丝裂原激活蛋白激酶 10； MAPK10

蛋白激酶，有丝分裂原激活，10； PRKM10
C-JUN激酶3； JNK3

HGNC 批准的基因符号：MAPK10

细胞遗传学位置：4q21.3 基因组坐标（GRCh38）：4:86,010,405-86,594,074（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

c-Jun 激酶（JNK）是丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）家族的成员，可激活 Jun（参见 165160）转录因子。古普塔等人（1996）分离出编码 10 种不同 JNK 亚型的脑 cDNA，其中 8 种源自 JNK1（601158）或 JNK2（602896）。另外 2 个 cDNA 来自作者指定为 JNK3 的基因。 JNK3 包含 JNK1 或 JNK2 中未发现的扩展 N 末端区域。 2 个 JNK3 同工型（称为 JNK3-α-1 和 JNK3-α-2）具有不同的 C 末端。通过体外转录/转录产物的 SDS-PAGE，Gupta 等人（1996）确定 JNK3-α-1 作为 45-至 48-kD 双联体迁移，JNK3-α-2 作为 54-至 57-kD 双联体迁移。他们指出，较低的条带可能代表第二个框内起始密码子，对应于 JNK1 和 JNK2 中的第一个密码子。所有 JNK 均通过用炎症细胞因子 IL1 处理细胞而被激活（参见 147720）。多种 JNK 同工型被 MKP1（600714）灭活。 JNK 亚型的结合活性比较表明，它们与 ATF2（CREB2; 123811）、ELK1（311040）和 Jun 转录因子的相互作用不同。古普塔等人（1996）表明，个体 JNK 选择性地靶向体内特定的转录因子，为 JNK 信号转导途径的激活产生组织特异性反应提供了一种机制。

莫希特等人（1995）鉴定出 JNK3 或 p49-3F12 激酶是编码海马和新皮质中发现的 49-kD 抗原的基因。表达 JNK3 的神经元的分布与大脑这些区域中阿尔茨海默病靶向神经元的分布非常匹配。 Northern 印迹分析表明，JNK3 仅在神经系统中以 2.7 kb mRNA 的形式表达。

▼ 基因功能

McDonald 等人使用酵母 2-杂交筛选（2000）将 JNK3 鉴定为 β-arrestin-2（ARBB2; 107941）的结合伴侣。这些结果通过小鼠脑提取物的免疫共沉淀和 COS-7 细胞的共转染得到证实。上游 JNK 激活剂凋亡信号调节激酶 1（ASK1；602448）和 MKK4（601335）也被发现与 ARBB2 形成复合物。 ARBB2 的细胞转染导致 JNK3 保留在胞质中，并增强 ASK1 刺激的 JNK3 磷酸化。此外，刺激血管紧张素 II 1A 型受体（AGTR1；106165）可激活 JNK3，并触发 ARBB2 和活性 JNK3 共定位至细胞内囊泡。麦克唐纳等人（2000）得出结论，ARBB2 充当支架蛋白，使该 MAPK 模块的空间分布和活性受到 G 蛋白偶联受体的控制。

▼ 测绘

吉田等人（2001）通过荧光原位杂交和辐射杂交作图将MAPK10基因定位到染色体4q21-q22。他们发现 4q21-q22 区域的 EST 标记表达缺失，这些区域与 19 个脑肿瘤细胞系中的 10 个中的 JNK3 基因相对应。结合之前 Jnk3 信号通路介导 Jnk3 缺陷小鼠中枢神经组织细胞凋亡的证据（Yang et al., 1997），结果表明 JNK3 基因表达缺失可能在大脑发育中发挥重要作用。人类肿瘤。

吉田等人（2002）确定 Fas 相关磷酸酶 1 基因（PTPN13; 600267）位于 JNK3 头对头方向上游仅 633 bp。两个基因帽位点之间的短 G/C 丰富区域表明它们可能共享一个似乎包含多个顺式元件的双向启动子区域。

▼ 细胞遗传学

肖切特等人（2006）报道了一名患有耐药性癫痫性脑病的男孩，该男孩与染色体 4 和染色体 Y（Y;4）（q11.2;q21）之间的杂合从头平衡易位有关。他在正常怀孕后足月出生，出生体重在正常范围内。没有显着的家族史。他的早期发育也很正常。 13 个月大时，他出现失张力性癫痫发作和共济失调。他保持互动（社交微笑、正常的注视和追求）。此时的脑电图显示弥漫性异步慢棘波复合波。在接下来的几周内，他的互动恶化，并出现明显的肌张力减退和上肢徐缓运动。他失去了精细运动协调能力，无法再孤立坐着或行走。他还出现了强直性癫痫发作和部分复杂性癫痫发作。各种疗法对癫痫发作效果甚微。他继续失去运动协调能力，并且互动性逐渐减弱。 2岁后，他曾多次出现惊厥性和非惊厥性癫痫持续状态，用类固醇治疗有一定效果。一年后，尽管进行了类固醇治疗，但非惊厥性癫痫持续状态仍呈准持续状态。临床表现与严重 Lennox-Gastaut 脑病一致。 7岁时脑部磁共振成像结果正常。染色体 4q 上的断点位于 JNK3 基因的内含子 9 中，导致产生缺乏激酶活性的截短蛋白（602897.0001）。对突变蛋白在包括神经细胞在内的各种细胞系中的过表达研究表明，其溶解度和细胞定位均不同于野生型 JNK3。作者推测，截短的 JNK3 蛋白在神经元细胞中的正常 JNK3 信号转导及其与 β-arrestin-2（ARRB2；107941）和 JIP3（605431）的相互作用方面存在缺陷，而后者在神经突生长和神经系统发育中发挥作用。肖切特等人（2006）表明，患者的表型可能是由 JNK3 单倍体不足和截短蛋白的显性效应共同导致的，其中可能包括细胞毒性效应和改变的蛋白质-蛋白质相互作用。

