中性粒细胞性皮肤病，急性发热； AFND

吡啶相关的自身炎症性疾病； PAAND
甜蜜综合症； SS
GOMM-BUTTON 病

有证据表明急性发热性中性粒细胞性皮肤病（AFND）（也称为吡啶相关自身炎症性疾病（PAAND））是由染色体上 MEFV 基因（608107）杂合突变引起的16p13。

MEFV 基因的杂合突变也可引起常染色体显性遗传家族性地中海热（FMF；134610），其表现出一些重叠的特征。

▼ 说明

急性发热性中性粒细胞性皮肤病（AFND）是一种常染色体显性遗传性自身炎症性疾病，其特征是儿童时期反复发热和皮肤病学异常。实验室研究显示急性期反应物升高并激活炎症反应，特别是 IL1B（147720）。其他更多可变特征可能包括肌痛和关节痛（Masters 等人的总结，2016）。

▼ 临床特征

马斯特斯等人（2016）报道了一个 3 代比利时家庭，其中 12 人患有儿童期发病的自身炎症性疾病。患者患有中性粒细胞性皮肤病、持续数周反复发作的发烧、关节痛和肌痛。中性粒细胞性皮肤病包括一系列临床表现，包括严重痤疮、无菌性皮肤脓肿、坏疽性脓皮病和中性粒细胞性小血管炎。受影响皮肤的病理检查显示致密的、主要是中性粒细胞的血管、血管周围和间质浸润。血清细胞因子分析显示炎症介质和急性期反应物升高，例如 IL1B、IL6（147620）和 TNFA（191160），以及炎症诱导的细胞因子，例如 IL1RA（147810）。一名患者在 13 岁时出现扩张型心肌病，20 岁时演变成慢性心脏代偿失调，需要进行心脏移植。该患者的骨骼肌活检显示炎症浸润，主要是巨噬细胞。

马斯特斯等人（2016）还报道了一名法国女性和一名英国男性患有 AFND。他们患有中性粒细胞性皮肤病、反复发烧、关节痛、肌痛和急性期反应物升高。英国男子的母亲也受到影响，但她没有表现出中性粒细胞性皮肤病：她只有反复发烧、关节痛、肌痛和急性期反应物。这表明临床变异或某些特征的不完全外显。

莫加达斯等人（2017）报道了一个西班牙家庭的 3 名成员患有中性粒细胞性皮肤病。先证者在生命的最初十年内出现反复发烧、严重脓疱性痤疮、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病和关节痛。实验室研究显示 C 反应蛋白增加、红细胞沉降率增加、中性粒细胞计数增加。使用皮质类固醇、阿达木单抗和英夫利昔单抗（TNFA 拮抗剂）治疗并不完全有效。先证者的母亲和兄弟也受到类似的影响，但表现程度各不相同。

甜蜜综合症

Sweet（1964）描述了8名患者，均为女性，患有急性皮肤病，其特征为发烧、中性粒细胞增多、疼痛性红斑、成熟中性粒细胞密集的真皮浸润以及对皮质类固醇的快速反应。其中 7 名患者在患病之前曾患有疾病，通常是传染性的。大而柔软、凸起的暗红色斑块最常见于面部、颈部、手臂和腿部。当出现脓疱时，是无菌的。没有发现感染证据。

Sweet 综合征不常见的全身表现包括皮肤以外器官的无菌性中性粒细胞浸润，如肺、骨骼、关节、中枢神经系统、肝脏、胃肠道、淋巴结、脾脏、心血管系统和眼睛（von den Driesch，1994； Vignon-Pennamen 和 Wallach，1995）。

Von den Driesch（1994）指出，Sweet 综合征可分为 4 大类：经典/特发性、副炎症性、副肿瘤性和妊娠相关性。帕萨普尔等人（2003）描述了 2 种形式的 Sweet 综合征，特发性的和与恶性肿瘤相关的。与恶性肿瘤相关的形式不太常见，占病例的 20%，并且与性别无关。与 Sweet 综合征相关的恶性肿瘤通常是血液增殖性疾病或实体瘤。他们表示，虽然 Sweet 综合征最常见于中年女性群体，但儿童病例约占报告病例的 8%，而且通常不分性别。

▼ 诊断

Su和Liu（1986）提出了Sweet综合征的2个主要和4个次要的诊断标准。他们建议满足两项主要标准（突然出现触痛或疼痛的红斑或紫色斑块或结节；真皮中主要是中性粒细胞浸润，无白细胞破碎性血管炎）和两项次要标准（发病前有发烧或感染；病情伴有发热、关节痛、结膜炎或潜在恶性肿瘤；白细胞增多；对全身类固醇反应良好，但对抗生素反应不佳）作为明确诊断的指标。 Von den Driesch（1994）提出了次要标准的修订版本，包括在疫苗接种之前发病或与慢性自身免疫性疾病等炎症性疾病相关，或与血液增殖性疾病、实体恶性肿瘤或妊娠相关；他们还建议了发病期间的实验室值。

