减数分裂特异性核结构蛋白 1; MNS1

FLJ11222

HGNC 批准的基因符号：MNS1

细胞遗传学位置：15q21.3 基因组坐标（GRCh38）：15:56,428,724-56,465,137（来自 NCBI）

▼ 说明

MNS1 基因编码减数分裂特异性结构蛋白，在精子发生过程中的粗线期表达，被认为通过调节减数分裂过程中的配对和重组在控制减数分裂和生殖细胞分化中发挥作用（Furukawa 等，1994；Hotta）等人，1995）。 MNS1 在运动性纤毛功能和精子鞭毛组装中也发挥着重要作用（Leslie 等人的总结，2020）。

▼ 克隆与表达

Furukawa 等人通过使用针对虹鳟红细胞核纤层蛋白的特异性单克隆抗体对小鼠粗线期精母细胞 cDNA 表达文库进行免疫筛选（1994）鉴定了对应于减数分裂特异性核结构蛋白 Mns1 的 cDNA。 1,855 个核苷酸的小鼠 Mns1 cDNA 包含一个 1,476 个核苷酸的开放解读码组，编码推定的 491 个氨基酸的多肽，分子量约为 60 kD。基于计算机的二级结构预测表明，Mns1 蛋白具有 1 个中心杆结构域，其中包含 4 个 α 螺旋束和 2 个球状外围结构域，组织为长 α 螺旋卷曲螺旋结构。古川等人（1994）确定预测的 Mns1 氨基酸序列的中心区域与人核纤层蛋白 B1（LMNB1; 150340）具有 18.6% 的同一性。 Northern 印迹分析显示，Mns1 在成年小鼠睾丸和粗线期精母细胞中以单个 1.9-kb mRNA 的形式表达，但在代表性体细胞（培养的小鼠 COP5 细胞）中不表达。蛋白质印迹分析表明该蛋白质存在于粗线期精母细胞中并高度积累。

Zhou 等人使用小鼠组织的蛋白质印迹分析（2012）发现 Mns1 在睾丸中大量表达，在肺和卵巢中表达量较低，但在其他组织中不表达。免疫荧光分析显示，Mns1 表达仅限于睾丸中的生殖细胞，并且 Mns1 定位于精子鞭毛。

塔什玛等人（2018）发现 MNS1 基因在正常人精子鞭毛中表达，主要定位于中段和主段。 MNS1 也在有纤毛的人鼻呼吸道上皮细胞的轴丝上表达。在小鼠胚胎中，Mns1 表达在决定左/右身体轴的腹侧结中强烈富集。

▼ 测绘

莱斯利等人（2020）在染色体 15q21.3 中鉴定出 MNS1 基因，该基因位于阿米什家族成员的共享纯合性区域内。

▼ 基因功能

古川等人（1994）在 COP5 细胞中瞬时表达血凝素（HA）标记的 Mns1 蛋白，并表明该蛋白以纤维结构形式存在于细胞质中，沿着细胞核外围形成簇。 Mns1 的大量表达还诱导核形态从球形变为钩形。古川等人（1994）进行了高盐和去污剂提取，表明 Mns1 蛋白是一种对去污剂和高盐具有抵抗力的骨骼型蛋白。用秋水仙碱、诺考达唑或细胞松弛素 B 处理细胞并没有改变 Mns1 蛋白的总体分布，表明该蛋白不参与微管和微丝的组织。 Mns1 蛋白的删除分析表明，该蛋白的 N 末端一半负责核形态的改变。 Furukawa 等人的研究结果总结（1994），Hotta 等人（1995）表明MNS1可能通过减数分裂过程中配对和重组的调节在控制减数分裂和生殖细胞分化中发挥作用。

Zhou 等人使用酵母 2-杂交和 Pull-down 测定法（2012）表明人类 MNS1 通过自我相互作用形成细丝。 MNS1 细丝具有极性，并且可能以头尾相接的方式组装。

Lehti 等人使用质谱分析（2013）表明，在精子发生过程中，Mns1 与小鼠睾丸中的 Kif3a（604683）相互作用。免疫荧光分析显示，Mns1 与 Kif3a 共定位于 manchette 和伸长精子细胞尾部的主要部分。在 Kif3a -/- 小鼠睾丸中，Mns1 在精子发生过程中异常集中在发育中的精子细胞的 manchette 中，表明在缺少 Kif3a 的情况下 Mns1 转运到发育中的尾巴中存在缺陷。