昆德等人（2013）报道了一名 13 岁男孩，精神运动发育迟缓，轻度智力障碍，无癫痫发作，患有从头杂合平衡易位 46,X,t（Y;4）（q12;q21.3）， 4q 上的断点落在 JNK3 基因的外显子 8 和 9 之间。预计这会在核苷酸 730 之后打断编码序列，导致 C 末端附近的保守激酶结构域被截断和消除。 COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，该截短蛋白和 Shoichet 等人报道的截短蛋白（2006）缺乏激酶活性。免疫共沉淀测定表明，与野生型相比，截短的蛋白与已知的 JNK 相关支架蛋白 JIP1（604641）和 ARRB2 的结合较弱。对野生型 JNK3 的进一步免疫沉淀研究确定了 3 种突触支架蛋白：PSD95（602887）、SAP102（300189）和 SHANK3（606230）作为 JNK3 相互作用伙伴，激酶研究表明 JNK3 磷酸化 PSD95。尽管观察到与 PSD95 的弱结合，但具有截短的 JNK3 蛋白的患者样本不能磷酸化 PSD95。昆德等人（2013）得出结论，两名患者的 JNK3 经典功能均下降了 50%。尽管无法验证患者材料中截短蛋白的存在，但不能排除突变蛋白在神经系统组织中的显性干扰作用。这两名无关患者的研究结果表明，JNK3 突变与认知缺陷相关，并且 JNK 信号传导通过与重要突触蛋白的相互作用，对于正常神经元网络形成和认知发展至关重要。

▼ 动物模型

关等人（2003）发现 Jnk1 是主要的 JNK 亚型，负责小鼠大脑中高基础 JNK 活性。相比之下，Jnk3 的靶向缺失降低了应激诱导的 JNK 活性，并保护小鼠在脑缺血缺氧后免受脑损伤。缺血缺氧后，Jnk3 的缺失降低了 c-Jun 的磷酸化和 Fas 受体（TNFRSF6；134637）的诱导，表明两者可能是 Jnk3 的下游靶标。野生型培养的胚胎海马神经元在氧糖剥夺（脑缺血的体外模型）攻击后显示出弥漫性细胞色素 c（123970）染色，但 Jnk3 缺失和未攻击的神经元在线粒体内保留了细胞色素 c。 Jnk3缺失神经元在缺血挑战后的存活率也比野生型神经元高3倍。关等人（2003）得出结论，JNK3 可能在应激诱导的神经元凋亡中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体
MAPK10、EX10-14DEL

这种变异以前被称为癫痫性脑病，LENNOX-GASTAUT 型，现已被重新分类为意义不明的变异，因为其对癫痫性脑病的贡献尚未得到证实。

肖切特等人（2006）描述了患有发育性癫痫性脑病的男性患者的 JNK3 基因在内含子 9 内的一个点上的截短。该患者在染色体 4 和染色体 Y（Y;4）（q11.2;q21）之间存在从头平衡易位。荧光原位杂交显示染色体 4 和染色体 Y 的基因组克隆跨越了断点。染色体 4 断点的精确定位表明 JNK3 基因被破坏。在患者类淋巴母细胞系中进行的表达研究表明，截短的 JNK3 蛋白得到了表达，即，被破坏的转录物不会立即受到无义介导的 mRNA 衰减，而截短的 mRNA 或含有过早终止密码子的 mRNA 往往会出现这种情况。对突变蛋白在包括神经细胞在内的各种细胞系中的过表达研究表明，其溶解度和细胞定位均不同于野生型 JNK3。作者推测，截短的 JNK3 蛋白在神经元细胞中的正常 JNK3 信号转导以及与 β-arrestin-2（ARRB2）和 JIP3（605431）的相互作用方面存在缺陷，而后者在神经突生长和神经系统发育中发挥作用。肖切特等人（2006）表明，患者的表型可能是由 JNK3 单倍体不足和截短蛋白的显性效应共同导致的，其中可能包括细胞毒性效应和改变的蛋白质-蛋白质相互作用。