硫酸酯酶修饰因子 1; SUMF1

C-α-甲酰甘氨酸生成酶； FGE
FGLY生成酶

HGNC 批准的基因符号：SUMF1

细胞遗传学位置：3p26.1 基因组坐标（GRCh38）：3:4,034,486-4,467,269（来自 NCBI）

▼ 说明

SUMF1 基因编码硫酸酯酶家族的后修饰和催化激活所需的酶。硫酸酯酶催化硫酸酯的水解，例如糖胺聚糖、硫脂和类固醇硫酸盐。 C-α-甲酰甘氨酸（FGly）是真核硫酸酯酶活性位点中的催化残基，由内质网（ER）中的 FGly 生成酶（FGE） SUMF1 从半胱氨酸中后生成（总结Roeser 等人（2006））。

▼ 克隆与表达

迪尔克斯等人（2003）从牛睾丸中纯化 FGE。通过搜索序列数据库和使用成纤维细胞 RNA 进行 RT-PCR，他们分离出了编码 FGE 的人类 cDNA，并将其命名为 SUMF1。推导的374个氨基酸的蛋白质含有33个残基的信号序列和一个N-糖基化位点，并且具有三联结构域结构。 SUMF1 在原核生物和真核生物中保守，与其小鼠和大鼠直系同源物分别具有 87% 和 94% 的氨基酸同一性。 Northern 印迹分析在心脏、大脑、胎盘、肺、肝脏、骨骼肌、肾脏和胰腺以及皮肤成纤维细胞中检测到 2.1 kb 的转录物。胰腺和肾脏中的表达最高，脑中的表达最低。免疫荧光分析显示 SUMF1 与 ER 的管腔蛋白共定位。 Western blot分析表明SUMF1的表观分子质量为42至44 kD。

科斯马等人孤立地（2003）使用微细胞介导的染色体转移通过功能互补鉴定了 SUMF1 基因。 SUMF1 旁系同源物 SUMF2（607940）与 SUMF1 具有 48% 的氨基酸同一性。 Northern 印迹分析检测到 SUMF1 在所有测试组织中表达，其中肾脏和肝脏中的水平最高。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Dierks 等人（2003）确定 SUMF1 基因有 9 个外显子，跨度 105 kb。小鼠的外显子-内含子结构是保守的。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Dierks 等人（2003）将 SUMF1 基因对应到染色体 3p26。他们将小鼠 Sumf1 基因定位到染色体 6E2 的一个区域，该区域与人类染色体 3p26 显示同线性。

▼ 基因功能

科斯马等人（2003）观察到 SUMF1 在远亲物种中的功能保守性，表明其具有重要的生物学作用。 SUMF1 与硫酸酯酶的共表达导致酶活性协同增加，表明 SUMF1 既是硫酸酯酶的必需因子，又是限制因子。作者得出的结论是，这些数据对酶替代疗法治疗 8 种不同的先天性代谢缺陷的可行性具有影响。

▼ 生化特征

罗瑟等人（2006）指出活性位点内的 cys336 和 cys341 参与 FGE 的催化作用。他们检查了 FGE 的 cys336-to-ser 和 cys341-to-ser 突变体的晶体结构，以及通过 SH 反应剂修饰或结合肽底物的野生型 FGE。他们的观察证实，cys336/cys341 对不形成二硫键，这主要是由于 cys336 的氧化还原活性，它在野生型酶中完全氧化为磺酸。 cys336 的负电位使其能够与分子氧发生反应，作为不依赖于任何辅因子的新型加氧酶机制的一部分。底物结合槽与 cys336/cys341 对接壤，cys341 通过与底物肽序列内的半胱氨酸形成二硫键来稳定底物。结合槽需要延长底物，进一步证明内质网中的硫酸酯酶修饰发生在折叠之前。

▼ 分子遗传学

迪尔克斯等人（2003）在 7 名患有多种硫酸酯酶缺乏症的患者中发现了 SUMF1 基因的 9 个突变（MSD; 272200）。通过转导 SUMF1 编码 cDNA，患者成纤维细胞中硫酸酯酶的活性部分恢复，但携带 MSD 突变的 cDNA 则不能恢复。

科斯马等人（2003）在 12 名无关的 MSD 患者中发现了 SUMF1 基因的几个突变。他们表明 SUMF1 能够挽救患者体内的酶缺乏症。细胞系。

Cosma 等人在 20 名不同种族的 MSD 患者中进行了研究（2004）对 SUMF1 基因进行了突变分析。这些患者的临床表现各不相同，从严重的新生儿形式到显示轻度神经系统受累的轻度表型。鉴定出 22 个 SUMF1 突变，包括错义、无义、微缺失和剪接突变。所有错义突变均在培养物中表达，以研究它们增强硫酸酯酶活性的能力。在 11 例中，预测的氨基酸变化导致硫酸酯酶增强活性严重受损。在 2 个突变的情况下，在测试的 9 种硫酸酯酶中的一些（但不是全部）上观察到高残留活性，这表明一些 SUMF1 突变可能对每种硫酸酯酶的活性具有不同的影响。

