SRY框 9; SOX9

SRY 相关 HMG 框基因 9

此条目中涉及的其他实体：
XXSR，包含
XYSR，包含
包含 SOX9 睾丸特异性增强剂；包含 TES
包含 SOX9 核心睾丸特异性增强剂；TESCO，包括
包括调节元件，增强剂，13； ENH13，包括

HGNC 批准的基因符号：SOX9

细胞遗传学位置：17q24.3 基因组坐标（GRCh38）：17:72,121,020-72,126,416（来自 NCBI）

▼ 说明

SOX9 是性和骨骼发育所必需的转录因子。 Y 染色体基因 SRY（480000）的瞬时表达启动了 SOX9 协调的一系列基因相互作用，导致双能性腺形成睾丸（Cox 等人总结，2011）。

▼ 克隆与表达

福斯特等人（1994）构建了跨越染色体 17q24.1-q25.1 的 20 Mb 区域的高分辨率图谱，该图谱由 Tommerup 等人鉴定（1993）含有 Campomelic 发育不良的位点（CMPD; 114290）。使用该图谱和来自 Young 等人先前报道的性逆转患者的细胞膜发育不良（参见 114290）的易位染色体断点（1992），福斯特等人（1994）鉴定了一个 SRY（480000）相关基因 SOX9，位于易位断点远端 88 kb 处。该基因预计编码含有 SRY 同源结构域的 509 个氨基酸的多肽。分离的 cDNA 相当于 3.9 kb 的转录本，但 Northern 印迹分析在成人睾丸、成人心脏和胎儿大脑中检测到 4.5 kb 的转录本。 SOX9 蛋白 HMG 框结构域的氨基酸 104-182 与 SRY HMG 框有 71% 的相似性，并且该蛋白的 C 端三分之一具有富含脯氨酸和谷氨酰胺的区域，类似于一些转录因子中存在的激活结构域。 SOX9 的基因组排列使得 5 素末端朝向染色体 17 的着丝粒并且最接近断点。可能存在 1 个或多个外显子位于已知外显子的 5 个素数处，并且这些外显子因易位而被破坏。

使用源自小鼠 SOX9 的片段，Wagner 等人（1994）从人类胎儿 cDNA 脑文库中分离出人类 SOX9。该 cDNA 编码 509 个氨基酸的蛋白质，预计分子量为 56 kD。

Schmidt 等人使用免疫荧光分析（2003）表明 Sox8（605923）和 Sox9 定位于未分化的 C2C12 小鼠成肌细胞的细胞核。

通过对成人和小鼠组织进行免疫组织化学分析，Furuyama 等人（2011）发现SOX9在肝胆管、十二指肠隐窝和胰管中表达。在小鼠中，Sox9在肝外胆道上皮细胞中检测到，包括胆总管、十二指肠乳头和胆囊。 Sox9 在胚胎 13.5 和 16.5 天发育小鼠的原始肠上皮细胞中广泛检测到，并在胚胎 18.5 天仅限于隐窝。在胰腺中，Sox9 在胚胎第 13.5 天时在上皮细胞中表达，并仅限于导管细胞，并且在胚胎第 16.5 和 18.5 天时不存在于分化细胞中。在胚胎第 13.5 天，Sox9 在肝外胆管中检测到，但在肝细胞中未检测到；在胚胎第 16.5 天，在肝内胆管中表达。

范陶佐等人（2012）使用免疫荧光分析来检查小鼠触须毛囊形态发生过程中 Sox9 的表达。在胚胎第（E） 12.5 天，Sox9 在整个须垫表皮中表达，并在上皮基板的基底上层中表达增加。到 E14.5 的 peg 阶段，Sox9 在向下生长的毛囊的整个上皮区室中表达，基质细胞除外。从E16.5到E18.5，Sox9继续在整个毛囊上皮中表达，并且在基质以及内根鞘层和外根鞘层中表达增加。到出生后第 0 天，Sox9 表达仅限于沿着毛囊长度的外根鞘细胞。此外，早在E14.5，在真皮乳头以及发育中的触毛毛囊周围的胶原蛋白囊的真皮细胞中也检测到微弱的表达。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Foster 等人（1994）将 SOX9 基因定位于染色体 17q24。

瓦格纳等人（1994）引用了小鼠 Sox9 基因位于染色体 11 上的证据。

▼ 基因功能

在软骨形成中的作用

在小鼠软骨形成过程中，Sox9 与 Col2a1（120140）共表达，Col2a1 是编码 II 型胶原蛋白（主要软骨基质蛋白）的基因。因此，COL2A1 是 SOX9 的候选监管目标。 COL2A1 基因软骨细胞特异性表达所需的调控序列已定位于大鼠、小鼠和人类第一个内含子的保守序列。贝尔等人（1997）表明 SOX9 蛋白与人类 COL2A1 第一个内含子中的序列特异性结合。这些序列的突变消除了转基因小鼠中 COL2A1 驱动的报告基因（COL2A1-lacZ）的 SOX9 结合和软骨细胞特异性表达。此外，在转基因小鼠中，Sox9 的异位表达反式激活了 COL2A1 驱动的报告基因和内源性 Col2a1 基因。这些结果表明，COL2A1 表达在体内直接受 SOX9 蛋白调节，并暗示软骨形成过程中 COL2A1 的异常调节是与羊膜发育不良相关的骨骼异常的原因。

村上等人（2000）表明，在原代软骨细胞和表达 SOX9 的间充质细胞中，成纤维细胞生长因子（FGF；参见 601513）上调 SOX9 的表达。他们进一步证明 FGF 对 SOX9 表达的刺激是由丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）级联介导的（参见 176948），这是一种由 FGF 等生长因子激活的信号转导途径。数据强烈表明 FGF 和 MAPK 通路在软骨细胞分化过程中 SOX9 表达的调节中发挥重要作用。

黄等人（2001）表明软骨形成转录因子 SOX9 是软骨内骨生长板中甲状旁腺激素相关肽（PTHRP; 168470）信号传导的靶标。在瞬时转染实验中，PTHRP 强烈增加 SOX9 的磷酸化，并增加 II 型胶原（COL2A1）基因中软骨细胞特异性增强子的 SOX9 依赖性活性。这种增强子活性的增强不会发生在其 2 个共有蛋白激酶 A 磷酸化位点中含有丝氨酸至丙氨酸取代的 SOX9 突变体中。由于 SOX9 是生长板中肥大前软骨细胞中 PTHRP 信号传导的靶标，Huang 等人（2001）假设SOX9至少介导PTHRP在生长板中的一些作用，并且SOX9的PTHRP依赖性增加的转录活性有助于维持肥大前区细胞的软骨细胞表型并抑制其成熟为肥大软骨细胞。

Komeda 微型大鼠 Ishikawa（KMI）是一种自然发生的大鼠突变体，在 3 至 4 周龄之前正常生长，但随后逐渐出现纵向生长迟缓，而没有其他器官异常。千田等人（2004）发现 Sox9 的表达在有丝分裂后软骨细胞中通常下调，但在 KMI 生长板软骨细胞的细胞核中持续存在。他们确定 KMI 大鼠的 cGKII 基因（PRKG2；601591）存在缺失，从而导致缺乏激酶结构域的截短蛋白质。人类细胞的转染实验表明，cGKII 磷酸化 SOX9 的 ser181，并通过抑制其入核来减弱 SOX9 的功能。此外，通过RNA干扰沉默Sox9可以恢复培养的KMI软骨细胞受损的分化。千田等人（2004）得出结论，cGKII 是一种分子开关，通过减弱 SOX9 功能将增殖停止与肥大软骨细胞分化开始联系起来。

范加斯特等人（2020）表明，骨愈合过程中血管侵袭的阻塞有利于骨骼祖细胞的软骨形成而不是成骨分化。出乎意料的是，这个过程是由细胞外脂质可用性降低驱动的。当脂质稀缺时，骨骼祖细胞会激活 FOXO 转录因子（例如 FOXO1、136533），这些转录因子与 SOX9 启动子结合并增加其表达。除了启动软骨形成之外，SOX9还通过抑制脂肪酸氧化来充当细胞代谢的调节剂，从而使细胞适应无血管的生活。范加斯特等人（2020）得出的结论是，他们的结果将脂质稀缺定义为软骨形成的重要决定因素，揭示了 FOXO 转录因子在脂质饥饿期间的作用，并将 SOX9 确定为关键的代谢介质。

