囊性纤维化; CF

粘液粘液增多症

囊性纤维化（CF）是由染色体 7q31 上囊性纤维化传导调节基因（CFTR; 602421）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

囊性纤维化（CF）通常被描述为慢性阻塞性肺病、胰腺外分泌功能不全以及汗液中钠和氯浓度升高的三联征。几乎所有患有 CF 的男性都因先天性双侧输精管缺失而无法生育。该疾病与寿命缩短有关（Cutting，2002 年总结）。

有关由支气管扩张组成的表型的讨论，伴有或不伴有由编码上皮钠通道 3 子单元的基因突变引起的汗液氯化物升高，请参见 BESC1（211400）。

▼ 临床特征

最轻微的 CF 极端情况是直到中年才被诊断出来的患者（Scully 等，1977）。 Sing 等人分析了 CF 的表型变异性（1982）。诺尔斯等人在北卡罗来纳州的一个近交系中描述了一种轻度囊性纤维化（1989）。母女关系有1起，母亲与其丈夫有亲戚关系。其中一名推测的纯合子是一名 62 岁的女性。另一个是她 52 岁的姐姐，也是受影响的产妇的母亲。女儿是一名重症监护护士，是一个正常女儿的母亲。家族中的表现主要是肺部疾病；胰腺外分泌功能不全并不是一个明显的特征，特别是在老年患者中。

Estivill 等人报道，由与染色体 7 上的 CF 基因座密切相关的多态性 A 和 C 单倍型定义的 2 个亚组（1987），在胎粪性肠梗阻、假单胞菌感染和胰腺疾病的频率方面存在临床差异（Woo，1988）。

加斯帕里尼等人（1990）描述了与 CF 基因座密切相关的 RFLP DNA 标记，该标记显示出与疾病严重程度的等位相关性：基因型 2/2 与严重疾病相关；基因型 2/2 与严重疾病相关。基因型 1/2 在临床表现非常轻微的患者中比例过高，包括胰腺功能不全、无胎粪性肠梗阻和无假单胞菌定植。

胎粪性肠梗阻

艾伦等人（1981）表明，同胞往往会出现胎粪性肠梗阻复发，这是囊性纤维化的一个特征。远端肠梗阻综合征是一种“胎粪性肠梗阻等同症”。发生在患有 CF 的青少年和成人中。这是回肠末端和右结肠中异常粘稠的粘液粪便物质的结果，其中粪便流通常是液体。典型特征是反复发作的 RLQ 疼痛，并在右侧髂窝可触及肿块。进食后症状会加剧。

莫内特等人（1988）使用 4 个 DNA 探针确定了 41 个家族中与囊性纤维化相关的单倍型，所有探针都与 CF 基因紧密连锁。其中 17 个家庭中的一名儿童患有胎粪性肠梗阻，另外 24 个家庭中的一名儿童则没有胎粪性肠梗阻。不同的单倍型与 2 种类型的家族相关，表明多重等位性，即同一基因座的不同突变，解释了伴有或不伴有胎粪性肠梗阻的 CF。

肝病

加斯金等人（1988）发现 96% 的囊性纤维化患者和有肝病证据的患者有胆道梗阻，通常是远端胆总管狭窄。所有无肝病的患者肝内和共同导管排泄示踪剂均正常。

比尔顿等人（1990）描述了一例囊性纤维化并发胆总管狭窄的病例。

加博尔德等人（2001）表明，囊性纤维化患者中肝硬化的存在与 MBL2 基因（154545）的纯合或复合杂合突变显着相关，该基因编码甘露糖结合凝集素（MBL）。作者比较了 216 名 δ-F508 突变（602421.0001）纯合子患者，发现野生型甘露糖结合凝集素纯合子或复合杂合子的患者中有 5.4% 患有肝硬化，而突变等位基因纯合子或复合杂合子的患者中有 30.8% 患有肝硬化。 p = 0.008）。

大约 3% 至 5% 的囊性纤维化患者会出现严重的肝病，即肝硬化伴门脉高压。巴特利特等人（2009）进行了一项两阶段病例对照研究，招募了来自美国 63 个 CF 中心、加拿大 32 个中心和北美以外地区 18 个中心的 CF 和严重肝病门静脉高压患者。在第一阶段，通过对 9 个多态性进行基因分型，对 1999 年 1 月至 2004 年 12 月期间入组的 124 名 CF 和严重肝病患者以及 843 名无 CF 相关肝病的对照患者（均在 15 岁以上进行评估）进行了研究。之前研究过 5 个基因作为 CF 肝病的修饰因子。在第二阶段，在2005年1月至2007年2月期间入组的另外136名患有CF相关肝病的患者和1,088名没有CF相关肝病的患者中测试了第一阶段中呈阳性的2个基因。通过逻辑回归对初始研究和复制研究进行综合分析表明，CF 相关肝病与 SERPINA1 Z 等位基因（107400.0011）相关（比值比 = 5.04；95% 置信区间，2.88-8.83；p = 1.5 x 10（ -8））。巴特利特等人（2009）得出结论，SERPINA1 Z 等位基因是 CF 肝病的危险因素。携带 Z 等位基因的患者患严重肝病并伴有门静脉高压的风险更大（比值比约为 5）。

胰腺功能不全

大约 15% 的 CF 患者没有胰腺功能不全，即“胰腺充足”。凯雷姆等人（1989）对 2 个临床亚组的患者进行了连锁不平衡和单倍型关联研究，一组是胰腺功能不足（PI），另一组是胰腺充足（PS）。两组的等位基因和单倍型分布存在显着差异。数据表明，大多数 CF-PI 患者是 CF 位点单个突变事件的后代，而 CF-PS 患者则由多个不同的突变引起。科里等人（1989）对 CF 胰腺功能不全的家族内一致性进行了评论。

德沃托等人（1989）研究了来自比利时、德意志民主共和国、希腊和意大利的 355 名 CF 患者的 CF 基因座附近 5 个多态性 DNA 标记的等位基因和单倍型频率，这些患者根据是否服用补充胰酶分为 2 组酶。在所有研究人群中，有或没有胰腺功能不全的患者中，2 个探针揭示的等位基因和单倍型的分布总是不同的。在 1 个单倍型存在于样本中 73% 的 CF 染色体中的情况下，他们发现只有 28% 的无胰腺功能不全的患者存在纯合性，相比之下，纯合且患有胰腺功能不全的患者中有 64% 存在纯合性。与其他研究人员一样，他们得出的结论是，这表明胰腺功能不全和充足与 CF 基因座的不同突变有关。

法拉利等人（1990）研究了 163 名意大利患者基于与 CF 相关的 8 个多态性 DNA 标记的单倍型分布，并将结果与临床表现相关联。在 19 名胰腺功能不全的患者中，6 名（31.6%）显示出至少 1 个罕见表型拷贝，而在 138 名胰腺功能不全患者中，只有 16 名（11.6%）存在这种罕见表型。此外，只有 5 名胰腺功能不全患者的常见 2,1 单倍型是纯合的，而胰腺功能不全的患者有 88 名（63.8%）。克里斯蒂迪斯等人（1992）同样发现胰腺表型的家族内一致性，无论胰腺充足还是不足。此外，PS表型发生在具有1或2个轻度CFTR突变的患者中，例如arg117-to-his（602421.0005）、arg334-to-trp（602421.0034）、arg347-to-pro（602421.0006）、ala455-to- glu（602421.0007）和 pro574-to-his（602421.0018），而 PI 表型发生在具有 2 个严重等位基因的患者中，例如 phe508-to-del（602421.0001）、ile507-to-del（602421.0002）、gln493-to -ter（602421.0003）、gly542-to-ter（602421.0009）、arg553-to-ter（602421.0014）和 trp1282-to-ter（602421.0022）。

博尔戈等人（1993）评论了一个意大利家庭所表现出的表型家族内异质性，其中 3 名同胞，其中 2 名是异卵双胞胎，是 delF508（602421.0001）和 1717-1G-A 剪接突变（602421.0008）的复合杂合子。虽然外分泌胰腺表型在家族内具有密切的一致性，但肺部表型却存在很大差异。他们认为 CFTR 蛋白与组织特异性蛋白的相互作用或修饰基因座的作用（可能是操作上相同的可能性）在家族内变异中发挥作用。

巴雷托等人（1991）得出结论，一名患有严重 CF 的女孩的父亲也患有 CF，但病情较轻。该孩子的 delF508 突变是与单倍型 B 相关的纯合子；父亲是该突变和与单倍型 C 相关的第二个 CF 突变的复合杂合子。也许一些囊性纤维化患者没有胰腺病变并不奇怪（Oppenheimer，1972）。