▼ 基因型/表型相关性

施洛塔瓦等人（2011）在 10 名多种硫酸酯酶缺乏症患者中观察到明显的基因型/表型相关性，其中 1 名新生儿发病，7 名重度婴儿晚期发病，2 名轻度婴儿晚期发病。受影响最严重的新生儿发病患者的 SUMF1 稳定性和酶活性均明显受损，并且是剪接位点和无义突变的复合杂合子（分别为 607939.0001 和 607939.0003）。该患者的硫酸酯酶活性几乎检测不到。相比之下，2 名轻度婴儿晚期发病的患者为错义突变（G263V；607939.0018）纯合子，尽管稳定性降低，但在所研究的变体中显示出最高的残留酶活性。患有中间严重晚期婴儿型的患者具有损害稳定性并导致低水平残余活性的突变（参见，例如，S155P；607939.0010）。

▼ 动物模型

塞滕布雷等人（2007）发现 Sumf1 缺失小鼠表现出早期死亡、先天性生长迟缓、骨骼异常和神经功能缺陷，与人类 MSD 患者相似。在所有检查的组织中都观察到糖胺聚糖的大量溶酶体储存，并且与全身炎症、细胞凋亡和神经变性相关。 Sumf1缺失小鼠完全缺乏所有硫酸酯酶活性，表明哺乳动物具有单一的硫酸酯酶修饰系统。

▼ 等位基因变异体（18 个选定示例）：

.0001 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、IVS3DS、4-BP DEL、+5

Dierks 等人在患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）和科斯马等人（2003）鉴定了 SUMF1 基因内含子 3 +5 位点 4 bp 缺失（GTAA）的杂合性。该突变破坏了内含子 3 的剪接供体位点，导致外显子 3 的框内缺失（残基 149 至 173）。迪尔克斯等人（2003）将突变称为 IVS3+5-8del，而 Cosma 等人（2003）将其称为 519+4delGTAA。 Cosma 等人报告的患者（2003）也在核苷酸1076处发生了C-A颠换，导致ser359-to-ter取代（S359X；607939.0002）。 Dierks 等人报告的患者（2003）在核苷酸 979 处也有一个 C 到 T 的转变，导致 arg327 到 ter 的取代（R327X; 607939.0003）。

施洛塔瓦等人（2011）报道了一名患有严重新生儿 MSD 的患者，该患者为内含子 3 突变和 R327X 复合杂合子（607939.0003）。两种突变均被预测为无效突变，但剪接位点突变显示保留约 0.3% 的残余活性。患者成纤维细胞的 SUMF1 水平严重降低。

.0002 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、SER359TER

Cosma 等人讨论了 SUMF1 基因中的 ser359-to-ter（S359X）突变，该突变在患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中以复合杂合状态发现（2003），参见 607939.0001。

.0003 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、ARG327TER

Dierks 等人讨论了 SUMF1 基因中的 arg327-to-ter（R327X）突变，该突变在患有多种硫酸酯酶缺陷（MSD; 272200）的患者中以复合杂合状态发现（2003），参见 607939.0001。

.0004 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、ARG349TRP

Dierks 等人在患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）和科斯马等人（2003）鉴定了 SUMF1 基因核苷酸 1045 处 C 到 T 转换的纯合性，导致保守氨基酸 arg349 替换为 trp（R349W）。

.0005 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、ARG349GLN

Dierks 等人在患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）和科斯马等人（2003）鉴定了 SUMF1 基因核苷酸 1046 处 G 到 A 转换的复合杂合性，导致保守氨基酸 arg349 替换为 gln（R349Q）。第二个突变是核苷酸 1006 处的 T 到 C 转变，导致保守氨基酸 cys336 替换为 arg（C336R；607939.0006）。

.0006 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1，CYS336ARG

Dierks 等人讨论了 SUMF1 基因中的 cys336-to-arg（C336R）突变，该突变在多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）患者的复合杂合状态下发现（2003）和科斯马等人（2003），参见 607939.0005。

.0007 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、ALA279VAL

Dierks 等人在患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）鉴定了 SUMF1 基因第 836 位核苷酸处 C 到 T 转换的复合杂合性，导致保守氨基酸 ala279 替换为 val（A279V）。第二个突变是核苷酸 243（607939.0008）处 1 bp（C）的移码缺失，导致蛋白质被截短。

Cosma 等人在一名患有中度 MSD 的患者中（2003）鉴定了 A279V 突变和内含子 5（603-2delA; 607939.0016） -2 位 1-bp 缺失（A）的复合杂合性，导致外显子 5 的跳跃。

