RYK 受体样酪氨酸激酶; RYK
RYK1
HGNC 批准的基因符号：RYK
细胞遗传学位置：3q22.2 基因组坐标（GRCh38）：3:134,157,133-134,250,859（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
霍文斯等人（1992） 分离出 RYK，它是生长因子受体蛋白酪氨酸激酶家族的一个新成员。小鼠和人类 RYK cDNA 序列的比较显示出非常高程度的序列同一性，表明该分子具有重要且保守的作用（Stacker 等人，1993）。
▼ 基因功能
卡索等人（1999） 证明 RYK 的信号传导特性与其他经典受体酪氨酸激酶的信号传导特性不同。
卢等人（2004） 报道，与果蝇 RYK 同源物 Derailed 不同，哺乳动物 RYK 与 Frizzled（603408） 一起作为 Wnt 配体的辅助受体（参见 WNT3A；606359）。他们发现 RYK 与 Disheveled（601365） 结合，通过它激活经典的 Wnt 通路，在 Wnt 和 Disheveled 之间提供联系。表达 RYK 小干扰 RNA 的转基因小鼠表现出轴突导向缺陷，并且 Wnt3a 诱导的神经突生长和 Wnt1（164820） 诱导的 T 细胞因子（参见 189908）的激活需要 RYK。卢等人（2004） 得出结论，RYK 在 Wnt 介导的信号传导中发挥着至关重要的作用。
施密特等人（2006）发现Wnt3（165330）在鸡视顶盖和小鼠上丘中以内侧-外侧递减梯度表达。来自不同背腹位置的视网膜神经节细胞轴突以浓度依赖性方式对Wnt3表现出分级和双相反应。 Wnt3 排斥由 Ryk 介导，以腹侧到背侧递减梯度表达，而较低 Wnt3 浓度下背侧轴突的吸引力由 Frizzled 介导（参见 603408）。体内外侧顶盖中 Wnt3 的过度表达排斥背侧视网膜神经节细胞轴突的终止区。背侧视网膜神经节细胞轴突中显性失活 Ryk 的表达导致终止区向内侧移动，促进内侧定向间质分支并消除外侧定向分支。因此，施密特等人（2006） 得出结论，经典的形态发生素 Wnt3 作为轴突导向分子，在沿内侧-外侧轴的视网膜顶盖映射中发挥作用，平衡内侧导向的 EphrinB1-EphB（参见 300035）活性。
通过蛋白质印迹分析，Majumder 等人（2021） 表明，阿尔茨海默病（AD；参见 104300） 和 2 型糖尿病（T2D；125853） 小鼠模型的组织以及 AD 组织中 GRB2（108355） 和 NOX4（605261） 的水平升高和 T2D 患者。 SHSY-5Y 和 HepG2 细胞中的敲低分析表明，miRNA1271 靶向并限制 ALK（105590） 和 RYK 的表达，从而升高 GRB2 和 NOX4 的表达。此外，PAX4（167413）（GRB2 和 NOX4 的转录因子）在 ALK 和 RYK 敲低期间过表达，这是由于 PAX4 抑制子 ARX（300382） 通过 β-连环蛋白（参见 116806）信号传导减少表达。此外，在 T2D 患者的肝组织和 ALK/RYK 敲低细胞中，各种细胞骨架蛋白的表达下调，但 GRB2 的过表达通过与 NOX4 的相互作用逆转了细胞骨架的降解。
▼ 测绘
通过与小鼠重组近交系的遗传连锁分析，Gough 等人（1995） 鉴定了 2 个不同的小鼠 Ryk 位点（Ryk1 和 Ryk2），并表明它们分别对应到染色体 9 和 12。在人类中也确定了类似的 RYK 相关基因座排列：原位杂交将人类 RYK1 置于 3q22 上，将 RYK2 置于 17q 上。人们认为，人类 RYK mRNA（Hovens et al., 1992; Stacker et al., 1993） 源自染色体 3 基因座，因为人类 RYK cDNA 的 3-prime 非翻译区仅检测到这一基因座。轨迹。高夫等人（1995）不确定小鼠（可能是人类）中的 Ryk2 基因是否编码功能蛋白或代表假基因。
▼ 动物模型
哈尔福德等人（2000） 通过有针对性的破坏产生了 Ryk 缺陷的小鼠。 Ryk -/- 小鼠在出生时一直呈孟德尔比例，但实际上没有一只小鼠能存活到断奶。 Ryk -/- 小鼠通常在出生当天死亡，而一些幸存者则变得越来越恶病质并在 8 天前死亡。两只 Ryk 缺陷小鼠存活至成年，但生长严重迟缓，并表现出小头畸形、双侧小眼畸形和后肢拖拽的异常步态。 Ryk -/- 小鼠的大脑非常正常。尽管 Ryk +/- 小鼠与野生型同窝小鼠没有区别，但所有 Ryk -/- 新生儿都表现出缩短的鼻子和完全裂开的第二腭。所有 Ryk -/- 小鼠的四肢均不成比例地较短，后肢横向张开。颅顶更小、更圆，下颌骨尺寸也减小。长骨长度减少 18% 至 25%，但宽度正常或稍大于正常。哈尔福德等人（2000） 对发育中的面部复合体切片进行了 β-半乳糖苷酶组织化学分析，以揭示 Ryk 启动子活性。他们在性交后 12.5 至 13.5 天观察到舌头的强烈染色，特别是表皮下间质，而腭架间质的染色较弱。对野生型和 Ryk -/- 胚胎中腭区域的冠状切片检查显示，交配后 13.5 天，垂直腭架向下生长无法区分。然而，到性交后 14.5 天，舌头阻碍了 Ryk -/- 胚胎中 2 个腭架中 1 个的物理抬升。 Halford 等人的体外实验（2000） 证明了 EPHB2（600997）、EPHB3（601839） 和 EPHA7（602190） 与来自共转染的 293T 细胞的表位标记的 Ryk 发生共沉淀。当与 EPHB2 或 EPHB3 共表达时，Ryk 被酪氨酰磷酸化，但与 EPHA7 共表达时不被酪氨酰磷酸化。研究发现 Ryk 的磷酸化严重依赖于 EPHB3 的激酶活性。
