瞬时受体电位阳离子通道，亚科 M，成员 7； TRPM7

长瞬态受体电位通道 7； LTRPC7
瞬时受体电位-磷脂酶 C 相互作用激酶； TRP-PLIK
CHAK

此条目中涉及的其他实体：
包含 TRPM7/CYP19A1 融合基因

HGNC 批准的基因符号：TRPM7

细胞遗传学位置：15q21.2 基因组坐标（GRCh38）：15:50,557,158-50,686,797（来自 NCBI）

▼ 说明

TRPM7 属于褪黑素（TRPM1; 603576） 相关瞬时受体（TRPM） 通道家族。 TRPM 是主要位于质膜的 Ca（2+） 渗透性阳离子通道。 TRPM 通道的结构机制包括细胞内 N 和 C 末端、6 个跨膜片段以及第 5 和 6 片段之间的孔区域。N 端结构域具有保守区域，C 端结构域包含 TRP 基序、卷曲结构域。 -线圈区域，以及 TRPM7 中的 α 蛋白激酶结构域。 TRPM7 参与多种底物的磷酸化和氧化应激的调节（Farooqi 等人的评论，2011）。

▼ 克隆与表达

Runnels 等人以含有 C2 结构域的磷脂酶 C-β-1（PLCB1; 607120） C 末端为诱饵，对大鼠脑文库进行酵母 2 杂交筛选（2001） 鉴定了一个与盘基网柄菌肌球蛋白重链激酶和真核延伸因子 2 激酶相似的潜在相互作用伙伴。 RACE 实验鉴定出一个开放解读码组（ORF），编码具有 347 个氨基酸的推定激酶，预测分子量为 39.6 kD。 BLAST 搜索显示，该序列是 7,105 bp 转录本（GenBank AF149013；ChaK）内较大 ORF 的一部分，该转录本编码 1,863 个氨基酸的蛋白质，预测分子量为 212.4 kD。较大的氨基酸序列与 TRP 家族成员相似，与 melastatin（TRPM1） 的相似性最大。鲁内尔斯等人（2001） 将较小的蛋白质 PLIK 命名为“磷脂酶 C 相互作用激酶”，和较大的蛋白质 TRP-PLIK。 PLIK 与 PLCB1 的相互作用通过 CHO-K1 细胞中表达蛋白的免疫共沉淀得到证实。 Northern 印迹分析显示大脑和骨骼肌中有大约 8 kb 的转录本，在肾脏、心脏、肝脏和脾脏中信号更强，与 TRP-PLIK 的 7,105 bp 转录本大小一致。发现血凝素标记的 TRP-PLIK 蛋白与膜结合。

纳德勒等人（2001） 克隆了钙和镁可渗透的二价阳离子通道 LTRPC7，它是推定离子通道 LTRPC 家族的成员。 LTRPC7 具有 4 个氨基末端独特区域、6 个跨膜结构域、一个卷曲螺旋区域和一个 MHCK/EEF2-α 激酶同源结构域。

▼ 测绘

Scott（2001） 根据人类序列（GenBank AK000124） 和基因组重叠群（GenBank NT_010204） 之间的相似性，将 TRPM7 基因对应到人类染色体 15q21。

▼ 基因功能

鲁内尔斯等人（2001） 证明 TRP-PLIK 蛋白既是离子通道又是蛋白激酶。 TRP-PLIK 显示自磷酸化。当在 CHO-K1 细胞中表达时，TRP-PLIK 构成非选择性、钙渗透性、105 皮秒、陡峭向外整流电导。含有 α-激酶结构域的锌指具有功能。通过定点诱变使激酶活性失活以及通道对细胞内三磷酸腺苷（ATP）的依赖性表明通道的激酶活性对于通道功能至关重要。

纳德勒等人（2001） LTRPC7 的功能特征。 DT-40 B 细胞中 LTRPC7 的定向删除是致命的，表明 LTRPC7 在细胞生理学中具有基本且非冗余的作用。对过表达重组 LTRPC7 的 HEK293 细胞的电生理分析表明，大电流受细胞内镁 ATP 和镁 GTP 毫摩尔水平调节，具有电压依赖性二价阳离子流入途径的渗透特性。对几种培养细胞类型的分析表明，镁核苷酸调节的小金属离子电流的调节和渗透特性与在表达重组 LTRPC7 的细胞中观察到的大电流基本相同。纳德勒等人（2001） 得出结论，LTRPC7 由于其对生理镁-ATP 水平的敏感性，可能参与根据细胞代谢状态调整质膜二价阳离子通量的基本过程。

鲁内尔斯等人（2002） 表征了大鼠 TRPM7。通过使用大鼠脑文库的酵母 2 杂交筛选和体外 Pull-down 测定，他们鉴定了一个 146 个氨基酸的 C 末端激酶结构域，该结构域直接与 PLC 高度保守的 C2 结构域相互作用，并且最热衷于与 PLC 的高度保守的 C2 结构域相互作用。 PLCB1 的 C2 结构域。使用新生儿心室成纤维细胞和转染的哺乳动物细胞，他们发现 G-α-q（GNAQ; 600998） 连接的受体或激活 PLC 的酪氨酸激酶受体可有效抑制大鼠 TRPM7 钙通道活性。鲁内尔斯等人（2002） 得出结论，受体介导的 PLC 激活会导致磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（PIP2） 水解，从而导致 TRPM7 通道失活。