Vadnais 等人使用 RT-PCR 分析（2014）表明 Mns1 和 Mfn2（608507）在小鼠生精细胞中高表达，从粗线期精母细胞到浓缩精细胞表达逐渐减少。在生精细胞中，Mfn2 在线粒体中表达，Mns1 在细胞质中表达。这两种蛋白质也在附睾精子头和尾以及男性和女性生殖组织中发现。免疫沉淀和免疫荧光分析表明，这两种蛋白质在生精细胞中形成复合物，并共定位于精子鞭毛。结果表明，Mns1 和 Mfn2 是精子鞭毛的组成部分，并表明它们在鞭毛生物发生和/或功能中发挥作用。

塔什玛等人（2018）表明 MNS1 与 CCDC114（615038）相互作用，表明在纤毛外动力蛋白臂（ODA）对接中发挥功能作用。

▼ 分子遗传学

Ta-Shma 等人在来自 3 个不相关的近亲家族（AL、BG 和 MS）的 4 名患有常染色体内脏异位性 9 并伴有男性不育症的男性中（HTX9；618948）（2018）鉴定了 MNS1 基因中的纯合无义突变（R242X; 610766.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中约 140,000 名个体中的 67 名个体中发现了杂合状态的突变。两个家庭还有其他可能受影响的患者，但尚未进行详细的临床研究和分子分析。这些患者是从 85 名患有偏侧性缺陷且没有典型 CILD 呼吸道症状的个体中确定的（参见例如 CILD1；244400）。

在来自具有常染色体内脏 HTX9 的大型多代阿米什亲属的 6 名患者中，Leslie 等人（2020）在 MNS1 基因（610766.0002）中发现了纯合移码突变。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。在 225 个阿米什对照样本中，有 9 个杂合突变携带者，这与创始人效应一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

周等人（2012）发现 Mns1 的纯合缺失会导致一些小鼠胚胎或幼崽死亡。幸存者长大成人后没有明显异常，断奶后致死率也没有增加。然而，Mns1 -/- 雄性不育，睾丸较小，精子数量显着减少。来自附睾尾的 Mns1 -/- 精子显示精子鞭毛组装缺陷且无运动性。一些Mns1 -/- 小鼠还表现出异常的左右不对称并出现脑积水。结果表明，Mns1 对于精子活动性纤毛功能至关重要。此外，超微结构分析显示 Mns1 -/- 气管运动纤毛缺乏外动力蛋白臂。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 异位性，内脏，9，常染色体，男性不育
MNS1，ARG242TER（rs185005213）

Ta-Shma 等人在来自 3 个无关近亲家族（AL、BG 和 MS）的 4 名患有常染色体内脏异型性 9 并伴有男性不育症的男性中（HTX9；618948）（2018）在 MNS1 基因中鉴定出纯合 c.724C-T 转换（c.724C-T, NM_018365），导致 arg242 到 ter（R242X）取代（该突变在正文和表 2 中被称为 c.724T-C。）该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离。这些家庭来自巴勒斯坦、约旦和土耳其。 gnomAD 数据库中约 140,000 名个体中的 67 名个体中发现了杂合状态的突变。对 AL 家族 1 名受影响患者的呼吸道纤毛进行的免疫荧光研究显示，未检测到 MNS1，这与突变的功能丧失效应一致。电子显微镜分析显示，附着在外双联体上的外动力蛋白臂（ODA）略有减少，表明 ODA 组装存在部分缺陷，这与这些患者缺乏呼吸道症状相对应。两个家庭还有其他可能受影响的患者，但尚未进行详细的临床研究和分子分析。

.0002 异位性，内脏，9，常染色体，男性不育
MNS1、4-BP DEL、407CTTT

Leslie 等人在 6 名患有常染色体内脏异型 9 且男性不育症（HTX9; 618948）的大型多代阿米什亲属中进行了研究（2020）在 MNS1 基因中发现了一个纯合 4 bp 缺失（c.407_410delCTTT），导致移码和提前终止（Glu136GlyfsTer16）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。在 225 个阿米什对照样本中，有 9 个杂合突变携带者，这与创始人效应一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。