在性别决定中的作用

莫赖斯·达席尔瓦等人（1996）发现，与其在性别决定中的作用一致，SOX9 的表达密切跟随小鼠睾丸中支持细胞的分化，在胎儿卵巢移植到成年肾脏的实验性性别逆转中，以及在没有证据的小鸡中Sry 基因（480000）。研究结果向作者表明，SOX9 在性别决定中发挥着重要作用，可能紧邻哺乳动物中 SRY 的下游，并且它可能在所有脊椎动物中充当关键的支持细胞分化因子。

在大多数哺乳动物中，雄性发育是由 Y 染色体上 SRY 基因的瞬时表达触发的，这启动了一系列基因相互作用，最终导致无关的胎儿性腺形成睾丸。几个基因，特别是 SOX9，在该途径中发挥着至关重要的作用。毕晓普等人（2000）描述了显性插入突变，Odsex（Ods），其中携带 Sox9 上游约 1 Mb 处 150-kb 缺失的 XX 小鼠发育为缺乏 Sry 的不育 XX 雄性。在胚胎发生过程中，野生型XX胎儿性腺下调Sox9表达，而XY和XX Ods/+胎儿性腺上调并维持其表达。毕晓普等人（2000）提出 Ods 突变去除了一个长程、性腺特异性调节元件，该元件介导 XX 胎儿性腺中 Sox9 表达的抑制。这种抑制通常会被 XY 胚胎中的 Sry 蛋白拮抗。这些数据被认为与 Sox9 是 Sry 的直接下游靶点一致，并提供了支持哺乳动物性别决定的一般抑制模型的遗传证据。

Bishop 等人描述的 Ods 表型（2000），包括 XX Ods/+ 小鼠的雌性向雄性性逆转以及伴有白内障的小眼症的特征性眼表型。该突变发生在携带由多巴色素互变异构酶（DCT；191275）启动子区域驱动的酪氨酸酶（TYR；606933）小基因的转基因小鼠中。小基因整合了 Sox9 上游 1 Mb，并伴有 134 kb 的缺失。在缺乏 Sry 的情况下，Ods 通过上调 Sox9 表达并在 XX Ods/+ 胚胎性腺中维持 Sox9 表达的雄性模式来引起性逆转。秦等人（2004）报道称，仅 134 kb 的缺失不足以引起性逆转。相反，Dct 启动子能够在 1 Mb 的距离内起作用，诱导眼睛视网膜色素上皮中 Sox9 的不适当表达，从而导致观察到的小眼症。此外，它还诱导黑色素细胞中 Sox9 的表达，从而导致色素沉着缺陷。秦等人（2004）提出Ods性逆转可能是由于Dct启动子元件与性腺特异性增强子元件相互作用，从而在胚胎性腺中产生观察到的Sox9的雄性模式表达。

在哺乳动物中，当 Y 染色体 Sry 基因在未确定的雄性性腺中表达时，雄性性别决定开始。 SRY 表达的最早影响之一是诱导发育中性腺中 SOX9 基因表达的上调。 SOX9 与 SRY 一样，含有高迁移率基团结构域，足以诱导转基因 XX 小鼠的睾丸分化。在性别分化之前，SOX9蛋白最初存在于两性未分化性腺的细胞质中。在睾丸分化和抗苗勒氏管激素（AMH；600957）表达时，它在雄性中定位于核区室，而在雌性中下调。加斯卡等人（2002）使用 NIH 3T3 细胞作为模型来检查 SOX9 核质穿梭的调节。 SOX9 转染的细胞表达细胞核和细胞质 SOX9，而用核输出抑制剂瘦霉素 B 处理的转染细胞则显示出 SOX9 的独特核定位。 Gasca 等人通过在 GFP 融合蛋白中使用 SOX9 缺失构建体（2002）鉴定了 SOX9 高迁移率组框氨基酸 134 和 147 之间的功能性核输出信号序列。更引人注目的是，他们表明，在体外培养的小鼠XX性腺中用leptomycin B抑制核输出会诱导以核SOX9和抗苗勒氏管激素表达为特征的性逆转表型。这些结果表明，SOX9 核输出信号对于 SOX9 性别特异性亚细胞定位至关重要，并且可能是抑制（在女性中）或触发（在男性中）男性特异性性别分化的调节开关的一部分。

为了测试在没有 Sry 的情况下 SOX9 是否足以产生完全可育的雄性，Qin 和 Bishop（2005）构建了 XY（Sry-） Ods/+ 雄性小鼠，其中雄性表型由 Ods 突变常染色体控制。小鼠在出生后 5 至 6 个月时逐渐变得不育。 XY（Sry-） Ods/+ 男性在性别决定时也未能建立正确的男性特异性血管化模式。通过产生纯合 XY（Sry-） Ods/Ods 雄性来增加 SOX9 的量，完全挽救了表型并恢复了正确的血管模式和长期生育能力。 Qin 和 Bishop（2005）表明，性腺中 SOX9 的激活足以触发发育完全可育雄性所需的所有下游事件，并且他们提供了额外的证据，表明 Sox9 可能下调性腺中 Wnt4（603490）的表达。

在肌肉发育中的作用

施密特等人（2003）发现在肌生成过程中Sox8和Sox9的表达下调。 Sox8 或 Sox9 的过度表达会抑制 C2C12 细胞的肌管形成，并降低 Myod（MYOD1；159970）（肌原性分化的早期标志物）的表达。此外，Sox8 或 Sox9 的过表达会负向调节肌生成素（MYOG; 159980）启动子并抑制 Myod 依赖性肌生成素表达。

转录因子活性

通过细胞转染实验，Sudbeck 等人（1996）表明 SOX9 可以通过基序 AACAAAG 反式激活报告质粒的转录，该基序被其他 HMG 结构域转录因子识别。通过将 SOX9 的全部或部分融合到酵母 Gal4 的 DNA 结合结构域，反式激活功能被对应到 SOX9 C 末端的转录激活结构域。 Sudbeck 等人指出，除了 1 个例外，所有 SOX9 无义突变和移码突变均会导致该结构域的截短（1996）在这些病例中，性腺和骨骼发育受损至少部分是由于 SOX9 下游基因反式激活的丧失造成的。

通过对人类胚胎 cDNA 表达文库的酵母 2 杂交分析，Zhou 等人（2002）发现 SOX9 的转录激活结构域与 TRAP230（MED12; 300188）的富含脯氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸（PQL）结构域相互作用，TRAP230 是甲状腺激素受体相关蛋白（TRAP）复合物的一个组成部分。体外和体内测定证实这些蛋白质具有内源性相互作用，并与 HeLa 细胞核裂解物中的几种其他 TRAP 复合物蛋白质相关。 SOX9 和 TRAP230 共定位于培养的人胚胎软骨细胞的细胞核中。 TRAP230 的分离 PQL 结构域充当 SOX9 活性的显性失活抑制剂。

津田等人（2003）发现 SOX9 使用 CBP（CREBBP; 600140）和 p300（EP300; 602700）作为转录共激活子。 SOX9 在体外和体内结合 CBP 和 p300，并且两种共激活剂均增强 SOX9 依赖性 COL2A1 启动子活性。 CBP-SOX9 复合物的破坏抑制了 COL2A1 mRNA 的表达以及人间充质干细胞向软骨细胞的分化。

布莱奇等人（2004）发现Sox9在胎儿小鼠肠上皮中表达。 Sox9 的表达依赖于 Wnt（参见 164820）途径的活性。在人类结肠来源的上皮细胞中，Blache 等人（2004）证明 SOX9 在转录上抑制 CDX2（600297）和 MUC2（158370）的表达，这些基因在绒毛区室中表达，编码分化细胞的标记物。布莱奇等人（2004）假设 SOX9 功能可能通过抑制 CDX2 和 MUC2 等分化基因，有助于肠上皮中未分化祖细胞表型的 Wnt 依赖性维持。

通过在早期爪蟾胚胎中表达 Sox9 或 Sox10（602229），Taylor 和 LaBonne（2005）发现每个因子都可以指导神经嵴前体的形成以及一系列神经嵴衍生物的发育。他们在这些检测中没有检测到 Sox9 和 Sox10 的活性存在差异。他们将 Sumo1（601912）和 Ubc9（UBE2I; 601661）确定为 Sox 相互作用蛋白，在神经嵴和内耳发育过程中调节 Sox9 和 Sox10 的功能。

