溶质载体家族 5（钠/葡萄糖协同转运蛋白），成员 2； SLC5A2

钠-葡萄糖转运蛋白 2； SGLT2
钠-葡萄糖协同转运蛋白，肾
钠-葡萄糖协同转运蛋白，肾脏低亲和力

HGNC 批准的基因符号：SLC5A2

细胞遗传学位置：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:31,483,123-31,490,769（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC5A2基因编码低亲和力、高容量的Na（+）/葡萄糖协同转运蛋白，位于早期近曲小管段S1，Na（+）与葡萄糖的偶联比为1:1。它是肾脏中 D-葡萄糖的主要重吸收机制（Wells 等人总结，1992）。

▼ 克隆与表达

威尔斯等人（1992） 分离出编码 672 个氨基酸的蛋白质的人肾 cDNA，与肠道 Na+/葡萄糖协同转运蛋白（SGLT1、SLC5A1；182380） 具有 59% 的氨基酸相似性，并且与 Na+/协同转运蛋白家族的其他成员具有显着的相似性。

Bonner 等人在人类胰腺中使用共焦成像分析（2015） 证明 SGLT1 和 SGLT2 与 α 细胞中的胰高血糖素共定位，但不与 β 细胞中的胰岛素共定位。蛋白质印迹分析证实了 SGLT1 和 SGLT2 在人胰岛细胞中的定位。与这些结果一致，来自SLC5A1和SLC5A2的mRNA在纯化的人α细胞中比在β细胞或分散的胰岛中表达更丰富。免疫荧光分析证实，肥胖个体和 2 型糖尿病患者的胰岛中 SGLT1 和 SGLT2 蛋白仍然与胰高血糖素共定位（125853）。

▼ 基因结构

SLC5A2 基因包含 14 个外显子（Kanai 等，1994）。

▼ 测绘

Wells 等人通过 Southern blot 分析 16 个体细胞杂交体的基因组 DNA（1993） 将 SLC5A2 基因定位于染色体 16。对选择性保留全部或部分人类染色体 16 的另外 3 个杂种的分析表明，该基因定位于染色体 16p11.2。

▼ 基因功能

卡奈等人（1994） 进一步表征了 Wells 等人克隆的人肾 SGLT2 cDNA（1992）。通过对非洲爪蟾卵母细胞的表达研究，他们证明SGLT2介导饱和Na（+）依赖性和根皮苷敏感性转运，其K（m）值与低亲和力Na（+）/葡萄糖共转运一致。与 SGLT1 相比，SGLT2 不转运 D-半乳糖。 Kanai 等人将原位杂交和免疫细胞化学与肾小管片段特异性标记抗体结合使用（1994） 证明近端小管 S1 段中的 SGLT2 信息水平极高。这种表达水平在 Northern 印迹中也很明显，并且可能赋予该葡萄糖转运系统高容量。卡奈等人（1994） 提出肾糖尿（233100） 的缺陷可能存在于 SGLT2 基因中。

邦纳等人（2015） 发现，与非糖尿病胰岛相比，2 型糖尿病患者的胰岛细胞和暴露于慢性高血糖的正常胰岛细胞中 SLC5A2 的表达较低，胰高血糖素的表达较高。 Bonner 等人在经历 siRNA 介导的 SLC5A2 敲低的人胰岛细胞中（2015） 观察到与对照组相比胰高血糖素分泌增加。用达格列净（一种选择性有效的 SGLT2 抑制剂）处理人胰岛，可阻止高葡萄糖浓度下 SLC5A2 mRNA 的诱导，并随之增加胰高血糖素 mRNA 水平。使用达格列净在 6 mM 葡萄糖浓度下急性抑制活性 SGLT2 葡萄糖转运，导致胰高血糖素分泌显着增加，而不影响胰高血糖素含量或胰岛素分泌。这些效应在 α-TC1.9 细胞中得到了证实。邦纳等人（2015） 得出结论，当葡萄糖浓度在生理范围内时，SGTL2 的钠-葡萄糖共转运对于胰高血糖素分泌的适当调节至关重要。

▼ 分子遗传学

van den Heuvel 等人在一名土耳其先天性孤立性肾性糖尿患者（GLYS; 233100） 中进行了研究（2002）通过PCR和扩增产物的序列分析分析了SLC5A2基因的14个外显子中的每一个。 DNA 序列分析揭示了外显子 11（182381.0001） 中的纯合无义突变，导致截短的协同转运蛋白的形成。父母和弟弟三人都没有肾性糖尿，均为突变杂合子。范登赫维尔等人（2002） 指出，这是第一个直接证据表明 SGLT2 在肾性糖尿发病机制中发挥病因作用。

于等人（2011） 在中国肾性糖尿患者中发现了 SLC5A2 基因的 5 个新突变（例如，参见 182381.0004-182381.0006）。 2 个家族中的受影响个体是 2 个突变的复合杂合子，而另外 2 个表型较温和的家族中的受影响个体是一个突变杂合子。所有突变蛋白均在 HEK293 细胞中表达，并表现出不同程度的葡萄糖转运活性降低，范围为正常蛋白的 26% 至 71%。