共享者等人（1998）和科恩等人（1998）证明 CFTR 突变的杂合性可导致“特发性”突变。慢性胰腺炎，尤其是当突变与 CFTR 基因内含子 8 中可变数量胸苷的 5T 等位基因相关时。

肺病

皮尔等人（1996）对 CF 患者对慢性铜绿假单胞菌肺部感染的易感性提供了实验解释。他们发现，与表达野生型等位基因的细胞相比，培养的表达 CFTR 基因 δ-F508 等位基因的人气道上皮细胞在摄取铜绿假单胞菌方面存在缺陷。铜绿假单胞菌脂多糖核心寡糖被鉴定为上皮细胞摄取的细菌配体；外源性寡糖抑制新生儿小鼠模型中的细菌摄入，导致肺部细菌数量增加。作者得出的结论是，CFTR 通常可能有助于宿主防御机制，这对于清除呼吸道中的铜绿假单胞菌非常重要。

恩斯特等人（1999）鉴定了 CF 患者气道内铜绿假单胞菌合成的独特脂多糖结构。铜绿假单胞菌合成了具有特定脂质A结构的脂多糖，表明其对CF气道环境的独特识别。含有棕榈酸酯和氨基阿拉伯糖的 CF 特异性脂质 A 形式与对阳离子抗菌肽的耐药性和炎症反应增加有关，表明它们可能与气道疾病有关。

Garred 等人认为，由于由 MBL2 基因（154545）编码的甘露糖结合凝集素（MBL）是先天免疫的关键因素，而肺部感染是 CF 发病和死亡的主要原因（1999）研究了与反复感染相关的 MBL 变异等位基因是否可能是 CF 患者的危险因素。在 149 名 CF 患者中，对不同 MBL 基因型的肺功能、微生物学和终末期 CF 生存（死亡或肺移植）进行了比较。与正常纯合子相比，MBL 变异等位基因携带者的肺功能显着降低。变异等位基因对肺功能的负面影响尤其局限于慢性铜绿假单胞菌感染患者。变异等位基因携带者中洋葱伯克霍尔德菌感染的发生率明显高于纯合子。变异等位基因携带者患终末期CF的风险增加了3倍，并且在10年的随访期内生存时间缩短。此外，通过使用修改后的生命表分析，Garred 等人（1999）估计，与正常纯合子相比，变异等位基因携带者的预测生存年龄减少了 8 年。

戴维斯等人（2000）发现 MBL 与洋葱伯克霍尔德杆菌（CF 患者的一种重要病原体）结合，并导致补体激活，但铜绿假单胞菌（CF 中更常见的定植微生物）的情况并非如此。戴维斯等人（2000）表明患有 CF 和甘露糖结合凝集素缺乏的患者出现洋葱伯克霍尔德杆菌定植的风险特别高。缺乏与铜绿假单胞菌的结合表明，这种生物体对 MBL 缺陷 CF 患者肺功能的影响反映了 MBL 在与其他生物体并发感染或炎症过程中的作用。

在一项涉及 112 名囊性纤维化患者的关联研究中，Yarden 等人（2004）发现具有 MBL2 A/O 或 O/O 基因型的患者比具有 A/A 基因型的患者更有可能具有更严重的肺部表型（p = 0.002）。未发现 MBL2 基因型与首次感染铜绿假单胞菌的年龄之间存在关联。亚登等人（2004）的结论是，MBL2 很可能是囊性纤维化的调节因子。

塔兰等人（2001）指出盐浓度或气道表面液体（ASL）体积异常是否引发 CF 气道疾病存在争议。使用 CF 鼻上皮细胞，他们发现杯状细胞数量的增加与 ASL 体积减少相关，而不是与异常的 Cl-浓度相关。体内渗透剂的雾化未能提高 ASL 体积。渗透剂和药理学试剂可有效地在人气道上皮细胞中产生等渗容量反应，但通常作用时间短，并且在具有长期容量超吸收和粘液积聚的CF培养物中效果较差。这些数据表明，可以设计疗法来使 ASL 体积正常化，而不会对 ASL 产生有害的成分变化，并且治疗效果可能取决于长效药物的开发和/或渗透剂输送效率的提高。

不孕症

奥本海默等人（1970）认为宫颈粘液的特征可能是囊性纤维化女性不孕的原因。先天性双侧输精管缺失（CBAVD；277180）是囊性纤维化男性不育的常见原因。杂合状态下的 CFTR 突变也会发生这种情况，尤其是与内含子 8（特别是 5T 等位基因）中胸苷多态性相关时。

癌

西拉干尼亚等人（1987）指出 3 名患有囊性纤维化的男性患有回肠腺癌。诊断年龄在 29 岁至 34 岁之间。

Schoumacher 等人对一名 26 岁因苯丙氨酸 508 缺失而患有囊性纤维化的胰腺腺癌患者进行了研究（1990）建立了一个细胞系，其中的细胞表现出胰管细胞典型的形态和化学特征，并表现出CF细胞的生理特性。舒马赫等人（1990）表明该细胞系在两年内经过 80 多次传代保持稳定，可以作为 CF 缺陷研究的连续细胞系。布拉德伯里等人（1992）证明 CFTR 蛋白参与 cAMP 依赖性胞吞作用和胞吐作用的调节。在一项对来自 CF 患者的胰腺癌细胞的研究中，他们发现，在提供正常的 CFTR 之前，质膜回收不会发生。

内格利亚等人（1995）对 1985 年至 1992 年美国和加拿大 28,511 名囊性纤维化患者的癌症发生情况进行了回顾性队列研究。将观察到的病例数与根据基于人群的癌症发病率数据计算得出的预期数进行比较。他们还分析了比例发病率，以评估欧洲特定癌症与囊性纤维化之间的关联。最终结果表明，虽然囊性纤维化患者的总体癌症风险与普通人群相似，但消化道癌症的风险有所增加。他们建议对 CF 患者持续存在或无法解释的胃肠道症状进行仔细调查。

囊性纤维化患者血浆脂肪酸水平发生改变。囊性纤维化敲除小鼠的受影响组织显示花生四烯酸水平升高，二十二碳六烯酸水平降低。弗里德曼等人（2004）对 38 名囊性纤维化患者的鼻腔和直肠活检标本、鼻上皮刮片和血浆中的脂肪酸进行了研究，发现脂肪酸的变化与基因敲除小鼠中的变化相似。

其他特性

青春期延迟在囊性纤维化患者中很常见，通常归因于慢性疾病和/或营养不良。然而，据报道，即使在良好的营养和临床状态下，青春期延迟也是 CF 的一个特征（Johannesson 等，1997）。

▼ 遗传

Lowe等人首先清楚地表明了囊性纤维化的隐性遗传（1949）。 Roberts（1960）收集的家庭数据在他看来与隐性性状预期的四分之一比例不一致。然而，Bulmer（1961）指出，当对确定偏差进行适当修正时，观察到的比例可能与隐性性状的预期比例一致。

Danks 等人并没有根据发病率指趾的平方根来估计 CF 基因的频率（1983）使用了第一代堂兄弟姐妹中 CF 的频率。基因频率的估计值为 0.0281，相比之下为 0.0198（基于直接计数）。丹克斯等人（1983）表明，2 个估计值之间的差异可能是存在 2 个基因位点，每个基因位点的 CF 基因频率为 0.0140，杂合子频率为 36 分之一。因此，在澳大利亚维多利亚，每 18 个人中就有 1 个可能在一个或另一个基因座处是杂合的。然而，后来作者发表了撤回声明，并得出结论，他们没有证据表明存在超过 1 个基因座。

对于囊性纤维化的风险分析，Edwards 和 Miciak（1990）提出了一种称为“斜线表”的简单程序。他们指出，估计遗传风险的各种方法主要分为两大类：第一，列举所有可能性并排除那些与测试不一致的可能性，这是小家庭中的简单程序；第二，使用条件论证。后一种方法使用贝叶斯定理。 Edwards 和 Miciak（1990）指出，前一种方法遵循 1654 年 Pascal 在与 Fermat 通信后提出的关于 Chevalier de Mere 问题（现在称为“点问题”）的程序。 39；两个贵族正在赌博，当一个人赢了时，另一个人被叫走了，游戏就被放弃了。股权应该如何分配？ Edwards 和 Miciak（1990）指出，“遗传风险只是一场未完成的机会游戏。”