.0008 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、1-BP DEL、243C

Dierks 等人讨论了在多重硫酸酯酶缺乏症患者（MSD; 272200）的复合杂合状态下发现的 SUMF1 基因（243delC）中的 1-bp 缺失（2003），参见 607939.0007。

.0009 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、1-BP DEL、661G

Dierks 等人在患有严重新生儿多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）和科斯马等人（2003）鉴定了 SUMF1 基因 661 核苷酸处 1 bp（G）移码缺失的杂合性，导致蛋白质被截短。该患者的第二个突变最初由 Burch 等人报道（1986），尚未确定。

.0010 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、SER155PRO

Cosma 等人在 2 名患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）鉴定了 SUMF1 基因 463 核苷酸处 T 到 C 转换的纯合性，导致 Ser155 到 Pro 的取代（S155P）。

施洛塔瓦等人（2011）报道了 3 名患有严重婴儿晚期 MSD 的患者，他们的 S155P 突变是纯合的。纤维肉瘤细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白表达量减少且不稳定，但定位于内质网，与野生型相比保留了约1.6%的残余催化活性。突变蛋白没有分泌到培养基中，表明它保留在细胞内并被降解，导致功能丧失。患者成纤维细胞的 SUMF1 水平严重降低。

.0011 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、MET1ARG

Cosma 等人在患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）鉴定了 SUMF1 基因核苷酸 2 处 T-G 颠换的复合杂合性，导致起始密码子 met1 替换为 arg（M1R）。第二个突变是核苷酸 276 处 1 bp（C）的移码缺失，产生截短的蛋白质（607939.0012）。

.0012 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、1-BP DEL、276C

Cosma 等人讨论了在患有多种硫酸酯酶缺陷的患者（272200）中以复合杂合状态发现的 SUMF1 基因（276delC）中的 1-bp 缺失（2003），参见 607939.0011。

.0013 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、ARG345CYS

Cosma 等人在 2 名患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）在 SUMF1 基因的核苷酸 1033 处鉴定出 C 到 T 的转变，导致 arg345 到 cys 取代（R345C）。一名患者的 R345C 突变为纯合子，而另一名患者的 R345C 突变为复合杂合子，并且在核苷酸 653 处发生 G 到 A 的转变，导致 cys218 到 tyr 的取代（C218Y；607939.0015）。

施洛塔瓦等人（2011）报道了一名患有严重婴儿晚期 MSD 的患者，其 R345C 突变纯合。纤维肉瘤细胞体外功能表达研究表明，突变蛋白具有正常表达并正确定位于内质网，但不稳定并分泌到培养基中。与野生型相比，突变蛋白保留了约2.0%的残余催化活性。患者成纤维细胞的 SUMF1 水平严重降低。

.0014 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、ALA348PRO

Cosma 等人在患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中（2003）鉴定了 SUMF1 基因核苷酸 1042 处 G 到 C 颠换的复合杂合性，导致 ala348 到 pro 的取代（A348P）。第二个突变是核苷酸 1 处的 A 到 G 转变，导致 met1 到 val 取代（M1V；607939.0017）。

.0015 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、CYS218TYR

Cosma 等人讨论了 SUMF1 基因中的 cys218-to-tyr（C218Y）突变，该突变在患有多种硫酸酯酶缺陷（272200）的患者中以复合杂合状态发现（2003），参见 607939.0013。

.0016 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、IVS5AS、1-BP DEL、-2A

Cosma 等人讨论了 SUMF1 基因内含子 5 位置 -2 处的 1-bp 缺失（A），该缺失在患有多种硫酸酯酶缺陷（MSD; 272200）的患者中以复合杂合状态发现（2003），参见 607939.0007。

.0017 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、MET1VAL

Cosma 等人讨论了 SUMF1 基因中的 met1-to-val（M1V）突变，该突变在患有多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）的患者中以复合杂合状态发现（2003），参见 607939.0014。

.0018 多种硫酸酯酶缺乏症
SUMF1、GLY263VAL

Schlotawa 等人在 2 例轻度婴儿晚期发作的多种硫酸酯酶缺乏症（MSD; 272200）患者中进行了研究（2011）鉴定了 SUMF1 基因中的纯合 788G-T 颠换，导致高度保守残基中的 gly263 至 val（G263V）取代。体外功能表达研究表明，突变蛋白得到表达、正确定位至内质网并被分泌。然而，与野生型相比，突变蛋白表现出稳定性下降和活性降低约16%。患者成纤维细胞显示 SUMF1 水平降低，但几种硫酸酯酶仍有残留活性。施洛塔瓦等人（2011）表明这些患者的较温和表型是由于残留的酶活性造成的。