Dhayat 等人在一个患有 SLC16A12 相关（611910.0001） 白内障和小角膜（CTRCT47; 612018） 的瑞士家庭中，其中 5 名患者还表现出肾漏性糖尿（2016） 鉴定了 SLC5A2 基因（A89T; 182381.0007） 中的杂合错义突变，该突变与该家族中的肾漏性糖尿完全分离。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 肾性糖尿
SLC5A2、TRP440TER

van den Heuvel 等人在一名土耳其患者中，由近亲结婚生，患有肾性糖尿（GLYS; 233100）（2002） 在 SGLT2 基因的外显子 11 内的位置 1320 处发现纯合性 G 到 A 的转变，导致密码子 440 从 TGG（trp） 变为 TGA（ter）。该突变导致 SGLT2 蛋白截短，其 C 端部分缺少 232 个氨基酸。 2岁时，男孩因发育迟缓和运动障碍被转诊。他患有轻度智力低下、小脑性共济失调、颈部和四肢非癫痫性肌阵挛性抽搐以及轻度脊柱后侧凸。没有氨基酸尿或代谢性酸中毒。在正常血糖水平下，患者排出 61.6 克/升的葡萄糖。范登赫维尔等人（2002） 表示他们无法解释先证者的神经系统症状。然而，由于脑脊液中葡萄糖浓度正常，他们可以排除葡萄糖转运到大脑的缺陷。葡萄糖通过易化扩散转运至大脑。两种类型的葡萄糖转运蛋白 GLUT1（138140） 和 GLUT3（138170） 位于脑内皮细胞膜中，与 SGLT2 不同。

.0002 肾性糖尿
SLC5A2、ASN654SER

卡拉多等人（2004） 鉴定了肾性糖尿患者 SLC5A2 基因 2 个突变的复合杂合性（GLYS; 231000）：外显子 5 中的 1-bp 缺失（500delA），导致移码导致在位置 186 过早停止（Gln167fsTer186） ; 182381.0003），以及 1961A-G 转变，导致高度保守残基处的 asn654 到 Ser 取代。这些突变分别由父亲和母亲遗传，他们都是杂合子。先证者是一名 41 岁的非近亲父母的儿子。尽管葡萄糖耐量测试正常，但他仍因糖尿而引起关注。尿液定量分析显示每日葡萄糖损失 12 克，但没有氨基酸尿或磷酸尿。家庭中没有其他成员患有糖尿。

.0003 肾性糖尿
SLC5A2，1-BP DEL，500A

Calado 等人讨论了在肾性糖尿患者（GLYS; 231000） 复合杂合状态下发现的 SLC5A2 基因（500delA） 中的 1-bp 缺失（2004），参见 182381.0002。

.0004 肾性糖尿
SLC5A2、IVS1AS、C-A、-16

Yu 等人在一名患有常染色体隐性遗传性肾性糖尿症（GLYS; 233100） 的中国患者中进行了研究（2011） 鉴定了 SLC5A2 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 1 中的 C 至 A 颠换，导致外显子 3 的缺失，以及 1435C-G 颠换，导致 arg479 至甘氨酸（R479G） ; 182381.0005） 高度保守残基的取代。在 110 个对照染色体中未发现这两种突变。未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。 HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白均未正确定位于细胞膜，且葡萄糖转运活性显着降低。剪接位点突变保留了约25%的残余转运活性，R479G突变保留了约30%的残余转运活性。该患者的肾活检显示没有肾小球或肾小管间质病变，但与对照组相比，近曲小管心尖侧 SGLT2 的表达降低。

.0005 肾性糖尿
SLC5A2、ARG479GLY

Yu 等人讨论了在常染色体隐性遗传性肾性糖尿症（GLYS; 233100） 患者中以复合杂合状态发现的 SLC5A2 基因中的 arg479-to-gly（R479G） 突变（2011），参见 182381.0004。

.0006 肾性糖尿，常染色体显性
SLC5A2、PHE98LEU

在一对患有轻度肾性糖尿症的中国父子中（GLYS；233100），Yu 等人（2011） 鉴定了 SLC5A2 基因中的杂合 294C-A 颠换，导致跨膜螺旋 2-3 中的保守残基发生 phe98 至 leu（F98L） 取代。在 110 个对照染色体中未发现该突变。 HEK293细胞的体外功能表达研究显示细胞膜定位正常，但葡萄糖转运活性显着降低，残留活性约为70%。两名患者的葡萄糖消耗处于中等水平，低于复合杂合突变患者。

.0007 肾性糖尿，常染色体显性
SLC5A2、ALA89THR

Dhayat 等人在瑞士家庭的 5 名患有肾漏性糖尿（GLYS; 231000） 的受影响成员中进行了研究（2016） 鉴定了 SLC5A2 基因中 c.265G-A 转变的杂合性，导致 ala89 到 thr（A89T） 取代。该突变与家族中肾漏性糖尿完全分离。在 HEK293 细胞中表达野生型 SLC5A2 和 A89T 突变体表明，突变体的表达主要导致转运蛋白不成熟的 50-kD 形式，而不是成熟的 60-kD 形式；这被证明是由于突变体 SGLT2 缺乏 N-糖基化。表面生物素化实验表明，与野生型相比，突变体的质膜表达大大降低，转运活性也显着降低。 5 名受影响个体和该家庭的其他 6 名成员还表现出白内障和小角膜（CTRCT47; 612018），此前已证明这是由于 SLC16A12 基因（611910.0001） 中的无义突变所致。