参见霍奇等人（1999）讨论了计算具有 1 个 CFTR 突变和肠回声强的胎儿的 CF 风险。

▼ 细胞遗传学

帕克等人（1987）得出结论，CF 位于 MET 的远端且位于 MET 的 5 素数一侧。他们通过对正常淋巴细胞以及含有 t（5;7）（q35;q22）的淋巴母细胞的中期和前期染色体进行原位杂交来确定这一点。正常细胞显示 MET 颗粒聚集在 7q31。此外，在类淋巴母细胞系中，5q+ 染色体内有显着标记，证实 MET 位于 7q22 远端，大多数颗粒聚集在 7q31。含有衍生物 7 的体细胞杂交体在 Southern 分析中显示，MET 基因的 3 素数部分位于此处，但 5 素数部分不存在；因此，MET 处于易位断点。对另一种具有 7q32 易位断点的细胞系的研究表明，MET 位于 7q32 处或附近。该位点的断裂伴随着 CF 1 cM 范围内 3 个标记的丢失，表明如果 MET 位于 7q31 的断裂点，则 CF 位于远端。

在研究囊性纤维化病例的过程中，Spence 等人（1988）发现了似乎是单亲二倍体的情况：父亲没有为 CF 基因座附近的标记或染色体 7 上的着丝粒标记的原位贡献等位基因。高分辨率细胞遗传学分析是正常的，结果不能可以用非亲子关系或亚显微缺失来解释。单亲二体性可以通过多种机制来解释，例如单体受孕随后染色体增加、三体受孕随后染色体丢失、受精后错误或配子互补。患有一种以上遗传性疾病的患者可能被怀疑患有同二体性，当只有一名亲本杂合时，出现导致隐性遗传性疾病的明显新突变，以及患有X染色体连锁隐性遗传性疾病的女性，也应怀疑这种情况。恩格尔（Engel，1980）似乎首创了单亲二体性和由此产生的同二体性的概念。沃斯等人（1988, 1989）还在囊性纤维化患者中证明了染色体 7 的单亲二体性。

▼ 测绘

梅奥等人（1980）尝试通过研究 CF x 细胞杂交体并检查囊性纤维化粘膜纤毛抑制剂的产生来绘制囊性纤维化基因图谱。最强的分配机会是染色体 4。Scambler 等人（1985）发现由 DNA 克隆标记的白蛋白位点不与 CF 或其他 6 个染色体 4 标记中的任何一个分离。他们估计染色体 4 大约一半的长度是由所使用的标记决定的。艾伯格等人（1984）发现了与 F13B（134580）的联系的暗示；男性和女性组合的重组分数为 0.05 时，最大对数得分为 1.71。与其他 56 个遗传标记的连锁呈阴性（Eiberg 等，1984）。艾伯格等人（1985）表明囊性纤维化和对氧磷酶（PON; 168820）是相关的；男性的最大 lod 得分为 3.70（θ = 0.07），女性为 0.00。

徐等人（1985）发现 CF 基因座与 DNA 标记的基因座连锁，该 DNA 标记也与 PON 基因座连锁，而 PON 基因座又通过孤立证据与 CF 连锁，从而闭合了循环。该 DNA 标记暂时称为 D0CRI-917。标记与PON之间的间隔约为5cM，与CF之间的间隔约为15cM。顺序是marker--PON--CF还是PON--marker--CF不确定；前者的赔率是 9:5。诺尔顿等人。 White 等人（1985）报道称，匿名探针 D0CRI-917 与 CF 相连，重组率约为 15%，位于染色体 7 上（1985）显示与 MET 癌基因（164860）具有非常紧密的联系，该基因被分配到 7q 的中部。温赖特等人（1985）报道了另一个匿名DNA探针pJ3.11也与该基因紧密连锁，该探针被分配到7cen-7q22。紧密相连的探针 pJ3.11 和 MET 信息丰富，足以在 80% 存在 CF 儿童和未受影响同胞的家庭中进行携带者检测（Farrall 等，1986）。斯卡布勒等人（1985）表明 COL1A2 基因（120160）与 CF 连锁（男性重组分数为 0.08，女性重组分数为 0.15，性别组合的最大 lod = 3.27。）PON 和 CF 显示重组频率约为 10% 。 CF 距 TCRB（参见 186930）和 COL1A2 约 10 cM。 TCRB和COL1A2没有紧密联系；因此，CF 位于它们之间的 7q22 近端部分。温赖特等人（1986）提供了 COL1A2 与 CF（lod = 3.58，theta = 0.10）、TCRB 与 CF（lod = 2.20，theta = 0.15）和 TCRB 与 PON（所有 lod 均为负）的连锁数据。 Buchwald 等人基于 50 个信息丰富的 2 代家庭的组合连锁数据（1986）得出结论，CF 距 COL1A2 19 cM，COL1A2 位于 7q21.3-q22.1。 COL1A2 与 D7S15 和 PON 紧密相连。可能的顺序是 COL1A2--D7S15--PON--CF。 CF的区域定位是7q22.3-q23.1。 Beaudet 等人在一系列文章中报道了囊性纤维化与各种 DNA 标记和/或经典标记的联系（1986），怀特等人（1986），鲍科克等人（1986），法拉尔等人（1986），徐等人（1986），斯宾塞等人（1986）和沃特金斯等人（1986）。在阿米什/门诺派/哈特派家族中，克林格等人（1986）和沃特金斯等人（1986）发现与染色体 7 上的标记密切相关，这与迄今为止检查的群体中导致 CF 的缺陷的基因座同质性一致。

埃斯蒂维尔等人（1987）通过使用“稀有切割粘粒库”鉴定了囊性纤维化基因座的候选者。他们发现了一个具有HTF岛特征的基因组区域，与CF存在高度连锁不平衡。该序列在整个哺乳动物进化过程中都是保守的，这一事实强化了这是 CF 基因的观点。 HTF 岛代表 HpaII 微小片段，序列长度在 500 至 1000 bp 之间，通常包括第一个外显子以及编码基因 5-prime 的上游序列（Bird，1986；Brown 和 Bird，1986）。这些 HTF 岛是富含非甲基化二核苷酸 CpG 的 DNA 区域，并且包含 CpG 甲基化敏感限制性酶位点簇（人类基因组中约有 30,000 个 HTF 岛。）Estivill 等人（1987）指出 94% 的染色体属于单倍型 B，而普通人群中仅 34% 的染色体存在这种类型。 Estiville 等人在 127 个意大利家庭中（1988）研究了含有富含 CpG 的无甲基化岛 D7S23 的基因座上标记的连锁不平衡。在通过场反转凝胶电泳（FIGE）寻找缺失时，Morreau 等人（1988）分析了代表 19 种不同 CF 染色体的 10 名囊性纤维化患者的 DNA。用 2 种不同的限制性酶消化样品并与 4 种不同的探针杂交后，未检测到差异。作者估计 CF 区域内发生的缺失百分比低于 15.2%（95% 置信区间，N = 19）。事实上，没有描述过因靠近 CF 基因座的第二个受影响基因座而患有囊性纤维化和遗传综合征的患者，这一事实表明缺失是罕见的。博德特等人。 Duncan等人（1989）发现CF基因座和染色体7上紧密连锁的标记之间存在强连锁不平衡。通过原位杂交Duncan等人（1988）将与 CF 基因座紧密连锁的 2 个 DNA 序列对应到 7q31.3-q32。这是一个比从之前的数据推断出的位置更远的位置。

Collins 和 Morton（1998）使用囊性纤维化和已发表的 CF 单倍型作为测试平台，说明了如何将等位基因关联与连锁证据有效地结合起来，以确定疾病基因的位置克隆区域。

▼ 分子遗传学

有关囊性纤维化分子遗传学的广泛讨论和 CFTR 基因的等位基因变体列表，请参阅 602421。囊性纤维化的肺表型和生存率存在很大差异，即使在囊性纤维化最常见突变纯合的患者中也是如此。 CFTR 基因，delF508（602421.0001）。

囊性纤维化的修饰基因

尽管环境影响可能改变 CF 的临床疾病，但额外的遗传变异（即修饰基因）可能有助于最终表型的表达。有关可能的修饰基因的综述，请参阅 Shanthikumar 等人（2019）。选取范例如下：

---转化生长因子，β-1

德鲁姆等人（2005）在两项针对不同患者样本的研究中研究了先前报道为囊性纤维化修饰因子的 10 个基因的变异体。他们首先测试了 808 名 delF508 突变纯合子患者，这些患者被分类为患有严重或轻度肺部疾病。仅 TGFB1（190180）（编码转化生长因子 β-1 的基因，特别是 -509 和密码子 10 多态性）与表型存在显着的等位基因和基因型关联。与严重肺部疾病表型相关的最高风险 TGFB1 基因型（密码子 10 CC；190180.0007）的比值比约为 2.2。在复制（第二）研究中，Drumm 等人（2005）对 498 名具有不同 CFTR 基因型和一系列 1 秒用力呼气量（FEV1）值的患者进行了测试，以确定 TGFB1 密码子 10 CC 基因型与低 FEV1 之间的关联。这项复制研究证实了 TGFB1 密码子 10 CC 基因型与更严重的肺部疾病之间的关联。

