线粒体复合体 IV 缺乏症，核 5 型； MC4DN5

法裔加拿大型细胞色素 c 氧化酶缺乏症
法裔加拿大型利氏综合症； LSFC
COX 缺乏症，法裔加拿大人类型
COX 缺乏症，萨格奈-拉克-圣让型
萨格奈-拉克-圣让型 LEIGH 综合征

有证据表明线粒体复合物 IV 缺陷核型 5（MC4DN5）（也称为法裔加拿大型 Leigh 综合征）是由 LRPPRC 基因中的纯合或复合杂合突变引起的（ 607544）染色体 2p21。

▼ 说明

线粒体复合体 IV 缺陷核型 5（MC4DN5）是一种常染色体隐性遗传的严重代谢性多系统疾病，在婴儿期发病。特征包括精神运动发育迟缓、智力发育受损并伴有言语迟缓、轻度畸形面部特征、肌张力低下、共济失调和癫痫发作。血清乳酸升高和偶发性低血糖。一些患者可能出现心肌病、呼吸异常或肝脏异常，反映全身受累。脑成像显示脑干和基底神经节存在病变，与 Leigh 综合征的诊断一致（参见 256000）。受影响的个体往往在儿童早期出现偶发性代谢和/或神经系统危机，这往往导致过早死亡（Debray 等人的总结，2011）。

有关线粒体复合物 IV（细胞色素 C 氧化酶）缺陷的遗传异质性的讨论，请参阅 220110。

▼ 临床特征

Merante 等人在加拿大魁北克省的 Saguenay-Lac-Saint-Jean（SLSJ）地区（1993）描述了一种生化上独特的 COX 缺乏形式，表现为 Leigh 综合征。观察到 34 名儿童具有相似的表型，包括发育迟缓、肌张力低下、轻度面部畸形、慢性代偿良好的代谢性酸中毒以及因严重酸中毒和昏迷发作而导致的高死亡率。肾脏和心脏中的酶活性接近正常，成纤维细胞和骨骼肌中的酶活性为正常的50%，而脑和肝脏中几乎不存在。酶活性的缺乏似乎是由于未能组装活性酶复合物造成的。细胞色素氧化酶子单元VIa和VIIa的cDNA序列正常。梅兰特等人（1993）证明潜在的缺陷是 COX 缺乏，这在肝脏中尤为严重。

莫林等人（1993）描述了 Merante 等人提到的 34 名患者中 15 名的临床结果（1993）有 COX 缺乏的生化证据。详细报告了 15 名临床结果的患者，年龄为 6 个月至 11 岁； 11 名儿童死于暴发性代谢性酸中毒。这些患者的血液和脑脊液乳酸水平升高，血液碳酸氢盐水平降低，血液 pH 值正常。在所有进行尸检的受影响患者中，中枢神经系统均发现Leigh病的特征性变化，肝脏中发现微泡性脂肪变性。梅兰特等人（1993）发现不同组织中生化缺陷的严重程度差异很大。皮肤成纤维细胞、羊水细胞和骨骼肌中COX的活性为正常值的50%，而肾脏和心脏中的COX活性接近正常值。另一方面，大脑和肝脏的活动非常低。活性缺陷似乎是由于肝脏中细胞色素氧化酶复合物组装失败造成的，但肝脏和皮肤成纤维细胞中线粒体编码和核编码子单元的 mRNA 水平与对照组相同。在来自患者肝脏和皮肤成纤维细胞的样品中测定了肝脏特异性细胞色素氧化酶子单元VIa和VIIa的cDNA序列，并显示出正常的编码序列。分离分析与常染色体隐性遗传一致。

德布雷等人（2011）回顾性回顾了 56 例基因确诊的法裔加拿大利氏综合征患者的临床病程。中位发病年龄为 5 个月，患者出现新生儿窘迫、精神运动迟缓、发育迟缓、共济失调和急性代谢性酸中毒。新生儿期的其他特征包括肌张力低下（58%）、新生儿短暂性呼吸急促（47%）、吸吮不良（44%）、震颤（28%）和低血糖（17%）。颅面部有轻微特征，如额头突出、面中部发育不全、鼻梁宽、距离过远、多毛、拱形眉毛。所有人都存在发育和语言迟缓。老年卧床患者有躯干共济失调，伴有宽基步态和轻度意向性震颤。大多数（90%）患有 1 次或多次急性代谢和/或神经失代偿，其中大多数（82%）导致死亡，中位年龄为 1.6 岁。代谢危机通常与感染性疾病相关，其特征是血清乳酸升高、高血糖、肌张力低下、昏迷、肝功能障碍、休克、呼吸窘迫和多器官衰竭。神经系统危象的特点是肌张力低下、共济失调、昏迷、呼吸模式异常、癫痫发作和中风样发作。与 SURF1（185620）突变导致的 COX 缺陷和 Leigh 综合征患者相比，LRPPC 突变患者的这些急性发作发生率更高（参见 220110）。