施密茨等人（2003） 表明，虽然 TRPM7 的激酶结构域对于其通道的激活不是必需的，但存在功能耦合，因此激酶结构域的结构改变改变了通道激活对 Mg（2+） 的敏感性。 TRPM7缺陷型细胞变得Mg（2+）缺陷型，补充细胞外Mg（2+）可以挽救TRPM7缺陷型细胞的活力和增殖。异源表达的TRPM7突变体补充TRPM7缺陷的能力与其对Mg（2+）的敏感性相关。作者得出结论，TRPM7 作为 Mg（2+） 摄取途径，通过其通道和激酶结构域之间的功能耦合进行调节，在 Mg（2+） 稳态中发挥核心作用。

通过检查暴露于氧-葡萄糖剥夺的小鼠皮质神经元，Aarts 等人（2003） 鉴定了由 Trmp7 介导的致命阳离子电流。在氧糖剥夺期间，该电流被活性氧/氮物质（ROS）激活，允许Ca（2+）吸收，进一步刺激ROS和电流激活。阻断致死电流或抑制 Trpm7 表达可防止缺氧神经元死亡，表明 TRPM7 是缺氧细胞死亡的重要介质。

兰德曼等人（2006） 证明 TRPM7 通道的失调是与家族性阿尔茨海默病（607822） 相关的 PSEN1（104311） 突变细胞中离子通道功能障碍的基础。添加 PIP2 可以恢复通道缺陷，表明 PIP2 代谢失衡可能是疾病发病机制的一个因素。

魏等人（2009） 可视化高钙微域（“钙闪烁”）及其在迁移的人胚胎肺成纤维细胞中的模式激活。钙闪烁活性通过TRPM7（瞬时受体电位超家族的拉伸激活的钙渗透通道）和化学引诱信号转导（通过2型肌醇-1,4,5-三磷酸受体）与膜张力双重耦合（600144）。有趣的是，钙闪烁在迁移细胞的前片层最活跃，表现出与整体钙梯度相反的 4:1 前后极化。当暴露于与细胞运动垂直的血小板衍生生长因子（参见 173430）梯度时，不对称的钙闪烁活动在整个板层上发展并促进迁移成纤维细胞的转动。魏等人（2009） 得出的结论是，他们的发现表明钙微域的精致时空组织如何能够协调复杂的细胞过程，例如细胞迁移。

斯特里特等人（2016） 确定 Trpm7 是小鼠血小板中关键的镁通道和转运蛋白。

▼ 分子遗传学

赫莫苏拉等人（2005） 报告了关岛（105500） 22 名肌萎缩侧索硬化症-帕金森病/痴呆症患者中的 5 名出现了 TRPM7 基因杂合突变（605692.0001）。作者注意到关岛的神经退行性疾病与缺乏钙和镁的环境有关，因此认为 TRPM7 基因中的这种变异可能会导致疾病发展的易感性。

蒂乌尔帕科夫等人（2005）描述了一个俄罗斯亲属，其中芳香酶过量综合征（139300）是由TRPM7基因的外显子1剪接至CYP19外显子2的共同受体剪接位点组成的新型嵌合转录物的杂合性引起的（参见107910.0013）。

关联待确认

有关 TRPM7 基因变异与巨血小板减少症之间可能关联的讨论，请参阅 605692.0002。

▼ 动物模型

斯特里特等人（2016） 发现，特异性敲低小鼠巨核细胞和血小板中的 Trpm7 基因会导致巨血小板减少症，血小板增大且呈球形，通常含有大空泡。这些结果似乎是由通道活性缺陷引起的，并且与 Trpm7 的激酶活性无关。与对照组相比，基因敲除小鼠的骨髓显示巨核细胞数量增加，且骨髓血窦异常且远端定位。 Trpm7 突变小鼠的前血小板形成受损，这与细胞骨架结构异常、微管​​含量增加以及非肌肉肌球蛋白 IIA（MYH2; 160740） 的异常定位和活性增加有关。补充 Mg（2+） 或化学抑制 MYH2 活性可以挽救前血小板形成的缺陷。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 肌萎缩侧索硬化症-帕金森病/痴呆症综合征 1，易感
TRPM7、THR1482ILE（rs8042919）

赫莫苏拉等人（2005） 报道了关岛 22 名 ALS-帕金森病/痴呆症患者中的 5 名（105500），TRPM7 基因中存在杂合性 C 到 T 转变，导致 thr1482 到 ile（T1482I；rs8042919） 替换。在 23 名对照查莫罗人中未发现 T1482I 变异。 Threonine-1482 是一个高度保守的残基，位于该蛋白的通道结构域和激酶结构域之间，预计是自磷酸化的潜在底物。体外功能表达研究表明，突变型通道具有功能，但与野生型通道相比，对细胞内镁浓度抑制的敏感性增加。 Hermosura 等人指出，关岛的神经退行性疾病与缺乏钙和镁的环境有关（2005） 表明 TRPM7 基因中的 T1482I 变异可能导致疾病发生的易感性。

原等人（2010） 没有发现 TRPM7 T1482I 变异与来自日本纪伊半岛的 ALS-PDC 大家族受影响成员的疾病之间存在关联。该家族中 T1482I 变异的频率与对照组中观察到的频率相似。

.0002 意义未知的变体
TRPM7、CYS721GLY

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对巨血小板减少症的贡献尚未得到证实。

Stritt 等人在患有巨血小板减少症的 3 名家庭成员中（2016） 鉴定了 TRPM7 基因中的杂合 c.2161T-G 颠换，导致蛋白质通道结构域中的 cys721 至甘氨酸（C721G） 取代。体外功能表达研究表明，与野生型相比，C721G 变体通道活性降低了 85%。与对照相比，患者来源的血小板的 Mg（2+） 含量降低，Ca（2+） 含量增加，并显示出体积增大、大量空泡、异常的细胞骨架组织和非肌肉肌球蛋白 IIA（MYH2; 160740） 的异常定位。其中两名突变携带者患有心房颤动，这表明 Mg（2+） 电流的变化与起搏器功能改变之间可能存在关系。