Dorfman 等人在一项针对 1,019 名加拿大小儿 CF 患者的研究中（2008）发现首次铜绿假单胞菌感染的较早年龄与 MBL2（154545）缺陷之间存在显着关联（根据 MBL2 基因型，低、中和高 MBL2 组分别在 4.4、7.0 和 8.0 岁发病；p = 0.0003）。这种效应在具有高产 TGFB1 基因型（包括密码子 10 的变体 C）的患者中被放大。MBL2 缺乏还与肺功能更快下降相关，尤其是在高产 TGFB1 基因型纯合子患者中（p = 0.0002）。然而，尽管 TGFB1 影响 MBL2 对发病年龄的调节，但单独 TFGB1 密码子 10 基因型没有显着的直接影响。这些发现为 CF 肺病发病机制中的基因-基因相互作用提供了证据，即 TGFB1 的高产量增强了 MBL2 对首次细菌感染年龄和肺功能下降速度的调节作用。

Bremer 等人使用 472 名 CF 患者/父母三人组的定量传递不平衡测试（2008）发现当患者按 CFTR 基因型分层时，2 个 TGFB1 SNP、-509（rs1800469）和密码子 10（rs1982073）存在显着的传输失真。尽管 CF 患者的肺功能和营养状况相关，但没有证据表明 TGFB1 SNP 与营养状况变化之间存在关联。由 -509 SNP C 等位基因、密码子 10 T 等位基因和 3-prime SNP rs8179181 C 等位基因组成的 3-SNP 单倍型（CTC）与按 CFTR 基因型分组的患者肺功能增强高度相关。布雷默等人（2008）得出结论，TGFB1 是 CF 肺部疾病的调节因子，某些变异对肺部表型具有有益作用。

上皮钠通道子单元

CF 的非经典形式与减少但不消除 CFTR 蛋白功能的突变有关。梅库斯等人（1998）描述了一位具有非经典 CF 表型的患者，其中未发现 CFTR 突变。格罗曼等人（2002）评估了 CFTR 功能的改变是否是所有非经典 CF 表型的原因。对 74 名非经典 CF 患者进行了广泛的 CFTR 基因遗传分析。此外，他们评估了 2 个家庭，每个家庭均包括一名未发现 CFTR 突变的先证者和一名患有非经典 CF 的同胞，以确定是否与 CFTR 基因座存在关联，并测量汗腺和鼻上皮中 CFTR 功能的程度。在研究的 74 名患者中，Groman 等人（2002）发现 29 个 CFTR 基因有 2 个突变（即 CFTR 基因座是纯合子或复合杂合子），15 个有 1 个突变，30 个没有突变。与筛查未发现此类突变后转诊的患者相比，在筛查一组常见 CF 致病突变（已发现 1 个突变）后转诊的患者中，2 种突变的基因型更为常见。临床特征和汗液氯化物浓度的比较显示，有 2 个、1 个或无 CFTR 突变的患者之间没有显着差异。对 2 个家族（其中 2 名同胞患有非经典 CF）的单倍型分析显示，没有证据表明与 CFTR 存在关联。尽管每个受影响的同胞的汗液氯化物浓度均升高，但对汗腺和鼻上皮中 cAMP 介导的离子和液体转运的测量表明存在功能性 CFTR。后来发现这些同胞患有支气管扩张症，并伴有汗液氯化物升高（211400）和 SCNN1B 基因双等位基因突变（600760）。格罗曼等人（2002）得出结论，CFTR 基因突变以外的因素可以产生临床上与 CFTR 功能障碍引起的非经典 CF 无法区分的表型。

斯坦克等人（2006）对染色体 12p13（包括上皮钠通道（ENaC）子单元 A（SCNN1A; 600228）和 TNF-α 受体（TNFRSF1A; 191190）基因）和染色体 16p12（包括 SCNN1B）上的标记对 37 个 delF508 纯合同胞对进行了基因分型（600760）和 SCNN1G（600761）基因，作为潜在的 CF 疾病修饰剂。在 SCNN1G 处观察到传输不平衡，在 SCNN1B 处观察到与 CF 表型对内不一致的关联。基于家族和病例对照的分析和测序揭示了 TNFRSF1A 内含子 1 单倍型与疾病严重程度的关联。斯坦克等人（2006）认为 SCNN1B、SCNN1G 和 TNFRSF1A 基因可能通过影响气道表面液体的变化和宿主炎症反应来调节 CF 疾病。

法雅克等人（2008）对 55 名特发性支气管扩张症患者（见 211400）进行了 SCNN1B 基因筛查，这些患者的 CFTR 基因有 1 个突变或没有突变，并在 5 名患者、3 名患者中鉴定了 SCNN1B 基因中 3 个错义突变的杂合性（见 600760.0015）。其中还携带 CFTR 杂合突变（602421.0001 和 602421.0086）。法雅克等人（2008）得出结论，SCNN1B 的变异可能对钠通道功能有害并导致支气管扩张，特别是对于同时携带 CFTR 基因突变的患者。

维尔等人（2008）分析了 56 名患有典型 CF 且其呼吸表型与 CFTR 基因型不一致的成人患者的 SCNN1B 和 SCNN1G 基因，其中包括 38 名具有严重基因型和意外轻度肺部表型的患者，以及 18 名具有轻度基因型和严重肺部表型的患者表型。三名患者的 SCNN1B 或 SCNN1G 至少携带 1 个错义突变，但通过鼻电位差（PD）测量对钠通道功能进行的分析并不支持这些变异具有功能性。维尔等人（2008）得出结论，SCNN1B 和 SCNN1G 基因的变异不会调节大多数 CF 患者的疾病严重程度。

阿扎德等人（2009）鉴定了几种罕见的 SCNN1A 多态性，与对照组相比，具有囊性纤维化样表型和 1 个或无 CFTR 突变的患者的发病率增加，其中包括几名没有 CFTR 突变且为过度活跃变异的杂合患者（W493R; 600228.0007）。作者假设，考虑到某些人群中 CF 携带者（3.3%）和 W493R 携带者（3.1%）的频率，某些患者中可能存在涉及 CFTR 和 SCNN1A 的多基因疾病机制。

穆特萨等人（2009）分析了 60 名具有 CF 样症状的无亲缘关系的卢旺达儿童的 CFTR 基因，并鉴定了 5 名患者的 CFTR 突变杂合性（无纯合子）。 ENaC 子单元的测序显示，4 名患者的 SCNN1A 和 SCNN1B 基因分别存在杂合突变，而其余患者的 SCNN1B 和 SCNN1G 基因均存在杂合突变。在55名CFTR突变阴性的患者中，仅在ENaC基因中发现多态性。穆特萨等人（2009）得出结论，非洲的一些 CF 样综合征病例可能与 CFTR 和 ENaC 基因突变有关。

关联待确认

---Fc伽玛受体IIa

De Rose 等人在 69 名因 CFTR 基因（602421.0001）中 delF508 突变纯合性而患有 CF 的意大利患者中（2005）发现那些同时携带免疫球蛋白 Fc-γ 受体 II 基因 R131 等位基因（FCGR2A；参见 146790.0001）的人，获得慢性铜绿假单胞菌感染的风险增加 4 倍（p = 0.042）。德罗斯等人（2005）表明 FCGR2A 基因座变异性导致 CF 患者的这种感染易感性。

---瘦素

梅库斯等人（2003）通过研究从 114 对极端疾病表型的 114 对中选择的 34 对高度一致和高度不一致的 delF508 纯合同胞对，研究了 CF 的改变因素。对它们在 24-cM CFTR 跨越区域中的 SNP 和短串联重复多态性（STRP）进行分型。比较一致的轻度受影响、一致的严重受影响和不一致的同胞对，D7S495 的等位基因频率存在显着差异，位于 CFTR 3 素数 21 厘米距离内。瘦素基因启动子内有 2 个 SNP 的罕见单倍型（LEP; 164160）仅在一致的轻度受影响对中被发现。所有一致的同胞对都共享 CFTR 和 D7S495 之间的父本 delF508 染色体，而不一致的同胞对队列继承了相同比例的重组和非重组亲本染色体。梅库斯等人（2003）得出结论，CF 的疾病表现是由 CFTR 的部分印记区域 3-prime 中的基因座调节的，这些基因座决定身材、食物摄入和能量稳态，例如 Silver-Russell 综合征（180860）候选基因区域和 LEP。