通过分析胚胎 Sox9 缺失小鼠并使用功能获得实验，Cheung 等人（2005）确定躯干神经嵴细胞的规范涉及 Sox9、Foxd3（611539）和 Slug（SNAI2; 602150）的协调活动。每个转录因子似乎调节不同神经嵴细胞特性的获得，而 Sox9、Slug 和 Foxd3 的联合表达诱导细胞表现出神经嵴细胞的所有主要转录和形态特征。

前列腺素 D2（176803）通过将支持细胞谱系的细胞募集到支持细胞的命运来促进睾丸的发育。威廉等人（2007）发现 Pgds 在 Sry 和 Sox9 表达开始后立即在胚胎支持细胞中表达。 Pgds 上调由 Sox9 介导，但不是 Sry 介导，并且需要二聚体 Sox9 与 Pgds 5-prime 侧翼区域内的配对 SOX 识别位点结合。

扎尔扎利等人（2008）发现人结肠癌细胞中表位标记的 SOX9 的表达上调了 CEACAM1 的表达（109770）。相反，Sox9 缺陷小鼠的结肠中 Ceacam1 表达降低。尽管没有其他显着的序列同源性，但小鼠、大鼠和人 CEACAM1 的启动子区域含有 SOX9 结合基序，染色质免疫沉淀分析证实 SOX9 结合人 CEACAM1 启动子。此外，组蛋白乙酰转移酶 p300 增强了大鼠和人 CEACAM1 启动子对 CEACAM1 的反式激活。扎尔扎利等人（2008）得出结论，SOX9 调节结肠上皮中的 CEACAM1 表达。

亚当等人（2015）确定 SOX9 是毛囊干细胞超级增强子的关键染色质变阻器，并提供了功能证据，证明超级增强子是动态的、密集的转录因子结合平台，对先锋主调节因子非常敏感，其水平不仅定义了毛囊干细胞超级增强子的空间和时间特征。谱系状态，还包括干性、过渡状态的可塑性和分化。

监管要素

SOX9 在软骨细胞分化过程中表达，并且在性别分化过程中在男性生殖嵴中表达上调，在女性生殖嵴中表达下调。为了研究 SOX9 的性别和组织特异性调节，Kanai 和 Koopman（1999）定义了转录起始位点并表征了小鼠中的 Sox9 启动子区域。 Sox9 近端启动子在小鼠和人类之间表现出中等程度的高核苷酸相似性。在与荧光素酶报告基因融合的小鼠 Sox9 基因的 6.8 kb 上游区域使用各种缺失构建体进行的瞬时转染实验表明，距转录起始位点 193 和 73 bp 之间的间隔对于细胞系和细胞中最大启动子活性至关重要。性交后13.5天从小鼠胚胎中分离出原代雄性和雌性性腺体细胞和肝细胞。 DNase I 超敏感位点测定显示该最小启动子区域处于“开放”状态。两性性腺中染色质结构的状态，但肝脏中则不然。睾丸中的启动子活性高于卵巢和肝脏中的启动子活性，但删除-193 至-73 bp 区域消除了这种差异。 Kanai 和 Koopman（1999）得出结论，近端启动子区域部分负责 SOX9 基因的性别和组织特异性表达，并且更远端的正负元件有助于其体内调节，这与以下观察结果一致： SOX9 基因上游的易位可导致 Campomelic 发育不良。

比恩-威尔纳等人（2007）在 SOX9 基因上游 1.1 Mb 处鉴定出一个 2.1 kb 顺式作用调节元件，称为 SOX9cre1。该元件以剂量依赖性方式增加了报告构建体中最小 SOX9 启动子的活性。增强子效应也是组织特异性的，在人软骨肉瘤细胞系中观察到，但在 HeLa 细胞中没有观察到。 SOX9cre1 包含 GLI1（165220）结合元件，表明 SOX9 在刺猬（SHH; 600725）信号传导中发挥作用。用 SHH 刺激培养物中的原代人软骨细胞使内源性 SOX9 表达增加 3 倍。 EMSA 和染色质免疫沉淀研究表明 GLI1 与 SOX9cre1 中假定的 GLI1 结合位点之间存在直接相互作用。比恩-威尔纳等人（2007）得出结论，SHH 通过 GLI1 与远上游增强子区域的结合来调节人软骨细胞和软骨肉瘤中 SOX9 的表达。

Sekido 和 Lovell-Badge（2008）证明，SRY（480000）在小鼠体内与 Sox9 性腺特异性增强子（他们称之为 TESCO（Sox9 核心睾丸特异性增强子））内的多个元件结合，并且与类固醇生成因子一起发挥作用-1（SF1），一种由 Nr5a1 基因（184757）编码的孤儿核受体。突变、共转染和性逆转研究都指出SF1和SRY协同上调SOX9的前馈、自我强化途径；然后，SOX9 与 SF1 一起也与增强子结合，以在 SRY 停止表达后帮助维持其自身的表达。 Sekido 和 Lovell-Badge（2008）得出的结论是，他们的结果可以进一步描述调节性别决定的分子机制、它们的进化以及它们在性逆转情况下的失败。

在确定了 SOX9 转录起始位点 3 kb 范围内的 7 个共有 GATA 结合位点后，Fantauzzo 等人（2012）在 HEK293T 细胞中进行内源染色质免疫沉淀实验，观察到 TRPS1（604386）与 SOX9 启动子中的多达 5 个位点结合。荧光素酶报告基因启动子测定表明 TRPS1 以剂量依赖性方式抑制 SOX9 转录。

Gonen 等人利用体内高通量染色质可及性技术、转基因测定和基因组编辑（2018）在 Sox9 上游的 2 兆碱基基因荒漠中检测到了几种新的性腺调节元件。虽然其他的都是多余的，但是增强子 13（Enh13），一个 557 个碱基对的元件，位于距离转录起始位点 565 KB 5-prime 处，对于启动小鼠睾丸发育至关重要；它的缺失导致 XY 女性的 Sox9 转录水平与 XX 性腺中的水平相当。戈南等人（2018）的结论是，他们的数据与 SRY 的时间敏感活性一致，并表明增强子的使用有严格的顺序。 Enh13 是保守的，嵌入在 32.5 KB 的 SR XY 区域内，该区域在人类中的缺失与 XY 性别逆转相关，这表明它对人类也至关重要。

在色素沉着中的作用

帕塞隆等人（2007）在体外和体内检测正常人黑素细胞中的SOX9 mRNA和蛋白。紫外线 B 暴露上调 SOX9 表达和核积累，上调由 cAMP 和蛋白激酶 A 介导（参见 176911）。 Agouti 信号蛋白（ASIP; 600201）可减少色素沉着并拮抗 α-MSH（176830）信号通路，下调 SOX9 表达。 SOX9 监管 MITF（156845）和 DCT（191275）启动子。 SOX9 的过度表达会增加 MITF、DCT 和 TYR（606933）蛋白，从而导致细胞中黑色素的产生增加。帕塞隆等人（2007）得出结论，SOX9 在色素沉着中发挥作用。

在器官维护中的作用

Furuyama 等人使用谱系分析（2011）表明 Sox9 阴性小鼠肝细胞源自 Sox9 阳性前体池。这些 Sox9 阳性前体细胞参与肝损伤后的肝再生。表达胰腺 Sox9 的胚胎细胞分化为所有类型的成熟细胞，但它们的内分泌分化能力在出生后不久就减弱，此时内分泌细胞从导管的上皮衬里分离并形成朗格汉斯岛。由于 SOX9 在成人增殖的肠隐窝细胞以及肝和胰管中表达，Furuyama 等人（2011）得出结论，SOX9 参与祖细胞池细胞的持续供应。

在癌症中的作用

王等人（2008）指出，在成人前列腺中，SOX9 表达仅限于基底上皮。通过对人胎儿前列腺的免疫组织化学分析，他们发现SOX9最初在妊娠19周时在前列腺上皮中表达。到 22.5 周时，分支前列腺尖端的表达更加明显，并扩展到周围基质。在人前列腺癌细胞系的异种移植物中，SOX9 过表达增强了肿瘤生长，而通过小干扰 RNA 敲低 SOX9 则抑制了肿瘤生长。王等人（2008）得出结论，在正常发育过程中，SOX9 允许前列腺上皮长入间充质，然后为管腔上皮的发育和维持提供基底细胞支持。他们认为，SOX9 的这些功能在前列腺癌中被破坏，以支持肿瘤生长和侵袭。

