硫化物：醌氧化还原酶； SQOR

类硫化物脱氢酶； SQRDL
SQR

HGNC 批准的基因符号：SQOR

细胞遗传学位置：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:45,631,148-45,691,281（来自 NCBI）

▼ 说明

硫化氢（H2S）是一种气态神经递质，可调节多种生理过程，但也可能是有氧呼吸的强效毒素。 H2S 的线粒体代谢与 ATP 的合成耦合，该途径的第一步由硫化物：醌氧化还原酶（EC 1.8.5.4）催化，这是一种普遍表达的线粒体内膜结合黄素酶，可将 H2S 转化为无毒的硫代硫酸盐。 Hildebrandt 和 Grieshaber，2008 年；Jackson 等人，2012 年）。

▼ 克隆与表达

通过搜索蛋白质和核苷酸数据库，Vande Weghe 和 Ow（1999）鉴定了酵母重金属耐受性 2（hmt2）的人类直系同源物。推导的 450 个氨基酸的人蛋白具有 N 端和 C 端基序，用于结合黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）辅因子和一对保守的半胱氨酸，预计会形成与黄素相邻的二硫键。在酵母中，hmt2 作为外周膜蛋白定位于线粒体膜。

▼ 测绘

Hartz（2017）根据 SQOR 序列（GenBank AF118085）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SQOR 基因对应到染色体 15q21.1。

▼ 基因功能

Vande Weghe 和 Ow（1999）观察到，对镉过敏的酵母突变体会积累硫化物，并且在热激后或在过氧化氢或硫化钠存在下表现出生长较差。与表型互补的 hmt2 克隆编码一种结合 FAD 的蛋白质，并在体外充当硫化物：醌氧化还原酶。 Htm2 蛋白丰度和硫化物：醌氧化还原酶活性在酵母线粒体组分中富集，并且镉增加了 hmt2 mRNA 表达。反应的化学计量表明硫化物被氧化成元素硫并向辅酶 Q2 提供 2 个电子。 Vande Weghe 和 Ow（1999）指出，更具生理性的电子受体是辅酶 q10。

Hildebrandt 和 Grieshaber（2008）使用从大鼠肝脏和适应硫化物的无脊椎动物 Arenicola marina 的体壁分离的线粒体，发现硫化物氧化为硫代硫酸盐需要 3 酶过程。最初的步骤是由硫化物：醌氧化还原酶提供的，它将硫化物转化为过硫化物，并将2个电子转移到辅酶q10池中。在此步骤中，过硫化物可能与 Sqr 酶的半胱氨酸残基结合。线粒体基质中的硫双加氧酶（ETHE1; 608451）使用分子氧和水将过硫化物随后进行 4 电子氧化为亚硫酸盐，然后硫转移酶（参见 TST, 180370）添加第二个过硫化物，从而形成硫代硫酸盐。呼吸链复合物 III 和 IV 的抑制剂完全阻止硫化物氧化。

Jackson 等人使用缺乏 N 端线粒体定位序列的重组人蛋白（2012）发现当亚硫酸盐为硫烷硫的受体时，SQOR可以在体外直接氧化H2S。 SQOR含有大约化学计量的FAD并利用水溶性辅酶Q1作为电子受体。以亚硫酸盐为受体时反应非常有效，最佳pH值为7.5。以硫化物为受体，反应的最佳pH值为7.0，并产生二硫化氢（过氧化氢的硫类似物）。然而，与硫化物的反应比与亚硫酸盐的反应效率低得多。杰克逊等人（2012）得出结论，亚硫酸盐是 H2S SQOR 氧化的更生理性底物。

冈萨雷斯-加西亚等人（2020）报道 SQOR 表达是补充辅酶 Q10 的主要目标。研究发现，超生理剂量的辅酶 Q10 可诱导线粒体呼吸链复合物 I 7 个不同子单元或 2 个不同辅酶 Q10 生物合成基因发生突变的个体的皮肤成纤维细胞中的 SQOR 表达。 SQOR 的增加导致胱硫醚 β-合酶（CBS; 613381）和胱硫醚 γ-裂解酶（CTH; 607657）的下调，它们属于硫化物氧化途径，与丝氨酸生物合成、叶酸循环、核苷酸代谢、和谷胱甘肽代谢。发现这些代谢反应与含硫氨基酸的可用性无关。冈萨雷斯-加西亚等人（2020）得出的结论是，这些代谢适应可能解释了补充辅酶 Q10 对某些线粒体疾病患者的治疗益处。

▼ 分子遗传学

Friederich 等人在 2 名哈特派同胞中，由近亲父母（A 族）出生，患有硫化物：醌氧化还原酶缺乏症并伴有脑病和 Leigh 综合征样脑损伤（SQORD；619221）（2020）在 SQOR 基因中发现了一个纯合错义突变（E213K; 617658.0001）。该突变与家庭中的疾病分离。其中一名同胞的肝脏和肌肉组织中的 SQOR 酶功能降低。肌肉组织中线粒体呼吸链复合物IV的功能降低，而复合物IV的含量和组装正常，这表明由于缺乏而导致硫化氢积累，从而导致复合物IV功能的破坏。 Friederich 等人在一名患有 SQORD 并患有脑病和 Leigh 综合征样脑部病变的土耳其男孩中，他是近亲父母（B 族）出生的（2020）在 SQOR 基因（617658.0002）中发现了纯合 1-bp 缺失。他有两个无症状的姐妹，她们也是突变纯合子。父母都是突变携带者。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 SQOR 蛋白含量降低，PBMC 和成纤维细胞显示 SQOR 酶活性降低。这两个家族的突变都是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 硫化物：醌氧化还原酶缺乏症
SQOR、GLU213LYS

Friederich 等人在 2 名患有硫化物：醌氧化还原酶缺乏症并伴有脑病和 Leigh 综合征样脑损伤的同胞中（SQORD; 619221），他们的父母是近亲 Lehrerleut Hutterite 父母（A 族）（2020）在 SQOR 基因的外显子 5 中鉴定出纯合 c.637G-A 转换（c.637G-A, NM_021199.4），导致 glu213 到 lys（E213K）取代。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在父母和 2 名未受影响的同胞中以杂合状态存在。该突变存在于 gnomAD 数据库中，次要等位基因频率为 0.4 x 10（-5）。预计 E213K 突变会破坏静电相互作用并破坏蛋白质三级结构的稳定性。尝试在大肠杆菌中表达突变型 SQOR 蛋白导致聚集成包涵体。弗里德里希等人（2020）发现其中一名同胞的肌肉和肝脏组织中的 SQOR 蛋白含量和酶功能降低。

.0002 硫化物：醌氧化还原酶缺乏
SQOR、1-BP DEL、446T

Friederich 等人发现，一名近亲父母（B 族）所生的土耳其男孩患有硫化物：醌氧化还原酶缺乏症并伴有脑病和 Leigh 综合征样脑损伤（SQORD；619221）（2020）在 SQOR 基因的外显子 3 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.446delT, NM_021199.4），导致移码和提前终止（Leu149ArgfsTer18）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在他的两个无症状姐妹中也以纯合状态存在。父母都是突变携带者。该突变在 gnomAD 数据库中以杂合状态存在一次，次要等位基因频率为 3.98 x 10（-6）。 Western blot分析显示患者成纤维细胞中SQOR蛋白含量降低，PBMC和成纤维细胞中SQOR酶活性降低。