---肿瘤坏死因子/甘露糖结合凝集素2

布拉纳乌提等人（2007）确定了 3 组 CF 患者中 3 个假定的 CF 修饰基因（TNF-α-238; TNF-α-308, 191160.0004; TGF-β-509; 和 MBL2 A/O）的 4 个变体的基因型：101 17岁以下儿童、115名成人和38名死亡成人（21名死亡，17名17岁后进行肺移植）。患有 CF 的成人和儿童中 TNF-α-238（G/G 与 G/A，p = 0.022）和 MBL2（A/A 与 O/O，p = 0.016）的基因型频率不同，表明 MBL2 O/O与 17 岁以上生存率降低相关，而 TNF-α-238 G/A 似乎与 17 岁以上生存机会增加相关。当患有 CF 的成人与患有 CF 的非存活成人进行比较时，两种基因的基因型频率均不同（TNF-α 238 G/G 与 G/A，p = 0.0015；MBL2 A/A 与 O/O，p = 0.009）； TNF-α-238 G/G 与 G/A 的风险比为 0.25，MLB2 O/O 与 A/A 或 A/O 的风险比为 2.5。布拉纳乌提等人（2007）得出结论，TNF-α-238 G/A 和 MBL2 O/O 基因型似乎是 CF 患者生存的遗传修饰因子。

---干扰素相关发育调节因子1

为了确定囊性纤维化肺部疾病严重程度的遗传修饰因素，Gu 等人（2009）对一组囊性纤维化患者进行了全基因组单核苷酸多态性扫描，在孤立队列中复制了最佳候选者。该方法将 IFRD1（603502）确定为囊性纤维化肺病严重程度的修饰因子。 IFRD1 是一种组蛋白脱乙酰酶依赖性转录共调节因子，在中性粒细胞终末分化过程中表达。 Ifrd1 缺失小鼠的中性粒细胞（而非巨噬细胞）表现出效应器功能减弱，这与 NF-kappa-B p65（RELA; 164014）反式激活减少有关。在体内，IFRD1缺陷会导致气道细菌清除延迟，但也会减少炎症和疾病——这种表型主要依赖于造血细胞表达或缺乏IFRD1表达。在人类中，IFRD1 多态性与中性粒细胞效应功能的变化显着相关。顾等人（2009）得出结论，IFRD1 通过调节中性粒细胞效应功能来调节囊性纤维化肺病的发病机制。

---动力蛋白4

埃蒙德等人（2012）使用外显子组测序和极端表型研究设计来发现影响囊性纤维化中铜绿假单胞菌感染的遗传变异。 43 名慢性铜绿假单胞菌感染发病年龄较早的个体（均低于发病年龄的十分之一），以及 48 名未达到慢性铜绿假单胞菌感染的最年长个体（均超过平均发病年龄）被测序。 Bonferroni 调整后，单个基因 DCTN4 与慢性铜绿假单胞菌感染时间显着相关（初始 P = 2.2 x 10（-6）；调整后 P = 0.025）。早期极端样本中的 43 个人中，有 12 人携带 DCTN4 错义变异，其中 9 人携带 phe349 至 leu 取代（F349L；rs11954652），3 人携带 tyr270 至 cys 取代（Y270C；rs35772018）。晚期铜绿假单胞菌极端样本中的 48 个个体均不具有任何错义变异。随后，对 696 名具有不同 CFTR 基因型的个体进行了研究。 78 名参与者为 F349L（614758.0001）突变杂合子，9 名参与者为纯合子； 15 人为 Y270C（614758.0002）突变杂合子； 1 个人的两种突变都是杂合的。至少 1 个 DCTN4 错义变异的存在与首次铜绿假单胞菌阳性培养物的早期年龄显着相关（p = 0.01，风险比 = 1.4），并且与慢性铜绿假单胞菌感染的发病年龄较早显着相关（p = 0.004），风险比 = 1.9）。对于铜绿假单胞菌阴性历史选择性偏倚较小的个体，即 1.5 岁之前入组的儿童和尽管有铜绿假单胞菌阳性培养史但参与研究的 103 名参与者，风险最高。 CFTR 基因型和 DCTN4 突变之间没有发现显着的相互作用，尽管检测这种相互作用的能力很低。

---α-1-抗胰蛋白酶

由于蛋白酶-抗蛋白酶失衡在 CF 和 α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（613490）中很常见，Meyer 等人（2002）研究了常见 AAT 缺乏等位基因 PI Z（107400.0011）和 PI S（107400.0013）有助于 CF 肺部预后的假设。在来自德国南部的 269 名 CF 患者中，他们通过比浊法测定了 AAT（107400）和 C 反应蛋白（CRP; 123260）的血清浓度，并通过 PCR 和限制性酶消化筛选了常见的 AAT 缺乏等位基因。铜绿假单胞菌慢性细菌定植的发生与 AAT 表型 PI MM、PI MS 和 PI MZ 相关。 9 名诊断为 PI MS 或 PI MZ 的 CF 患者中，只有 3 名（33%）在生命早期曾患上慢性铜绿假单胞菌肺部感染；其余 6 名 PI MS 或 PI MZ 患者表现出较晚发作的慢性铜绿假单胞菌肺部感染。结果表明，PI MS 和 PI MZ 与 CF 患者肺部预后较差无关。

▼ 基因型/表型相关性

Wine（1992）指出，与胰腺功能充足、较轻的肺部疾病和汗腺功能改善相关的CFTR突变与残留的CFTR氯离子通道功能相关。他质疑 delF508 突变的破坏性影响，因为这种突变的纯合子变异非常大。与此同时，那些终止密码子的纯合子受到了严重影响，显示出胰腺功能不全和肺功能值（FEV1）与delF508受试者的范围相同。 delF508 的破坏性影响预计会产生显性遗传模式。 Wine（1992）的结论是，这些观察结果与 CF 的隐性性质一致，并且 CF 的基因或蛋白质替代疗法本身就有效，而不需要同时沉默 delF508 基因。谢泼德等人（1993）发现一些 CFTR 突变，例如 delF508，会破坏正常处理并因此从顶膜中缺失，不产生氯电流并与严重疾病相关。其他突变体，如 R117H（602421.0005）、R334W（602421.0034）和 R347P（602421.0006），经过正确加工并保留显着的顶端氯离子通道功能，与较轻的疾病形式相关。因此，CF基因型决定生化异常，进而决定临床表型。因为这 3 个“温和”的因素突变体具有正常调节，旨在增加突变体 CFTR 活性的干预措施可能对患有这些突变的患者具有治疗效果。 Kubesch 等人对 267 名经常在同一中心就诊的 CF 儿童和青少年进行了研究（1993）发现胰腺充足患者的铜绿假单胞菌年龄特异性定植率显着低于胰腺不足患者。 “轻微”的错义和剪接位点突变与外分泌胰腺功能相关的 CF 等位基因也是“低风险”。用于获得铜绿假单胞菌的等位基因。另一方面，在核苷酸结合折叠编码外显子中携带终止突变的胰腺缺陷delF508复合杂合子中，铜绿假单胞菌阳性患者的比例增加最快。

库尔茨基等人（2003）指出，他们最年长的患者是一位 71 岁的白人男性，他在 27 岁时被诊断出患有 CF，原因是复发性鼻息肉、汗液钠和氯化物升高以及 20 年来的 CF 病史-老姐姐。该男子已婚但没有孩子，是一名律师。泌尿系统检查发现 CBAVD。营养和肺部状况几乎正常。 60 岁时，基因检测显示 CFTR 基因有 2 个突变：his1282 突变为 ter（H1282X；602421.0129），与严重 CF 相关；ala445 突变为 glu（A445E；602421.0130），与轻度 CF 相关。

▼ 发病机制

Frizzell（1987）指出囊性纤维化引起神经科学家的兴趣，因为它似乎是一种离子通道疾病。显然，受影响的不是离子通道的传导特性，而是化学激动剂对其的门控。这些电导途径似乎是上皮细胞所独有的，其中盐和水的转运速率由环磷酸腺苷和钙依赖性调节过程控制。

液体和盐分分泌的减少导致胰腺外分泌液流出受阻以及气道中严重脱水粘液的积聚。在汗腺中，盐重吸收有缺陷。这就是民间传说的基础：助产士会舔新生儿的额头，如果汗水味道异常咸，就预示着婴儿注定会死于肺充血及其副作用。昆顿（1983）和诺尔斯等人（1983）首先提出囊性纤维化的主要缺陷可能是氯离子转运。维迪科姆等人（1985）证明了正常上皮细胞中存在环状 AMP 依赖性跨上皮氯电流，但 CF 上皮细胞中没有。 Welsh 和 Fick（1987）对囊性纤维化的病理生理学，特别是上皮细胞对氯离子的不渗透性进行了综述。