帕塞隆等人（2009）在 39 个黑色素瘤（155600）样本中的 37 个（95%）中发现 SOX9 表达较弱或缺失。 SOX9 表达在正常皮肤区域呈阳性，但在 22 个痣中的 18 个（81.8%）、56 个原发性黑色素瘤中的 54 个（96.4%）以及 100%（20 个中的 20 个）转移性黑色素瘤中呈弱表达或阴性。因此，随着黑素细胞从正常状态发展到癌前状态（痣）再到转化状态，SOX9表达下降，并且在最晚期（转移性）恶性肿瘤状态中完全阴性。 SOX9 通过结合 CDKN1A（116899）启动子发挥作用，从而强烈抑制体内细胞生长。 SOX9 还降低了黑色素瘤细胞中的 PRAME（606021）蛋白水平并恢复了对视黄酸的敏感性。 SOX9 在黑色素瘤细胞系中的过度表达可抑制小鼠和人类黑色素瘤离体模型的致瘤性。用 PGD2（176803）处理黑色素瘤细胞系可增加 SOX9 表达并恢复对视黄酸的敏感性。 PGD2 和视黄酸的联合治疗显着降低了人类离体和小鼠体内黑色素瘤模型中的肿瘤生长。这些结果提供了对黑色素瘤病理生理学的深入了解。

王等人（2013）表明，ZBTB7A（605878）在前列腺肿瘤发生过程中与 SOX9 发生物理相互作用，并在功能上拮抗其对关键靶基因的转录活性，例如参与肿瘤细胞侵袭的 MIA（601340）和长非编码长链 H19（103280）。 RB（参见 614041）靶向 microRNA（MIR675；615509）的 RNA 前体。这些和其他结果表明，ZBTB7A 的肿瘤抑制功能直接影响 SOX9 的致癌活性，并且前列腺中 ZBTB7A 的缺失有利于衰老旁路、增殖率增加、细胞凋亡抵抗和更大的侵袭潜力。

染色体易位对 SOX9 的影响

许多患有 Campomelic Dysplasia 的患者存在涉及 SOX9 基因周围或包括 SOX9 基因的区域的染色体易位。瓦格纳等人（1994）发现 3 名羊膜发育不良患者的 17q 断点与 SOX9 基因相比有 50 kb 或更多的易位。沃斯等人（1996）表明 Wagner 等人报道的 2 名受影响患者的断点（1994）的 SOX9 5-prime 超过 130 kb，第三位 CMPD 患者的断点和从头 t（6;17）易位也是如此。最后一位患者是一位具有 XY 性别染色体构成的表型女性，之前描述的 3 例 CMPD 易位病例也是如此。沃斯等人（1996）回顾了 SOX9 基因上游易位断点可能导致胚胎发育过程中表达缺陷的机制。在他们的研究中，Wirth 等人（1996）研究了正常染色体和易位染色体上 SOX9 等位基因的表达是否存在差异。在类淋巴母细胞系的研究中未发现显着差异；但他们指出，这可能无法准确反映SOX9在胚胎发育过程中的调控表达情况。无法分析 CMPD 易位病例胚胎组织中 SOX9 的表达。在证据中添加的注释中，他们提到了另外 3 例涉及 CMPD 患者远端 17q 的从头易位或倒转病例。

由于染色体断点位于 SOX9 基因 50 kb 或以上，并且 CMPD 可能是一种连续基因综合征（Schmickel，1986），Ninomiya 等人（1996）在患者体内克隆了断点，以寻找与该综合征相关的第二个基因。他们分离出了断点附近的 cDNA。该基因在睾丸中的特异性表达表明其在 CMPD 和/或性逆转中发挥某些作用。 Northern 印迹分析表明，该 mRNA 长约 3.7 kb，在睾丸中表达。然而，他们无法在 3.5-kb cDNA 序列中找到任何长开放解读码组（ORF），也无法使用从该 cDNA 转录的 RNA 进行体外精确实验来检测任何肽。因此，他们推测该基因可能作为功能性RNA在分化或性别决定中发挥关键作用。

尽管 SOX9 的 ORF 突变会导致单倍体不足和细胞膜发育不良，但 5-prime 易位至 SOX9 的影响尚不清楚，这促使 Wunderle 等人（1998）测试这些重排是否也通过改变 SOX9 的空间和时间表达而导致单倍体不足。为此，他们培育了人类 SOX9-lacZ YAC 转基因小鼠，其中含有不同数量的 SOX9 上游 DNA 序列。他们表明，骨骼发育过程中 SOX9 表达所需的元件在小鼠和人类之间高度保守，并且 SOX9 上游的重排（类似于在 Campomelic 发育不良患者中观察到的情况）导致 SOX9 表达大幅减少，特别是在软骨形成组织中。因此，重要的调控元件分散在 SOX9 上游的大片区域，并解释了 CD 表型的特定方面是如何由染色体重排 5-prime 至 SOX9 引起的。

如前所述，一些羊膜发育不良易位和倒位病例已被描述为编码区之外的断点，对应到距 SOX9 近端超过 130 kb 的位置。这些病例通常比 SOX9 编码区突变病例受到的影响要轻，Pfeifer 等人提出的 3 个新易位病例就证明了这一点（1999）。他们在重叠的 BAC 和 PAC 克隆中克隆了 SOX9 基因上游 1.2 Mb 的区域，并用稀有切割酶建立了限制性图谱。通过体细胞杂交体中的 STS 内容图谱以及 FISH，他们精确地绘制了 3 个新病例和 3 个先前描述的 CMPD 病例的断点。 6 个 CMPD 断点对应到 SOX9 基因附近 140 至 950 kb 的区间。通过外显子捕获，他们从跨越该区域的 YAC 中分离出 5 个潜在的外显子，其中 4 个可以放置在断点附近的重叠群中。这些潜在的外显子表现出相同的转录方向，但只有 2 个具有 ORF。普法伊弗等人（1999）未能在几个人类和小鼠 cDNA 文库以及 Northern 印迹中检测到这些片段的表达。确定并分析了 SOX9 5-prime 侧翼区域总计 1,063 kb 的基因组序列，但无法鉴定出任何基因或转录本。总之，这些数据表明染色体重排很可能从扩展的 SOX9 控制区域中去除了一个或多个顺式调控元件。

在肢体发育中的作用

Raspopovic 等人通过结合实验和建模（2014）揭示了由 BMP2（112261）、SOX9 和 Wnt（参见 164820）实现的图灵网络在开发过程中驱动指趾规范的证据。拉斯波波维奇等人（2014）开发了指趾模式的真实二维模拟，并表明该网络在受形态发生素梯度调节时，重现了野生型和微扰实验中 SOX9 的表达模式。拉斯波波维奇等人（2014）得出的结论是，他们的系统生物学方法揭示了生长、形态发生素梯度和自组织图灵网络的组合如何能够实现稳健且可重复的模式形成。

▼ 分子遗传学

戈登等人（2009）回顾了 SOX9 基因周围的病变谱，指出 SOX9 上游的易位断点可以分为 3 组，随着每组距 SOX9 基因距离的增加，骨骼表型有不太严重的趋势。作者表示，SOX9 周围新病变的发现支持了组织特异性增强子的存在，该增强子可以在颅面发育过程中长距离调节 SOX9 的表达。

伴有或不伴有性逆转的坎波梅发育不良

Foster 等人在 9 名钟状体发育不良（114290）患者中的 6 名中（1994）鉴定了 SOX9 基因的单个等位基因的突变。详细描述的 3 个突变预计会破坏基因功能； 2 导致移码，导致链过早终止并丢失三分之一的蛋白质（608160.0002、608160.0003），1 导致过早终止，将蛋白质截断为其预测长度的 40%（608160.0001）。其中2名患者的父母均未携带该突变。在一名性逆转的 Campomelic 患者中从头出现的突变证实 SOX9 的改变导致了这两种异常。研究结果表明 SOX9 参与骨形成和睾丸发育的控制。福斯特等人（1994）认为 Campomelic 发育不良是一种常染色体显性遗传疾病，因为他们没有检测到任何患者的两个 SOX9 等位基因突变。优势似乎是由于单倍体不足而不是功能获得。

瓦格纳等人（1994）同样在非易位 CMPD-SOX9 病例中发现了 1 个 SOX9 等位基因的失活突变，指出 SOX9 的单倍体不足是钟乳性发育不良和常染色体 XY 性逆转的原因（见 608160.0005）。 3 个易位案例中的 17q 断点对应到 SOX9 的 50 kb 或更多。