奥拉霍瓦等人（2015）报道了来自 7 个不相关家庭的 10 名患者，这些患者不是法裔加拿大人，患有与双等位基因 LRPPRC 突变相关的严重神经发育障碍。大多数患者出生时就出现乳酸性酸中毒、肌张力低下、精神运动发育严重迟缓并伴有言语缺失，但也有少数患者早期发育正常，伴有阵发性代偿失调和与感染相关的发育退化。少数患者有轻度非特异性畸形特征。六名患者在婴儿期或幼儿期死亡。幸存者表现出不同的神经系统特征，包括肌张力障碍、共济失调、吞咽困难、斜视和癫痫发作。 2 名患者的神经影像学表现出与 Leigh 综合征一致的特征，但其他患者则没有病变。其中 3 人患有显着的白质脑病，4 人患有脑畸形，如小脑发育不全、脑回异常和海马异常。其他特征包括肥厚性心肌病（2 名患者）、尿道下裂（2 名患者）、肛门前位（1 名患者）、多指并指（1 名患者）和复杂先天性心脏病（1 名患者）。所有接受测试的患者成纤维细胞和/或肌肉组织中的复合物 IV 活性均不同程度降低（残余活性范围为 3% 至 70%）。

▼ 遗传

Olahova 等人报告的 MC4DN5 在家庭中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

为了鉴定 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区 COX 缺陷相关的基因，Lee 等人（1998）使用 14 名受影响个体及其父母的 DNA，通过 318 个标记的全基因组扫描进行连锁不平衡图谱分析。染色体2上的一个标记显示出显着的连锁不平衡。对其他受影响个体和跨度约 8 至 10 cM 的其他标记进行进一步测试，并观察重组事件，将 SLSJ 细胞色素氧化酶缺乏关键区域缩小至约 1 至 2 cM。

李等人（2001）进行了全基因组连锁不平衡扫描，并将 Saguenay-Lac-Saint-Jean COX 缺陷位点定位于 2p16。通过识别共同的祖先单倍型，他们将 D2S119 和 D2S2174 之间的关键区域限制在大约 2 cM。

▼ 分子遗传学

Mootha 等人在 22 名 LSFC 患者中的 21 名中进行了研究（2003）鉴定了 LRPPRC 基因中的纯合突变（607544.0001）。剩下的病人是一个复合杂合子；参见 607544.0001。

Olahova 等人对来自 7 个不相关的 LSFC 家庭的 10 名非法裔加拿大人家庭患者进行了研究（2015）在 LRPPRC 基因中发现了 5 个不同的双等位基因突变（607544.0003-607544.0007）。来自 4 个不相关的印度或巴基斯坦血统家庭的患者具有相同突变（607544.0003）的纯合子。这些突变是通过全外显子组测序或候选基因测序发现的，并与家族中的疾病分开。对 3 名患者的成纤维细胞和肌肉组织的研究表明，与对照组相比，LRPPRC 蛋白水平降低，基础耗氧率显着降低。复合物 IV 子单元几乎完全丢失，其他线粒体呼吸子单元（特别是复合物 I）也有不同程度的丢失，并且患者成纤维细胞和肌肉组织中稳态线粒体 mRNA 水平降低。

排除研究

李等人（2001）对 MC4DN5 患者和对照组的 COX7A2L 基因（605771）（对应到染色体 2）进行了突变筛查，没有发现功能突变。

▼ 发病机制

萨萨曼等人（2010）发现突变型 LRPPRC 正常靶向永生化 LSFC 患者成纤维细胞中的线粒体区室，但 LRPPRC 蛋白含量减少。体外测定显示，与对照组相比，LSFC 患者成纤维细胞中的 COX 活性降低。患者成纤维细胞还显示线粒体编码的 COX 子单元 I（MTCO1; 516030）和 II（MTCO2; 516040）的量减少，核编码的复合物 IV 水平的下降幅度较小。 LSFC 患者成纤维细胞的线粒体 mRNA 稳态水平降低，并且线粒体蛋白质合成存在缺陷。 LSFC 成纤维细胞中线粒体 rRNA 和 tRNA 正常。通过 siRNA 敲低对照成纤维细胞中的 LRPPRC，复制了氧化磷酸化复合物中的普遍组装缺陷。萨萨曼等人（2010）观察到 COX mRNA 似乎比其他 mRNA 对 LSFC 成纤维细胞中 LRPPRC 含量的降低更敏感。

▼ 群体遗传学

De Braekeleer（1991）估计，在魁北克省 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区的法裔加拿大人中，出生时细胞色素 C 氧化酶缺乏症的患病率为 2,473 分之一，即携带者频率为 28 分之一。

莫林等人（1993）估计 1979 年至 1990 年间，细胞色素 C 氧化酶缺乏症的发生率为每 2,063 名活产儿中就有 1 人患有细胞色素 C 氧化酶缺乏症，从而得出 SLSJ 地区居民的携带率为每 23 人中就有 1 人。对 54 名专性携带者的家谱重建确定了他们共有的 26 个祖先。其中 22 人是 17 世纪的欧洲人，这表明 COX 缺陷基因是由早期定居者引入法裔加拿大人的。

▼ 历史

细胞色素 C 氧化酶缺乏症有两种临床形式（DiMauro 等人，1990）：以明显的虚弱为主的形式，以及“非肌肉”的形式。 Leigh 病是一种脑干、小脑和基底神经节的神经退行性疾病，具有对称、界限分明的坏死、神经胶质增生和血管增生区域（van Erven 等，1987）。 Leigh 病也可能由其他先天性能量代谢缺陷引起，例如丙酮酸脱氢酶缺乏症（266150）、复合物 I 缺乏症（252010）以及复合物 V 线粒体 DNA 基因突变（516060）。