蛋白质酪氨酸磷酸酶，受体型，σ； PTRS

RPTP-σ

HGNC 批准的基因符号：PTPRS

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:5,205,508-5,340,812（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

蛋白酪氨酸磷酸酶 σ（PTPRS）是一种受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，已在小鼠、大鼠和人类中克隆和鉴定（Pulido 等人，1995）。

王等人（1995）研究了大鼠组织中PTPRS的表达。 Northern 印迹分析显示，6.9 kb 转录本在胚胎发育过程中更为丰富，而 5.7 kb 转录本在出生后发育和成人中更为丰富。原位杂交显示，在胚胎发育过程中，RPPTS mRNA 在整个中枢和周围神经系统中广泛表达。在出生后发育过程中，大多数大脑区域的表达水平下降，但在海马体中仍保持较高水平。乳剂放射自显影显示大部分 RPTPS mRNA 在神经元中表达。

▼ 基因家族

PTPRS 是受体型 PTPase 亚家族的成员，该亚家族包括 LAR（PTPRF; 179590）和 PTP-δ。瓦格纳等人（1996）指出，该细胞表面糖蛋白亚家族的特征是存在细胞外细胞粘附分子样基序和 2 个细胞内磷酸酶结构域。这些基因的转录本经过 RNA 加工，产生几种不同的亚型。这些蛋白质总体上具有高度的序列相似性，特别是在第二个胞内催化结构域中，该结构域被认为与同一分子相互作用。

▼ 基因功能

巴特等人（2002）研究了 PTP 对垂体、胰腺和肠内分泌细胞分化、激素产生和发育的作用。 PTPRS 无效小鼠的腺垂体很小，并且表现出 GH（参见 139250）和 PRL（176760）免疫反应性降低。含有 TSH（见 188540）、LH（见 152780）、FSH（见 136530）、ACTH、垂体特异性 POU 同源域因子（Pit1；173110）、雌激素受体（见 133430）和类固醇生成因子 1（184757）的细胞发现呈正态比例和分布。 GH和PRL表达的减少与生长激素细胞或泌乳素细胞的凋亡无关。在基因敲除小鼠中，胰岛发育不全，胰岛素免疫反应性降低，肠道激素的表达也存在差异。从功能上讲，GH 缺乏与 PTPRS 无效新生儿的低血糖和死亡有关，因此，腹腔注射 GH 可以挽救 PTPRS 无效新生儿并使血糖正常化。作者得出结论，PTP-σ 在神经内分泌系统的分化和发育中发挥着重要作用。

沉等人（2009）证明跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP-σ 以高亲和力与神经硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG；参见 155760）结合。结合涉及硫酸软骨素链和 PTP-σ 第一个免疫球蛋白样结构域上的特定位点。在培养中，PTP-σ-null 神经元表现出 CSPG 的抑制作用减弱。 PTP-σ 融合蛋白探针可以检测在神经损伤部位特异性上调的同源配体。脊髓损伤后，PTPRS 基因破坏增强了轴突穿透含有 CSPG 的区域的能力。沉等人（2009）得出结论，PTP-σ 可以作为硫酸软骨素蛋白聚糖的受体，并可能为神经再生提供新的治疗方法。

科尔斯等人（2011）报道 RPTP-σ，也称为 PTPRS，在感觉神经元延伸中双峰作用，介导 CSPG 抑制和 HSPG（142460）生长促进。对共享 HSPG-CSPG 结合位点的晶体学分析揭示了构象可塑性，可以容纳具有相当亲和力的不同糖胺聚糖。硫酸乙酰肝素及其类似物在溶液中诱导 RPTP-σ 胞外域寡聚化，而硫酸软骨素可抑制这种寡聚化。 RPTP-σ 和 HSPG 共定位于培养物中感觉神经元的斑点中，而 CSPG 则占据细胞外基质。科尔斯等人（2011）得出的结论是，他们的结果得出了一个模型，其中蛋白聚糖可以通过竞争控制共同受体的寡聚化对神经元延伸产生相反的影响。