郭等人（1995）分析了 9 名 Campomelic Dysplasia 患者的 SOX9 基因，其中 2 名患者有染色体 17 重排，并在 6 名无细胞学异常的患者中分别鉴定了 2 个错义突变、3 个移码突变和一个剪接位点突变的杂合性。可检测到的染色体畸变。在 2 名不相关的 46,XY 患者中发现了相同的移码突变（608160.0013），其中 1 名患者表现出男性表型，另一名患者表现出女性表型（XY 性别逆转）。郭等人（1995）指出这些结果与 CMPD 由 SOX9 单倍体不足引起的假设一致。

Kwok 等人观察到 SOX9 基因突变可导致 46,XY 性逆转的 Campomelic 发育不良（1996）检查了 30 名性发育异常但没有任何骨骼异常的 46,XY 患者的 SOX9 基因的整个编码区。 30例患者中，12例诊断为性腺发育不全，14例诊断为部分性腺发育不全。除1例患者在507位核苷酸存在C-T多态性外，未发现SOX9的其他异常。

索克等人（2003）介绍了 2 名 CMPD 患者，其 SOX9 的 HMG 结构域之前的保守区域具有新生突变。患有 CMPD 的 acampomelic 形式的长期幸存者有 ala76 氨基酸替换为 glu（608160.0009），而严重受影响的 CMPD 患者有氨基酸残基 66 至 75 的框内缺失（608160.0010）。保守结构域在相关转录因子 SOX10 中作为 DNA 依赖性二聚化结构域发挥作用。作者证明，与 SOX10 一样，SOX9 作为二聚体与一些靶基因调控区域的反应元件协同结合，例如软骨基因 COL11A2（120290）和软骨源性视黄酸敏感蛋白（MIA/CDRAP; 601340）。两种突变型 SOX9 蛋白都丧失了二聚化以及由此产生的通过二聚体结合位点激活启动子的能力，而涉及 SOX9 功能的其他特征则保持不变。作者得出结论，二聚化结构域是软骨形成过程中 SOX9 功能所必需的第三个结构域。

Lecointre 等人在一名 6 岁 46,XY 女孩中，患有无性囊性囊性发育不良和完全性逆转，以及她的轻度受影响的母亲（2009）鉴定了 SOX9 基因上游 960 kb 缺失的杂合性（608160.0015）。作者表示，这种缺失缩小了最小关键区域，并减少了导致 acampomelic tubemelic 发育不良的高度保守序列元件的数量。

Matsushita 等人在一名患有轻度 Campomelic 发育不良的 10 岁日本男孩中（2013）在 SOX9（H169Q; 608160.0021）中发现了一个杂合错义突变，该突变遗传自他的母亲，而他的母亲表现出很少的该疾病的临床表现。

皮埃尔·罗宾序列

本科等人（2009）报道了分离的 Pierre Robin 序列（261800）下存在 17q24 位点的多条证据，包括连锁分析结果、SOX9 基因上游 1.06 至 1.23 Mb 的易位断点聚类以及大约 1.5 的微缺失。 SOX9 的 Mb 着丝粒和 1.5 Mb 端粒。他们在 DNA 的进化保守区域中发现了一个杂合点突变，该突变具有发育增强子的体外和体内特征；与野生型相比，该突变消除了体外增强子功能并改变了转录因子 MSX1（142983）的结合。在发育中的小鼠下颌骨中，以微缺失为界的 3 Mb 区域在表达 SOX9 的细胞中显示出区域特异性染色质解压缩。本科等人（2009）的结论是，Pierre Robin 序列的某些情况可能是由于 SOX9 的发育错误表达造成的，这是由于超长程顺式调控元件的破坏所致。

库克综合症

在 4 个不相关家庭的受影响成员中，其表型与库克综合征（106995）一致，Kurth 等人（2009）在染色体 17q24.3 上发现了 2 Mb 间隔内的重叠重复，最小临界区域为 1.2 Mb。该区域包含 KCNJ2（600681）和 SOX9 之间的大型基因荒漠。通过定量 PCR 证实了重复，并且在 400 多个对照 DNA 样本中未检测到重复。重复发生在两个家庭中。库尔特等人（2009）表明，重复涉及 SOX9 的假定调控元件，并可能在发育过程中的特定时间点诱导 SOX9 错误表达和/或过度表达，导致手指和指甲发育异常。在小鼠胚胎中，Sox9 在发育成末端指骨的远端间充质凝结中强烈表达。

46、XX 性别逆转 2

一个患有46,XX睾丸性发育障碍（SRXX2；278850）的家庭，其中3名成年男性（2名兄弟和一名叔叔）根据核型（46,XX）确定为女性，SRY基因阴性，考克斯等人（2011）鉴定了 SOX9（608160.0014）上游 600 kb 处的杂合 178 kb 重复。复制以野生型方向串联排列，并且复制片段的连接点未损坏。所有受影响的家庭成员都携带杂合性重复，先证者健康、可生育的 46,XY 父亲也是如此。受影响的个体因无精症而不育。两名男性在 20 多岁时因睾酮替代后继发的睾丸疼痛而被切除睾丸并植入假体。组织学检查显示存在间质细胞和支持细胞，生精小管严重减少和萎缩，并且没有精子发生。

Vetro 等人在两个 46,XX SRY 阴性意大利兄弟中，他们是表型正常的男性，但患有睾丸营养不良和无精症（2011）鉴定了位于 SOX9 基因（608160.0016）上游 500 kb 处的 96 kb 三倍体的杂合性，而该基因在她们的 2 个可育姐妹和母亲中不存在。两兄弟的 SOX9 区域具有相同的父系单倍型，这支持了他们已故的未受影响的父亲是三倍体携带者的可能性。维特罗等人（2011）指出，这是据报道与 46,XX SRY 阴性不育男性相关的 SOX9 上游扩增的最短区域，并指出，就像 Cox 等人报道的重复一样（2011），三倍似乎对 XY 背景没有任何影响。

在由 14 例 46,XX 名性发育障碍（DSD）患者组成的队列中，Benko 等人（2011）使用 MLPA 和定量 PCR 筛选 SOX9 近端基因荒漠中的拷贝数变异（CNV），并在 3 名不相关的 SRY 阴性患者中鉴定出 3 种不同重复的杂合性（参见例如 608160.0017）。本科等人（2011）指出，这些基因组改变和 46,XY DSD 家族中的缺失之间的重叠区域揭示了位于基因荒漠中的最小非编码 78-kb 性别决定区域（“RevSex”） SOX9 启动子上游约 517 至 595 kb。

Kim 等人通过对 19 例 SRY 阴性 46,XX 睾丸或卵睾 DSD 病例进行 CNV 分析（2015）鉴定了 3 个不相关的个体，其 SOX9 基因上游存在杂合重复，其中 1 个被证明是父系遗传的。这 3 个重复和之前报道的 SOX9 上游重复/三倍案例共享一个共同的 68 kb 重复区域，位于 SOX9 上游 516 至 584 kb，Kim 等人（2015）将 XXSR 指定为“XX 性反转区域”，注意到它与 78 kb RevSex 区域基本相同。作者还基于 46,XY 缺失患者，在 SOX9 基因上游定义了一个独特的 32.5 kb XY 性逆转区（XYSR）（参见 SRXY10, 616425）。金等人（2015）指出 XYSR 和 XXSR 间隔不重叠，相隔 23 kb，并提出每个间隔都包含不同作用的性腺特异性调节元件。

夏等人（2015）报道了一个 46,XX 雄性，在 SOX9 上游区域有大约 88 kb 的重复（chr17:67,024,087-67,112,435；GRCh37）。因为该重复也存在于他未受影响的母亲夏等人身上（2015）认为它代表了一种多态性，并不是 46,XX 睾丸 DSD 的直接原因。作者得出结论，其他遗传或环境因素对 DSD 的调节也很重要。

46、XY性别逆转10

Benko 等人在 46 名 DSD 患者的队列中，其中 29 名具有完全女性表型，118 名外生殖器男性化不足（2011）使用 MLPA 和定量 PCR 筛选 SOX9 近端基因荒漠中的 CNV。他们鉴定了 2 46,XY 表亲，其中 1 个具有正常的外部女性表型，另一个具有严重模糊和不对称的外生殖器（SRXY10; 616425），他们是杂合子，在上游 405 kb 和 645 kb 之间有约 240 kb 的缺失（608160.0018） SOX9 转录起始位点的位置。