兰德里等人（1989）从肾脏和气管中纯化了几种蛋白质，这些蛋白质在重构为人造磷脂双层膜时表现出氯离子通道活性。这些蛋白质中的一种或多种可能是 CF 中有缺陷的分泌氯离子通道的全部或部分。 Marino 等人使用针对 CFTR 肽的抗体（1991）证明CFTR分子位于并局限于胰腺中心腺泡和小叶内导管细胞的顶端区域。由此他们得出结论，近端导管上皮细胞在导致 CF 胰腺功能不全的早期事件中发挥着关键作用，并且这些细胞的顶端氯转运对于正常的胰腺分泌功能至关重要。杰顿等人（1989）通过逆转录病毒转化CF气道上皮细胞创建了稳定的人气道上皮细胞系。他们发现它维持了分泌氯离子通道的缺陷。里奇等人（1990）在培养的囊性纤维化气道上皮细胞中表达CFTR基因，并通过荧光显微镜测定和膜片钳技术评估单细胞中氯离子通道的激活。在 CF 患者的细胞中，CFTR 基因的表达（而非突变形式）纠正了氯离子通道缺陷。由于没有 CF 动物模型，作者认为细胞系对于研究基本缺陷和筛选补充缺陷的候选基因非常重要，从而确定突变位点。布拉德伯里等人（1992）提出了这样的问题：囊性纤维化的发病机制是否可能不仅仅是氯离子穿过细胞膜的缺陷以及伴随的水分泌缺陷。

两个假设，“低渗（低盐）/防御素”和“等渗体积转移/粘液清除”，试图将囊性纤维化跨膜电导调节剂介导的离子转移缺陷与囊性纤维化气道疾病联系起来。松井等人（1998）用平面和圆柱形培养模型测试了这些假设，没有发现任何证据表明气道表面的液体是低渗的，或者 CF 和正常培养物之间的盐浓度不同。相比之下，CF气道上皮表现出异常高的气道表面液体吸收率，这耗尽了纤毛周围的液体层并消除了粘液转移。未能清除气道表面的粘稠粘液可能会引发 CF 气道感染。这些数据表明，CF 肺病的治疗不应针对离子成分的调节，而应针对恢复气道表面的容量（盐和水）。

雷迪等人（1999）证明，在新分离的正常汗管中，上皮钠通道（ENaC；参见 600228）活性依赖于 CFTR 活性，并随 CFTR 活性而增加。雷迪等人（1999）还发现囊性纤维化中氯离子渗透性的主要缺陷其次伴随着该组织中无法激活的钠电导。因此，囊性纤维化中盐吸收的减少不仅是由于氯电导率差，而且是钠电导率差。

克拉夫琴科等人（2008）表明，细菌小分子 N-（3-氧代-十二酰基）高丝氨酸内酯（C12）选择性损害活化哺乳动物细胞中 NF-κ-B（参见 164011）功能的调节。其结果是对刺激介导的编码炎症细胞因子和其他免疫调节剂的 NF-κ-B 反应基因的诱导产生特异性抑制。克拉夫琴科等人（2008）得出的结论是，他们的发现揭示了一种策略，通过该策略，铜绿假单胞菌等产生 C12 的机会性病原体会削弱先天免疫系统，从而在人类（例如囊性纤维化患者）中建立和维持局部持续感染。

▼ 诊断

布埃等人（1986）报告了对 200 例妊娠进行的产前诊断研究，推测囊性纤维化复发的风险为四分之一。该方法涉及测量妊娠中期羊水中的总酶和γ-谷氨酰转肽酶、氨肽酶M和碱性磷酸酶的同工酶。 147例出生时患有囊性纤维化但无胎粪性肠梗阻的病例中，囊性纤维化的复发率为22.5%，而当指标病例患有胎粪性肠梗阻时，囊性纤维化的复发率为47.5%。作者推测了 50% 复发率的机制，并赞成以下观点：父母之一实际上是轻度等位基因的纯合子。作者表明，通过使用他们的方法，囊性纤维化的产前诊断准确率达到 98%。艾伦等人（1981）、Super（1987）和 Boue 等人（1986）发现，在 CF 儿童没有胎粪性肠梗阻的家庭中，观察到的复发率与预期的四分之一风险一致，但在指示病例中有胎粪性肠梗阻病史的家庭中，复发率是Boue 等人的研究显示，这一比例要高得多，为 43.7%（1986）。莫内特等人（1989）在两类家庭中发现了不同的单倍型关联。有人提出分离比的扭曲可以解释高复发率。埃斯蒂维尔等人（1987）指出，与英国人口中二十分之一的平均风险相比，由粘粒文库确定的具有单倍型 A 和 C 的个体，无论是纯合子还是杂合子，其成为携带者的风险大大降低。另一方面，单倍型 B 的纯合子有大约七分之一的风险成为携带者。北欧人中大约 85% 的 CF 病例似乎有一种特定的单倍型，其余的则有第二种单倍型。伴有或不伴有胎粪性肠梗阻的 CF 可能是不同的实体。巴克斯特等人（1988）指出胎粪性肠梗阻形式的 CF 通常是致命的，因此具有这种形式的家庭在连锁研究中代表性不足。另一方面，寻求产前诊断的夫妇往往生下有此问题的孩子。哈里斯等人（1988）发现 37 个英国 CF 家庭中有 30 个通过 3 个 RFLP 探针获得了足够的信息，可以进行产前诊断。他们还使用连锁分析来排除 2 例 CF，其中受影响儿童的同胞的疾病诊断不明确。

应变等人（1988），Krawczak 等人（1988）和 Beaudet 等人（1989）讨论了CF和DNA标记之间连锁不平衡在遗传风险计算中的应用。汉迪赛德等人（1992）实现了植入前诊断。体外受精技术用于从 3 名女性中提取卵母细胞，并用丈夫的精子使其受精。这3对夫妇的两个成员都携带delF508突变。授精三天后，对卵裂阶段的胚胎进行活检，取出 1 或 2 个细胞进行 DNA 扩增和分析。其中 2 名女性的卵母细胞产生了非携带者、携带者和受影响的胚胎。两对夫妇都选择移植 1 个非携带胚胎和 1 个携带胚胎。一名妇女怀孕并生下一个女孩，该女孩的两个染色体都没有缺失。 Curnow（1994）使用囊性纤维化来说明，在遗传咨询中，当并非所有突变等位基因均可检测到时，如何计算隐性疾病携带者风险。 Dean（1995）回顾了当时用于检测突变的5种主要方法。

萨沃夫等人（1995）在对 CFTR 基因的整个编码序列进行系统搜索期间，证明了 44 名保加利亚 CF 患者中有 4 名存在由相同 CF 等位基因携带的 2 种不同突变。其中两个双突变等位基因包括 1 个无义突变和 1 个错义突变，尽管无义突变可被认为是主要缺陷，但氨基酸取代也是致病突变的候选者。萨沃夫等人（1995）表明双突变等位基因可能比预期更常见，并且可以解释表型-基因型相关性中的一些问题。 Stern（1997）回顾了囊性纤维化的诊断。他提出了一张条件表，所有条件都很容易与囊性纤维化区分开来，这些条件都可能导致汗液电解质适度升高。通过突变分析，大约 1% 的病例无法发现异常基因，而大约 18% 的病例只能发现 1 个异常基因。然而，Stern（1997）指出，即使两个基因都异常，患者在其他地方也可能有改善或中和的第二个突变。例如，如果还存在第二种突变 R553Q（602421.0121），则 delF508（602421.0001）纯合子患者的汗液电解质浓度正常。

筛选

在 Beaudet 和 Kazazian（1990）的主持下，美国国立卫生研究院举办的研讨会制定了有关囊性纤维化基因筛查的指南。强调以下几点：筛查应自愿，并保证保密；筛查需要知情同意；筛查服务提供者有义务确保充分的教育和咨询；需要对测试的各个方面进行质量控制；并且应该有平等的机会接受测试。

患有 CF 的新生儿血清中免疫反应性胰蛋白酶（IRT）水平异常高，这是筛查测试的基础。哈蒙德等人（1991）报道了科罗拉多州全州范围内测试的结果，该测试的目的是通过测量血斑中的免疫反应性胰蛋白酶原来筛查新生儿囊性纤维化的可行性和有效性。他们发现囊性纤维化的发病率为 3,827 分之一（每 1,000 人 0.26 人），每 1,000 人中有 3.2 名新生儿需要重复测量。当根据种族和测试依从性进行调整后，白人婴儿的发病率（2,521 人中有 1 人）接近预期发病率。他们的结论是，筛查是可行的，并且可以以可接受的重复检测率以及假阳性和假阴性结果来实施。 Laroche 和 Travert（1991）在 149 名患有新生儿暂时性轻度高胰蛋白酶血症的婴儿中发现了 9 个 F508 缺失杂合子。杜穆尔等人（1990）发现患有慢性支气管分泌过多的成人中相同突变的杂合性频率增加。