朗等人（2015）在大鼠中发现，Ptprs 通过将感觉神经元的生长锥紧密地稳定在富含 CSPG 的基质内，在将感觉神经元的生长锥转变为营养不良状态方面发挥着关键作用。作者生成了 PTPRS 楔形结构域的膜渗透肽模拟物，它与 PTPRS 结合并减轻 CSPG 介导的抑制。在遭受挫伤性脊髓损伤的大鼠中，在数周内全身输送这种肽可恢复损伤水平以下脊髓的大量血清素能神经支配，并促进运动和泌尿系统的功能恢复。朗等人（2015）得出的结论是，他们的结果增加了对 PTPRS 在调节受损成人脊髓内 CSPG 导致的神经元生长抑制状态中的关键作用的理解。

▼ 测绘

瓦格纳等人（1996）使用 Ptprs 的鼠 cDNA 作为杂交探针，对人类同源物 PTPRS 进行遗传作图。通过荧光原位杂交分析，他们发现PTPRS定位到染色体19p13.3。染色体 19 文库粘粒的杂交分析揭示了几个阳性克隆，它们是位于同一区域的重叠群的一部分。此外，该基因相对于先前绘制的近端标记的位置通过在端粒方向延伸小鼠染色体17同线性区域揭示了人类小鼠同线性图中的一个新点。

▼ 动物模型

根据其与果蝇直系同源物的表达和同源性，其在轴突生长锥的靶向中发挥作用，Elchebly等人（1999）假设 PTP-σ 还可能在细胞间相互作用以及哺乳动物胚胎发生过程中的轴突引导中具有调节功能。为了研究其体内功能，他们培育了 Ptprs 缺陷小鼠。由此产生的 Ptprs -/- 动物表现出生长迟缓、新生儿死亡率增加、嗅觉减退和繁殖力低下。解剖学和组织学分析显示，Ptprs -/- 小鼠下丘脑中黄体生成素释放激素（152760）免疫反应细胞严重耗竭，大脑整体尺寸减小。这些小鼠的垂体中叶也增大，但前叶和后叶较小。这些结果表明，受 PTP-σ 调节的酪氨酸磷酸化依赖性信号通路影响发育中的下丘脑垂体轴中各种细胞类型的增殖和/或粘附性。

华莱士等人（1999）同样通过基因靶向灭活了小鼠中的 Ptprs 基因。他们发现所有 Ptprs +/- 小鼠均发育正常，而 60% 的 Ptprs -/- 小鼠在出生后 48 小时内死亡。幸存的纯合 Ptprs -/- 小鼠表现出生长迟缓、发育迟缓和严重的神经系统缺陷，包括痉挛性运动、震颤、共济失调步态、肢体屈曲异常和本体感觉缺陷。脑切片的组织病理学显示纯合缺陷小鼠的垂体后叶细胞减少和细胞减少，前脑中胆碱乙酰转移酶阳性细胞数量减少约 50% 至 75%。此外，周围神经电生理分析显示，与野生型或杂合型动物相比，纯合缺陷小鼠的传导速度较慢，这与缓慢传导的小直径有髓鞘纤维和相对髓鞘化程度较低的比例增加有关。大约 3 周龄时，大多数剩余的纯合缺陷小鼠死于肠绒毛萎缩的消耗综合征。这些结果表明 PTP-σ 在小鼠神经元和上皮发育中发挥作用。

上谷等人（2009）以预期的孟德尔比率获得了晚期 Ptprs/Ptprf 双敲除小鼠胚胎，但没有一个存活到 4 周龄，这可能是由于 Ptprs 敲除的致死性。在胚胎第 18.5 天，双敲除胚胎表现出严重的颅面缺陷，包括外脑畸形、小颌畸形和眼睑闭合失败。眼睛的其他畸形包括增生的内核层、突出的玻璃体动脉的持续存在、异常的晶状体后组织和紊乱的神经视网膜。双敲除胚胎还显示出尿路的显着异常，例如输尿管积水、肾积水、重复输尿管/肾脏系统和输尿管囊肿。 Ptprs 和 Ptprf 活性的缺失阻碍了发育过程中肾总管消退所必需的细胞凋亡程序的正常执行，导致不适当的组织存活和远端输尿管成熟延迟。在细胞培养中，Ptprs 结合并负向调节 Ret 受体酪氨酸激酶（164761）的磷酸化和信号传导，而 Ptprs 诱导的细胞凋亡受到 Ret 表达的抑制。上谷等人（2009）得出结论，输尿管定位是由 RET 和 LAR 家族磷酸酶的相反作用控制的，调节细胞凋亡介导的组织形态发生。