Kim 等人通过对 100 名 SRY 阳性 46,XY 非综合征性部分或完全性腺发育不全患者进行 CNV 分析（2015）鉴定了 4 个不相关的个体，其 SOX9 基因上游存在杂合缺失，其中包括一名来自 German 等人最初报道的家族的患者（1978）（608160.0019）和 Mann 等人研究的家庭中的一名患者（1983）（608160.0020）。后两种缺失均与各自家族中的疾病分离。 4 个缺失共同定义了一个 32.5 kb 的间隔，Kim 等人（2015）将 XYSR 指定为“XY 性反转区域”，注意到它与之前描述的 SOX9 上游删除重叠，但与 RevSex 区域不重叠。作者还根据 46,XX 例重复患者（参见 278850），在 SOX9 基因上游发现了一个独特的 68 kb XX 性逆转区（XXSR），该区与 RevSex 区基本相同。金等人（2015）指出 XYSR 和 XXSR 间隔不重叠，相隔 23 kb，并提出每个间隔都包含不同作用的性腺特异性调节元件。在细胞转染和转基因实验中对 XYSR 亚片段进行的测试揭示了一个 1.9 kb SRY 响应亚片段（称为 F8），它在支持细胞中特异性驱动表达，并包含 SRY 和 WT1（607102）的共有结合位点。

先天性多毛症，伴有或不伴有牙龈增生

有关 SOX9 上游微缺失或微重复与伴有或不伴有牙龈增生的先天性全身性多毛症之间关系的讨论，请参阅 HTC3（135400）。

▼ 细胞遗传学

维拉加莱蒂等人（2005）提出了平衡易位，t（4;17）（q28.3;q24.3），在具有 Pierre Robin 序列（602196）的轻度 CMPD 家族中分离。他们通过 FISH 鉴定了两个染色体断点，并使用体细胞杂交体对它们进行了测序。他们发现 17q24.3 断点位于 SOX9 上游约 900 kb 处，该断点与另外 2 名报道的轻度 CMPD 患者的断点位于同一 BAC 克隆内。他们还报道了 CMPD 的产前鉴定，该胎儿具有从头平衡复杂核型的性别逆转。 17q 断点映射在 SOX9 下游约 1.3 Mb 处，这使其成为当时人类遗传学领域发现的最远距离位置效应，也是 CMPD 患者首次报告染色体断点映射在 SOX9 3-素数处。通过使用监管潜力评分结合重排断点分析，他们确定了候选上游顺式监管元件 SOX9cre1（SOX9 保守监管元件-1）。维拉加莱蒂等人（2005）提供的证据表明，这个 1.1 kb 进化保守元件和下游断点区域与 SOX9 在间期核中共定位，尽管分别位于其上游 1.1 Mb 和下游 1.3 Mb 处。

希尔-哈夫等人（2005）提出了与骨骼发育不良相关的 SOX9 上游染色体 17 易位断点的精细定位。本例中的断点是距当时确定的 SOX9 基因最近的断点。 Stalker 和 Zori（1997）以及 Stalker 等人报道了他们的 F 家族（2005）；请参阅 Pierre Robin 序列，漏斗胸、肋骨和肩胛骨异常（602196）。 Pierre Robin 序列、肩胛骨发育不全和 11 对肋骨是 F 族的主要特征，并且在轻度和重度 CMPD 中几乎普遍存在。然而，希尔-哈夫等人（2005）认为该病例代表一种病因学上不同的疾病或一种轻度 CMPD，因为 CMPD 的许多其他特征并不存在。

莱波尔特等人（2007）报道了一名具有 CMPD 特征性症状和 46,XY,t（1;17）（q42.1;q24.3）核型的患者，他们使用标准和高通量映射了 SOX9 上游 375 kb 的 17q 断点。分辨率纤维 FISH。另一名具有 46,X,t（Y;17）（q11.2;q24.3）核型的患者具有 CMPD 的无营体形式和完全 XY 性逆转；使用 FISH 和体细胞杂交分析，作者绘制了 SOX9 789 kb 处的 17q 断点。 Leipoldt 等人将他们的数据与之前发表的 CMPD 易位断点相结合（2007）定义了 SOX9 基因上游的 2 个簇：上游 50 到 375 kb 之间的近端断点簇和上游 789 到 932 kb 之间的远端断点簇。

▼ 进化

帕特尔等人（2001）检查了涉及 6 种灵长类动物性别决定的 DAX1（300473）、SRY（480000）和 SOX9 基因的分子进化。在哺乳动物进化过程中，DAX1 和 SRY 分别被添加到 X 和 Y 染色体中，而 SOX9 仍然是常染色体。他们确定了所有 6 个物种中 DAX1、SRY 和 SOX9 的基因组序列，并计算了 K（a）（每个非同义位点的非同义取代数），并将其与 K（s）（每个同义位点的同义取代数）进行了比较。地点。利用DAX1、SRY和SOX9编码序列构建系统发育树，并使用最大似然法进行系统发育分析。 DAX1 和 SOX9 的基因和蛋白质相似性的总体测量结果更接近，但 DAX1 表现出相对于同义变化更快的非同义氨基酸取代频率，与 SRY 类似，并且显着高于 SOX9。帕特尔等人（2001）的结论是，在蛋白质水平上，DAX1 和 SRY 比 SOX9 承受的保持保守性的选择压力更小，因此，与 SOX9 相比，它们在物种间的差异更大。这些结果与哺乳动物性别决定途径的进化分层一致，类似于可能通过间断的连续事件进化的性染色体（Lahn和Page（1997，1999））。

许多爬行动物（包括美洲短吻鳄）的性别决定是由温度决定的，而不是像哺乳动物和鸟类那样由性染色体决定。 Western 等人使用有利于雄性或雌性发育的孵化温度（1999）表明，鳄鱼胚胎中的 Sox9 表达是雄性和睾丸特异性的，发生在 10 天温度敏感期接近结束时，并且与睾丸的结构组织一致。 Sox9 表达的较晚时间表明，Sox9 不太可能直接诱导鳄鱼中支持细胞谱系分化为成熟支持细胞。

▼ 动物模型

Wright 等人研究胚胎发生过程中 sox9 的表达（1995）发现该基因主要在软骨沉积之前和期间整个胚胎的间充质浓缩中表达，这与骨骼形成中的主要作用一致。 Sox9的表达模式和染色体位置表明它可能是小鼠骨骼突变体“Tail-short”中的缺陷基因。一种潜在的羊膜发育不良动物模型。

为了分析小鼠性别决定过程中 Sox9 的功能，Vidal 等人（2001）在 XX 性腺中异位表达该基因。他们证明Sox9足以诱导小鼠睾丸形成，表明它可以替代性别决定基因Sry。

秋山等人（2002）有条件地删除小鼠中的 Sox9 基因，以检查其在软骨细胞分化的不同步骤中的贡献。在间充质凝结之前肢芽中 Sox9 失活导致软骨和骨完全缺失，以及 Sox5（604975）、Sox6（607257）和 Runx2（600211）表达丧失。肢体发育不同轴的标记不受影响。发育中肢体内的凋亡区域扩大，表明 Sox9 抑制细胞凋亡。间充质浓缩后 Sox9 表达的缺失导致严重的全身性软骨发育不良。大多数细胞被捕获为浓缩间充质细胞，并且没有明显分化为软骨细胞。软骨细胞增殖受到抑制，与软骨细胞增殖相关的基因表达下调，关节形成有缺陷。秋山等人（2002）得出结论，需要 SOX9 来防止增殖软骨细胞转化为肥大软骨细胞，并且在软骨细胞分化途径的连续步骤中需要 SOX9。

SOX9 在中轴和四肢骨骼发生过程中的软骨内骨形成中具有重要作用。由于 SOX9 也在神经嵴细胞中表达，Mori-Akiyama 等人（2003）研究了它在神经嵴中的功能。由于许多颅面骨骼元件源自颅神经嵴细胞，作者假设使用 Cre 重组酶/loxP 重组系统删除小鼠颅神经嵴细胞中的 Sox9 会影响颅面发育。他们发现神经嵴中Sox9的失活导致来自颅神经嵴的软骨和软骨内骨完全消失。相比之下，所有中胚层骨骼成分和膜内骨基本上都是保守的。 Sox9 无效突变体颅神经嵴细胞的迁移和定位正常。在小鼠胚胎嵌合体中，Sox9无效突变细胞迁移到软骨内骨骼元件中的正确位置；然而，有缺陷的颅神经嵴细胞无法促进软骨间质凝结。森秋山等人（2003）表明这些细胞改变了它们的细胞命运并获得了分化成成骨细胞的能力。