Farrell 等人观察到许多囊性纤维化患者在诊断时已经营养不良（1997）试图确定新生儿筛查和早期治疗是否可以预防营养缺乏的发生。通过测量干血斑上的免疫反应性胰蛋白酶原（从1985年4月到1991年6月）或将胰蛋白酶原测试与DNA分析相结合（从1991年7月到1994年6月），总共对650,341名新生儿进行了筛查。在分配到早期诊断组的 325,171 名婴儿中，74 名婴儿被诊断出囊性纤维化，其中 5 名筛查测试呈阴性。排除胎粪性肠梗阻的婴儿，Farrell 等人（1997）通过人体测量和生化方法对 56 名接受早期诊断的婴儿和 40 名通过标准方法诊断的婴儿（对照组）评估了长达 10 年的营养状况。胰腺功能不全通过营养干预措施进行治疗，包括高热量饮食、胰酶疗法和脂溶性维生素补充剂。早期诊断组的囊性纤维化诊断是通过汗液检测呈阳性而确诊的，早期诊断组的年龄比对照组更小（平均年龄为 12 周 vs 72 周）。在诊断时，早期诊断组的身高和体重百分位数明显更高，头围百分位数也更高。早期诊断组在随访期间的人体测量指数也明显较高，特别是胰功能不全的儿童和δ-F508突变纯合子的儿童。 Dankert-Roelse 和 te Meerman（1997）提出了对新生儿囊性纤维化进行常规筛查的时机是否还没有到来的问题。

法雷尔等人（2001）报道了他们对通过新生儿筛查或标准临床方法（对照）检测到的 CF 儿童进行的纵向研究的继续结果。由于营养结果测量的序贯分析显示筛选患者的生长明显更好，因此作者加速了对照组的揭盲，并确定了另外 9 名 CF 患者。在该队列的每个成员入组至少一年后，Farrell 等人（2001）对人体测量指数进行了另一项统计分析。他们发现，在 CF 延迟诊断后，严重营养不良仍然存在，并质疑是否有可能实现追赶性生长。

穆勒等人（1998）研究了 209 名在常规超声检查中诊断为肠道高回声且无囊性纤维化家族史的胎儿。 209 个胎儿中有 7 个（3.3%）随后被诊断为囊性纤维化。穆勒等人（1998）指出，这种发生率是一般人群中囊性纤维化估计风险的 84 倍，并得出结论，应该对通过常规超声检查诊断出胎儿高回声肠的家庭进行囊性纤维化筛查。

博伊恩等人（2000）证明，88 名患有暂时性高胰蛋白酶血症的新生儿携带 δ-F508 突变，其中 20 名（22%）携带第二个 CFTR 突变。在 45% 的病例中，第二个突变是 R117H（602421.0005）。在第 27 天血液样本中 IRT 大于 25 ng/ml 的 δ-F508 杂合新生儿中，有 41% 拥有第二突变，而低于 25 ng/ml 的 δ-F508 杂合新生儿中，这一比例约为 6%。博伊恩等人（2000）得出结论，27 天时的 IRT 水平是一个有用的标记，可用于细化在患有高胰蛋白酶血症的 δ-F508 杂合子中发现第二个 CFTR 突变的风险。

卡斯特拉尼等人（2001）研究了 47 名患有高胰蛋白酶血症且汗液氯化物正常的新生儿。其中 32 名新生儿有 1 处已确定的 CFTR 突变。 DGGE 的进一步分析发现，在之前已发现突变的 32 名婴儿中，有 14 名婴儿存在其他突变。在 1 例中，又发现了 2 个 CFTR 基因突变。在 15 名之前未发现突变的婴儿中，有 8 名发现了突变。卡斯特拉尼等人（2001）指出不可能预测这些新生儿的临床结果，并建议在某些情况下，即使汗液氯化物正常，这些结果也可能代表 CFTR 相关疾病。因此，他们主张对该组新生儿进行密切的临床随访。

斯科特等人（2002）在 CF 发病率非常高的法国布列塔尼评估了 346,000 多次妊娠中超声产前 CF 检测情况。作者发现肠道回声强的胎儿 CF 发生率为 9.9%，显着高于一般人群。在这些胎儿中只发现了严重的突变。超声检查能够诊断出 11% 的受影响胎儿。斯科特等人（2002）得出的结论是，基于超声检查的 CF 筛查是有效的，特别是在该疾病频繁发生的人群中。

德克克等人（2009）提供了 2006 年英国曼彻斯特会议上制定的囊性纤维化和 CFTR 相关疾病分子遗传学诊断最佳实践指南的更新。该报告包括 CFTR 突变检测方法、CFTR 检测适应症以及解释指南。

德·贝克德利弗尔等人（2011）报告了 18 年在一系列 694 例胎儿肠道异常病例中记录综合 CFTR 基因型及其与超声模式相关性的经验。总共鉴定出 30 名 CF 胎儿和 8 名患有 CFTR 相关疾病的病例。 30 个 CF 胎儿中有 5 个发现了 CFTR 重排。在 21.2% 携带频繁突变的胎儿中发现了第二种指示 CF 的罕见突变。无频繁突变胎儿的CF频率为0.43%。与超声模式的相关性揭示了 CF 胎儿中多种肠道异常的显着频率。 30 名 CF 胎儿中有 14 名（46.7%）观察到至少 2 种超声肠道异常征象，包括肠道高回声、袢扩张和/或胆囊不可见，而 422 名非 CF 胎儿中有 61 名（14.5%） -CF胎儿（P小于10（-3））。罕见的肠高回声、袢扩张和胆囊不可视三联征具有最高的诊断价值，似然比为 31.40。即使没有检测到常见突变，表现出这种肠道异常三联征的胎儿也应该进行广泛的 CFTR 测序并寻找重排。

▼ 临床管理

哈伯德等人（1992）报道了利用重组DNA技术产生的人脱氧核糖核酸酶I来切割囊性纤维化患者痰液中的DNA，从而降低痰液粘度。记录了肺功能的改善。

囊性纤维化纤维化结肠病的治疗

史密斯等人（1994）描述了囊性纤维化儿童的结肠狭窄，后来称为纤维化结肠病。患者出现肠梗阻，需要手术切除增厚且狭窄的结肠区域。这些孩子的管理唯一发生变化的方面是转向新的“高强度”训练。大约12个月前服用胰酶制剂。目前尚不清楚该制剂是否导致了该问题，或者这是否是囊性纤维化病理学的一部分。在某些情况下，临床和放射学特征提示克罗恩病或炎性结肠炎，但组织学结果却截然不同（Smyth，1996）。狭窄通常是长段，是由纤维结缔组织粘膜下层增厚造成的。这导致腔内变窄，而结肠外径没有显着减小。上皮通常是完整的，受影响区域很少有炎症变化。菲茨西蒙斯等人（1997）研究了 29 名因结肠狭窄而需要接受结肠切除术的纤维化结肠病患者（平均年龄 5.0 岁），并将这些患者与 105 名对照者（平均年龄 5.2 岁）进行了比较，这些对照者是与手术时年龄相匹配的其他囊性纤维化患者以及没有纤维化结肠病的人。他们发现，与每天每公斤脂肪酶 0 至 24,000 单位的剂量相比，每天每公斤 24,001 至 50,000 单位脂肪酶剂量相关的纤维化结肠病的相对风险为 10.9，并且与每天每公斤脂肪酶剂量相关的相对风险为 10.9。每天每公斤剂量超过50,000单位为199.5。研究结果被认为支持了这样的建议：大多数患者的胰酶每日剂量应保持在每公斤 10,000 单位脂肪酶以下。

增效剂

2012 年 1 月 31 日，FDA 批准 Kalydeco（原名 VX-770（ivacaftor））用于治疗携带 G551D 突变的囊性纤维化患者（602421.0013），正如 Ledford（2012）报道的那样。