鉴别诊断

Behcet 病（109650）和 Sweet 综合征有重叠的症状，包括眼部病变、口腔口疮、生殖器溃疡和皮肤病变（Mizoguchi 等，1987）。白塞病在日本的发病率非常高（每 15,000 人中有 1 人）；尽管在日本以外地区尚未报道过 Sweet 综合征合并 Behcet 综合征的病例，但一些日本的 Behcet 病患者也具有 Sweet 综合征的特征。沟口等人（1987）报道了一例与白塞病相关的 Sweet 综合征，并讨论了这两种疾病之间的关系。他们得出的结论是，斯威特综合征可能与多种潜在疾病有关，白塞病就是其中之一。

▼ 临床管理

Von den Driesch（1994）指出，口服皮质类固醇是 Sweet 综合征的标准治疗方法；碘化钾同样有效，但可能引起严重的血管炎。由于复发很常见，皮质类固醇治疗的长期使用和随后的影响成为儿科人群的主要障碍（Parsapour 等，2003）。

马斯特斯等人（2016）报道了 1 名 AFND 患者使用阿那白滞素（anakinra）成功治疗，阿那白滞素可阻断 IL1RA。

▼ 遗传

Masters 等人报告的 AFND 在家庭中的遗传模式（2016）与常染色体显性遗传一致。有证据表明外显率不完全且表现力存在差异。

帕萨普尔等人（2003）对儿科 Sweet 综合征的文献进行了全面回顾，并报道了 2 名患有特发性新生儿 Sweet 综合征的白人男性同胞，为遗传因素提供了进一步的证据。

▼ 分子遗传学

Masters 等人在比利时一个第三代大家庭的 12 名 AFND 受影响成员中（2016）在 MEFV 基因的外显子 2 中发现了杂合错义突变（S242R; 608107.0021）。该突变是通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。随后在另外 2 个具有重叠表型的家系中发现了相同的杂合 S242R 突变。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变增强了 ASC（PYCARD; 606838）斑点的形成。 ASC 下游的 S242R 突变导致 CASP1（147678）激活，并且与野生型相比，IL1B 的分泌增加。进一步的研究表明，该突变损害了残基 S242 的磷酸化，从而导致抑制性 14-3-3 蛋白的去除（参见例如 609009 和 605066）和吡啶的组成型激活。马斯特斯等人（2016）指出，S242R 突变产生的分子机制与 FMF 相关突变 M694V、M680I 和 V726A 不同，后者对 14-3-3 结合没有明显影响。

Moghaddas 等 3 名患有 AFND 的西班牙家庭成员受到影响（2017）在 MEFV 基因的外显子 2 中发现了杂合错义突变（E244K; 608107.0022）。这种突变是通过 MEFV 基因直接测序发现的，在 1000 个基因组计划、ExAC 或外显子组变异服务器数据库或 250 名健康的西班牙对照中没有发现。与对照相比，转染突变的患者来源的单核细胞在基线和 LPS 暴露后显示 ASC 斑点形成增强，CASP1 活性增加，IL1B 和 IL18 增加，炎症细胞死亡增加，这与炎症小体的激活一致。与对照相比，这些发现与 MEFV 14-3-3 结合基序的磷酸化减少和 14-3-3 结合减少有关，最终导致 MEFV 的不当激活。

▼ 基因型/表型相关性

清田等人（2020）报道了一名 45 岁的日本男性，患有全身性自身炎症性疾病，伴有间歇性发热和淀粉样变性（FMF; 249100），他从小就患有伴有中性粒细胞聚集的脓疱性皮肤病。作者指出，他有腹部症状，而不是典型的浆膜炎，而且皮肤问题从童年起就是主要症状，这表明其表型与 AFND 重叠。遗传分析发现 MEFV 基因中存在复合杂合错义变异（S242R，608107.0021 和 E148Q，608107.0005）。他未受影响的母亲为 S242R 突变杂合子，表明 AFND 外显不完全。尚未对这些变体进行功能研究，但作者认为 E148Q 多态性可能充当疾病调节剂。皮质类固醇和秋水仙碱治疗无效，但他的腹部症状对 IL6R（147880）抗体托珠单抗反应良好；治疗后皮疹没有变化。

▼ 群体遗传学

沟口等人（1988）报道了一名日本Sweet综合征患者，其症状与Behcet病相似，并对28例Sweet综合征患者和49例Behcet病患者进行了HLA分型。他们发现，Sweet综合征患者中HLA-Bw54的出现频率明显高于对照组，而白塞病患者和对照组之间HLA-Bw54的出现频率没有显着差异。在没有白塞病症状的 Sweet 综合征患者和对照患者中，HLA 抗原频率没有差异。与白人（0.6%）或黑人（0%）人群相比，日本人（17.9%）的 HLA-Bw54 频率较高，这表明日本人存在 Sweet 综合征的遗传倾向。

▼ 命名法

Sweet（1964）将这种疾病称为急性发热性中性粒细胞性皮肤病，并指出在他的科室中，这种疾病被称为戈姆-巴顿病，以纪念前两名患者。惠特尔等人（1968）和克劳等人（1969）是第一个使用“Sweet 综合征”这一名称的人。在他们的案例描述中。