斯托尔特等人（2003）从小鼠神经干细胞中去除 Sox9，以研究其在脊髓发育过程中从神经发生到胶质细胞发生的转变中的作用。突变小鼠的髓鞘形成少突胶质细胞祖细胞早期显着减少，但少突胶质细胞祖细胞数量在发育后期恢复。星形胶质细胞数量严重减少，并且在后期没有恢复。斯托尔特等人（2003）得出结论，SOX9 是脊髓发育过程中神经元-胶质细胞开关的主要分子成分。

艾里克等人（2010）发现，小鼠输尿管间充质中的靶向Sox9缺失导致输尿管积水和肾积水，同时伴有小肌细胞缺陷和尿管细胞外基质组成的变化。

▼ 等位基因变异体（21 个选定示例）：

.0001 羊膜发育不良
SOX9、583C-T

Foster 等人在一位 46,XX 女性中，具有典型的 Campomelic 发育不良（114290）特征（1994）在 SOX9 基因中发现了 583C-T 转换，导致在预测的 509 个氨基酸序列的第 195 位氨基酸（195X）处出现提前终止密码子。在父母双方中均未发现这种突变，并且在 100 多个未受影响个体的 DNA 样本中也没有发现这种突变。

.0002 伴有常染色体性逆转的羊膜发育不良
SOX9、1-BP INS、783G

在具有典型的 Campomelic 发育不良特征的 46,XY 女性中（参见 114290），Foster 等人（1994）在 SOX9 密码子 261-263 内包含的一系列 6 个 G（核苷酸 783-788）中鉴定出单个 G 插入。由此产生的移码引入了提前终止密码子，从而翻译了 294 个氨基酸的截短蛋白质。

.0003 伴有常染色体性逆转的羊膜发育不良
SOX9、4-BP INS

Foster 等人发现，一名 46,XY 女性胎儿在 17 周时流产，原因是超声检查发现四肢短小和囊性水瘤，临床检查结果与羊膜发育不良一致（参见 114290），包括 7 对肋骨（1994）在预测的蛋白质序列的氨基酸 286（核苷酸 858）之后发现了 4 bp 插入。移码导致过早停止，预测为 294 个氨基酸的截短蛋白质，如 608160.0002 中描述的患者。

.0004 羊膜发育不良
伴有常染色体性别逆转的羊膜发育不良，包括
SOX9、1-BP INS、1096C

卡梅伦等人（1996）报道了一个家庭，其中有 3 名患者患有 Campomelic 发育不良（114290）。其中两名患者表现出 46,XY 性逆转（参见 114290）。 3 名受影响同胞的性腺表型差异很大。先证者具有 46,XY 真正的两性畸形，外生殖器不明确。另外 2 名同胞分别为 46,XY 和 46,XX，均具有双侧卵巢和正常女性生殖器。在受影响的儿童中检测到核苷酸位置 1096 处有 1 bp 插入（胞苷）。突变分析揭示了亲代体细胞中的野生型 SOX9 核苷酸序列，但检测到父亲生殖细胞中突变的性腺嵌合体。卡梅伦等人（1996）指出不完全外显率或随机环境因素可以解释可变表型。

.0005 伴有常染色体性逆转的羊膜发育不良
SOX9、TYR440TER

瓦格纳等人（1994）报道了一名性逆转的 XY 女性，患有 Campomelic Dysplasia（见 114290），其密码子 440（Y440X; TAC-TAG）内出现了从头无义突变，并存活了 4 年（Ebensperger et al., 1991）。迈耶等人（1997）在一位 10 岁时仍然活着的核型和表型女性身上发现了相同的从头终止密码子突变。

Pop 等人在患有 Campomelic 发育不良和 XY 性逆转的女婴中（2005）鉴定了 Y440X 突变的纯合性。父母均未携带该突变；基因内 SNP 分析表明，纯合突变是由有丝分裂基因转换事件引起的，涉及新生突变母体等位基因和野生型父本等位基因之间至少 440 个核苷酸和最多 2,208 个核苷酸的交换。该患者还存在体细胞嵌合，白细胞细胞群中约80%为纯合突变细胞，约20%为杂合突变细胞；她在 3 个月大时因进行性呼吸系统损害而死亡。小鼠neuro2a细胞中的瞬时共转染实验表明，Y440X突变体在真正的SOX9响应启动子/增强子上保留了一些反式激活能力，范围为野生型活性的5%至22%。波普等人（2005）表明这是一个亚等位基因而不是一个完全功能丧失的等位基因，这可能解释了一些具有这种突变的患者的较温和的表型和较长的生存期。

.0006 无羊节羊节发育不良
SOX9、LYS173GLU

Acampomelic camomelic 发育不良（见 114290）是更常见的 Campomelic 发育不良的一种罕见变体，其特征是缺乏长骨曲率。通等人（2000）描述了一名患有无糖节发育不良的患者，其 SOX9 基因中存在从头杂合突变，导致 lys173 替换为 glu（K173E）。该突变位于 SOX9 蛋白的 DNA 结合 HMG（高迁移率基团）结构域内。父母中不存在这种突变。除了第 19 周超声扫描检测到肾盂扩张外，该患者的产前期平安无事。出生后不久，他出现严重呼吸窘迫，需要通气两周，并随后通过鼻塞持续气道正压通气。他出现了反复的胸部感染和喂养困难。 7个月时停止吸氧。体格检查显示圆脸、鼻梁扁平、小颌、中线腭裂、人中长深、口小。生殖器异常包括阴囊双裂、会阴尿道下裂和右侧睾丸未降。他的足底有很深的皱纹，有轻微的指趾畸形，指甲又小又凸，肘部伸展受限。四肢笔直，胫前无凹陷。核型为46，XY。 7周时的骨骼检查显示11对纤薄肋骨、发育不良的肩胛骨、发育不良的锁骨（宽内侧）以及椎体T11、L1和L2的冠状裂。髂骨和耻骨体发育不全，有小的骶骨切迹。长骨直，干骺端轻微短缩和张开。

.0007 伴有常染色体性逆转的羊膜发育不良
SOX9，1-BP DEL，296G

在一名伴有常染色体性逆转的 Campomelic 综合征患者中（参见 114290），Ninomiya 等人（2000）鉴定出 1-bp 缺失（296G），导致 HMG 框上游移码和 SOX9 的 HMG 结构域中的终止密码子。预测的截短 SOX9 蛋白含有 108 个氨基酸，而不是正常的 509 个。尽管 SOX9 蛋白发生显着变化，患者仍存活了 63 个月，尽管需要每日机械通气支持。

.0008 无羊节羊节发育不良
SOX9、HIS165TYR

Moog 等人在一名染色体正常但患有羊膜性羊膜发育不良的男孩中（参见 114290）（2001）鉴定了 SOX9 基因中的杂合 865C-T 转换，导致 his165 到 tyr（H165Y）取代。

.0009 无羊节羊节发育不良
SOX9、ALA76GLU

在患有无营体性营体发育不良（见 114290）的长期幸存者中，Sock 等人（2003）报道了 SOX9 基因中的 C-A 颠换，导致 ala76-to-glu（A76E）氨基酸取代。突变型 SOX9 蛋白中丧失了二聚化以及由此产生的通过二聚体结合位点激活启动子的能力，而涉及 SOX9 功能的其他特征则保持不变。

.0010 羊膜发育不良
SOX9，30-BP DEL

在一名患有 Campomelic 发育不良（114290）的患者中，Sock 等人（2003）在 SOX9 基因中检测到 30 bp 的缺失，删除了氨基酸 66 至 75（δ66-75）。 30 bp 缺失发生在 2 个六核苷酸重复之间，保留 1 个拷贝。该患者是一名女孩，出生后不久就因呼吸衰竭而死亡，她具有股骨、胫骨和腓骨弯曲等所有的弯曲发育不良的特征。此外，她还表现出罕见的发现，即没有脚趾甲，第一和第二脚趾之间有很大的间隙，以及第二、第三和第四脚趾之间的并趾。

.0011 羊膜发育不良
SOX9、PHE154LEU

在一名患有 Campomelic 发育不良（114290）的婴儿中，Preiss 等人（2001）鉴定出 SOX9 基因中的杂合 462C-G 颠换，导致 phe154 到 leu（F154L）的取代。 F154 是 HMG 结构域内螺旋 3 的高度保守残基。荧光研究表明突变的F154L蛋白三级结构没有明显变化。体外功能表达研究表明，突变蛋白的 DNA 结合活性显着丧失（野生型的 5%），转录激活活性也显着丧失（野生型的 26%）。

.0012 伴有常染色体性逆转的凸轮发育不良
SOX9、ALA158THR

在患有常染色体性逆转的钟乳发育不良患者中（参见 114290），Preiss 等人（2001）鉴定了 SOX9 基因中的杂合 472G-A 转换，导致 ala158 到 thr（A158T）取代。 A158 是 HMG 结构域内螺旋 3 的高度保守残基。荧光研究表明突变体A158T蛋白的三级结构没有明显变化。体外功能表达研究表明，突变蛋白的核积累减少了 2 倍，DNA 结合活性丧失（野生型的 17%），转录激活活性的轻度丧失（野生型的 62%）。

.0013 羊膜发育不良
伴有常染色体性别逆转的羊膜发育不良，包括
SOX9、1-BP INS、1103A

在一名患有羊膜发育不良的 46,XY 患者（114290）和一名患有羊膜发育不良和常染色体性逆转的 46,XY 患者中（参见 114290），Kwok 等人（1995）鉴定了 SOX9 基因中 1-bp 插入（1103insA）的杂合性，导致密码子 368 处发生移码，并导致核苷酸 1671 处提前终止信号。作者将这两个 46,XY 的性表型差异归因于个体对疾病的不完全外显可能是由于遗传背景的差异造成的。

.0014 46,XX 性别逆转 2
SOX9，178 KB DUP，上游监管区域

考克斯等人（2011）鉴定了一个患有 46,XX 睾丸性发育障碍（SRXX2; 278850）的家庭，其中 3 名成年男性（2 个兄弟和一个叔叔）根据核型确定为女性，且 SRY 基因阴性（480000 ）。先证者和他的叔叔在 SOX9 上游 600 kb 处有一个大约 178 kb 的重复。复制以野生型方向串联排列，并且复制片段的连接点未损坏。所有受影响的家庭成员都携带重复基因，先证者健康、可生育的 46,XY 父亲也是如此。值得注意的是，SOX9 上游染色体 17 的 1.9 Mb 区域不包含其他基因，并且在哺乳动物中在进化上高度保守。

.0015 伴有常染色体性逆转的无凸轮性凸轮发育不良
SOX9，960-KB DEL，上游监管区域

Lecointre 等人在一名 6 岁 46,XY 女孩中，患有无性囊性囊性发育不良和完全性逆转（参见 114290）（2009）在染色体 17q24 上发现了一个杂合的 960-kb 缺失，从 SOX9 上游的 -517 kb 延伸到 -1,477 kb。她的轻度受影响的母亲也存在这种缺失，她出生时患有腭裂，并有轻度的小下颌后缩、凉缝、短大脚趾和坐骨耻骨骨化缺陷；未受影响的父亲的DNA是正常的。 FISH 分析证实了母亲和女儿中存在缺失，而父亲中则不存在该缺失；对母亲 3 个不同组织中的间期细胞核的分析表明，97% 至 98.5% 的细胞核中存在缺失，这表明母亲不存在体细胞嵌合体。 MLPA 结果与间期 FISH 分析一致，再次强烈表明母体不是嵌合缺失。勒科特雷等人（2009）指出，这种删除缩小了最小关键区域，并减少了导致 acampomelic tubemelic 发育不良的高度保守序列元件的数量。

.0016 46,XX 性别逆转 2
SOX9，96-KB 三重，上游监管区域

Vetro 等人在 2 46,XX SRY 阴性意大利兄弟（SRXX2; 278850）中，他们是表型正常的男性，但患有睾丸营养不良和无精症（2011）鉴定了染色体 17 上 SOX9 基因上游 500 kb 处 96 kb 三倍体的杂合性。阵列 CGH 和定量 PCR 分析定义了三倍体的近端断点从 67,018,227 bp（正常）到 67,018,939 bp（三倍体），并且远端断点从 67,114,737 bp（一式三份）到 67,119,234 bp（正常；NCBI36）。他们的两个可生育的姐妹和母亲不存在三倍体。两兄弟的 SOX9 区域具有相同的父系单倍型，这支持了他们已故的未受影响的父亲是三倍体携带者的可能性。

.0017 46,XX 性别逆转 2
SOX9，148 KB DUP，上游监管区域

在一名 46,XX SRY 阴性患者（SRXX2; 278850）中，Benko 等人出生时患有会阴尿道下裂和不对称阴囊，一侧含有正常睾丸，另一侧含有输卵管结构的卵巢残余（2011）鉴定了 SOX9（chr17:69,521,863-69,670,036; GRCh37）上游 -595 至 -447 kb 区域的约 148 kb 串联重复的杂合性。该重复遗传自未受影响的父亲，也存在于两个未受影响的兄弟中，但在健康的 46,XX 姐妹或基因组变异数据库中未发现。先证者未受影响的父亲从其未受影响的母亲那里遗传了重复，表明外显率不完全。患者精神运动和青春期发育正常，睾酮水平正常，生长和身体比例正常。

.0018 46，XY 性别反转 10
SOX9，240-KB DEL，上游监管区域

Benko 等人在两个 46,XY 表亲中，其中一个具有正常的外部女性表型，另一个具有严重的模糊和不对称的外生殖器（SRXY10；616425）（2011）鉴定了 SOX9 转录起始位点上游 405 至 645 kb 之间约 240 kb 缺失的杂合性。 2名患者未受影响的母亲是姐妹，携带相同的缺失，在基因组变异数据库中未发现该缺失；家族中未发现畸形或骨骼异常。

.0019 46，XY 性别反转 10
SOX9，577-KB DEL，上游监管区域

Kim 等人在两个 46,XY 姐妹中明确表现出女性生殖器，但在青春期没有出现乳房发育或月经（SRXY10；616425）（2015）鉴定了 SOX9 基因上游 132.1 kb 至 709.0 kb 的 577 kb 缺失的杂合性。 German 等人将这些人报告为患者 III.10 和 III.11（1978）；金等人（2015）将该系列称为 DSD4。在三岁的时候进行的盆腔手术显示，两姐妹的双侧条纹性腺均呈条纹状。一位受影响的表弟（患者 III.16）患有双侧性腺母细胞瘤（German et al., 1978）。没有任何受影响个体出现骨骼异常的报告。

.0020 46，XY 性别反转 10
SOX9，136-KB DEL，上游监管区域

Kim 等人在一个具有明显正常女性生殖器（SRXY10；616425）的 46,XY 个体中（2015）鉴定了 SOX9 基因上游 510 kb 至 646 kb 的 136 kb 缺失的杂合性。 Mann 等人已报告此人（1983）作为患者 VI.2；金等人（2015）将该系列称为 DSD3。由于受影响个体有性腺生殖细胞肿瘤家族史，患者在 20 个月大时接受了预防性性腺切除术；组织学显示性腺发育不良，右侧性腺中存在性腺母细胞瘤。该缺失也存在于一位 46,XY 的母亲姨婆（患者 IV.25）身上，她在 23.5 岁时接受了性腺切除术，显示出双侧“卵巢”。无性细胞瘤。

.0021 羊膜发育不良
SOX9、HIS169GLN

Matsushita 等人在一名患有轻度 Campomelic 发育不良（CMPD; 114290）的 10 岁日本男孩中（2013）鉴定了 SOX9 基因外显子 2 中 c.507C-G 颠换的杂合性，导致高度保守的残基处发生 his169-to-gln（H169Q）取代。这种突变遗传自他病情轻微的母亲。 H169Q 和 H169P 的功能分析，H169P 是 Massardier 等人先前在更严重的 CMPD 病例中发现的突变（2008）证明，与野生型相比，两种突变体的反式激活能力均显着降低，但 H169Q 突变体保留了比 H169P 突变体（21%）更多的残留反式激活（野生型的 46%）。松下等人（2013）认为保留的 SOX9 功能可能是日本家族中极其轻微的 CMPD 表型的原因。