温赖特等人（2015）进行了两项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 CFTR 校正剂 lumacaftor（VX-809）与 CFTR 增强剂 ivacaftor（VX-770）联合使用的效果。总共 1,108 名 12 岁或以上 Phe508del CFTR 突变纯合患者被随机分配接受 lumacaftor（600 mg 每天一次或 400 mg 每 12 小时）联合 ivacaftor（250 mg 每 12 小时）或与安慰剂相匹配 24 周。主要终点是第 24 周时预测的 1 秒用力呼气量（FEV1）百分比相对于基线的绝对变化。在这两项研究中，主要终点都有显着改善。就预测 FEV1 百分比的平均绝对改善而言，积极治疗和安慰剂之间的差异为 2.6 至 4.0 个百分点（p 小于 0.001），这对应于平均相对治疗差异为 4.3 至 6.7%（p 小于0.001）。汇总分析显示，治疗组的肺部症状加重率比安慰剂组低 30% 至 39%。此外，治疗组中导致住院或使用静脉注射抗生素的事件发生率较低。治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似。接受lumacaftor-ivacaftor治疗的患者中，因不良事件而停药的比例为4.2%，而接受安慰剂治疗的患者中，这一比例为1.6%。温赖特等人（2015）得出结论，CFTR 校正剂和增强剂的组合旨在通过靶向 CFTR 解决囊性纤维化的根本原因，可以使 45% 的 Phe508del 突变纯合子患者受益。

泰勒-库萨等人（2017）进行了一项 3 期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照、平行组试验，评估 tezacaftor 和 ivacaftor 联合治疗 12 岁或以上 CFTR F508del 突变纯合子囊性纤维化患者（602421.0001）。患者以 1:1 的比例随机分配接受 100 mg tezacaftor 每日一次和 150 mg ivacaftor 每日两次或匹配的安慰剂，持续 24 周。主要终点是第 24 周期间预测的 1 秒用力呼气量（FEV1）百分比的绝对变化；第 24 周期间预测 FEV1 百分比的相对变化是关键的次要终点。在接受随机分组的 510 名患者中，509 名患者接受 tezacaftor-ivacaftor 或安慰剂治疗，475 名患者完成了 24 周的试验方案。基线时的平均 FEV1 为预测值的 60.0%。与安慰剂相比，tezacaftor-ivacaftor 对预测 FEV1 百分比绝对和相对变化的影响分别为 4.0 个百分点和 6.8%（两个比较 p 均小于 0.001）。 tezacaftor-ivacaftor 组肺部恶化率比安慰剂组低 35%（p = 0.005）。两组不良事件发生率相似，但 tezacaftor-ivacaftor 组严重不良事件发生率（12.4%）低于安慰剂组（18.2%）。

为了评估 ivacaftor 单独使用或与 tezacaftor 联合使用的疗效和安全性，Rowe 等人（2017）对 248 名 12 岁或以上的囊性纤维化患者进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、3 期交叉试验，这些患者是 F508del 突变（602421.0001）杂合子和与残余 CFTR 功能相关的 CFTR 突变。患者被随机分配到 6 个序列中的 1 个，每个序列涉及两个为期 8 周的干预期，中间间隔一个 8 周的清除期。他们接受 tezacaftor-ivacaftor、ivacaftor 单药治疗或安慰剂。主要终点是每个干预期间预测的 1 秒用力呼气量（FEV1）从基线值到第 4 周和第 8 周测量平均值的百分比的绝对变化。 tezacaftor-ivacaftor 的分析干预期数为 162 个，单独的 ivacaftor 为 157 个，安慰剂为 162 个。与安慰剂相比，在预测 FEV1 百分比绝对变化方面，tezacaftor-ivacaftor 组的最小二乘平均差异为 6.8 个百分点，单独的 ivacaftor 组为 4.7 个百分点（两项比较的 p 均小于 0.001）。囊性纤维化问卷修订版（一种生活质量衡量标准）呼吸领域的得分也明显有利于积极治疗组。各干预组的不良事件发生率相似；大多数事件的严重程度为轻度或中度，没有由于tezacaftor-ivacaftor的不良事件而中断试验方案，单独使用ivacaftor（1%的患者）和安慰剂（少于1%）的不良事件很少。

米德尔顿等人（2019）进行了一项 3 期、随机、双盲、安慰剂对照试验，以确认 elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 对 12 岁或以上 phe508del-最小功能基因型囊性纤维化患者的有效性和安全性。患者被随机分配接受 elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 或安慰剂治疗，为期 24 周。在 403 名患者中，与安慰剂相比，elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 的预测 FEV1 百分比在 4 周时提高了 13.8 点，在 24 周时提高了 14.3 点，肺部症状加重率降低了 63%，囊性纤维化问卷修订版的领域评分（范围为 0 至 100，分数越高表明患者报告的呼吸道症状方面的生活质量越高；最小临床重要差异为 4 分）高出 20.2 分，并且汗液氯化物浓度每升降低 41.8 mmol（所有比较的 p 均小于 0.001）。 Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 通常是安全的，并且具有可接受的副作用。大多数患者出现轻度或中度不良事件。治疗组中有 1% 的患者出现导致试验方案终止的不良事件。米德尔顿等人（2019）的结论是，elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 对 phe508del-最小功能基因型的囊性纤维化患者有效，而之前的 CFTR 调节剂方案对这些患者无效。

McGarry（2020）要求提供有关参加 Middleton 等人描述的试验的 CF 患者种族和民族分布的数据（2019）。贾恩等人（2020）回应称，16 名患者是西班牙裔，6 名是黑人，每组都有 4 人被分配到 elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 治疗组。贾恩等人（2020）指出，尽管这些指趾不足以进行稳健分析，但囊性纤维化基金会患者登记处和其他数据存储库中记录了种族群体和 CFTR 调节剂的使用情况，为评估特定种族的结果提供了额外的机会。

两性霉素B

穆拉利亚等人（2019）报道称，在囊性纤维化患者培养的气道上皮细胞中，在顶端添加两性霉素 B（一种形成非选择性离子通道的小分子）可恢复碳酸氢盐分泌并增加气道表面液体 pH 值。这些作用需要基底外侧 Na（+）,K（+）-ATP 酶（参见 182310），表明顶端两性霉素 B 通道与阴离子分泌的驱动因素存在功能性相互作用。两性霉素 B 还可以恢复由不同突变（包括不产生 CFTR 的突变）引起的囊性纤维化患者的气道上皮原代培养物中的气道表面液体 pH 值、粘度和抗菌活性，并增加 CFTR 无效猪的气道表面液体 pH 值。体内。穆拉利亚等人（2019）得出结论，非选择性小分子离子通道可以通过孤立于 CFTR 的机制恢复囊性纤维化气道上皮细胞的宿主防御，因此也孤立于基因型。

基因治疗

罗森菲尔德等人（1992）使用含有正常人 CFTR cDNA（Ad-CFTR）的复制缺陷型重组腺病毒（Ad）载体评估了正常 CFTR 基因向气道上皮的直接转移。在棉大鼠体内气管内引入 Ad-CFTR 两天后，原位分析证明了肺上皮中的人 CFTR 基因表达。 Northern 肺 RNA 分析揭示了长达 6 周的人类 CFTR 转录本。感染后11至14天，使用抗人CFTR抗体在上皮细胞中检测到人CFTR蛋白。虽然安全性和有效性仍有待证明，但这些观察结果表明体内 CFTR 基因转移作为 CF 肺部表现治疗的可行性。

海德等人（1993）阐述了基因治疗人类 CF 肺部方面的可行性。他们使用脂质体将 CFTR 表达质粒递送至气道上皮和肺部深处的肺泡，从而纠正转基因（cf/cf）小鼠气管中发现的离子电导缺陷。杨等人（1993）描述了治疗囊性纤维化肝胆疾病的类似方法。大鼠肝切片的原位杂交和免疫细胞化学分析表明内源性CFTR基因主要在肝内胆管上皮细胞中表达。为了将重组基因特异性地靶向体内胆管上皮，Yang等人（1993）将表达 lacZ 或人 CFTR 的重组腺病毒通过胆总管注入胆道。建立了在体内肝内胆管的几乎所有细胞中实现重组基因表达的条件。在 21 天的实验期间，较小胆管中的表达持续存在。

水晶等人（1994）将含有正常人 CFTR cDNA 的重组腺病毒载体注射到 4 名 CF 患者的鼻腔和支气管上皮中。他们发现该载体可以在体内的CF呼吸道上皮细胞中表达CFTR cDNA。剂量高达 2 x 10（9） pfu 时，没有重组/互补或载体脱落，也没有中和抗体滴度上升。在 2 x 10（9） pfu 时，观察到短暂的全身和肺部综合征。该综合征被认为是由媒介引起的下呼吸道炎症引起的，并且可能是由白细胞介素 6 引起的，白细胞介素 6 在患者血清中含量很高。 6 至 12 个月的随访表明没有长期不良影响。水晶等人（1994）的结论是，通过这种方法可以实现气道上皮 CF 表型的纠正。

Knowles 等人对囊性纤维化患者鼻上皮中腺病毒载体介导的基因转移进行了对照研究（1995）的结果不如 Crystal 等人的预测令人鼓舞（1994）。诺尔斯等人（1995）没有成功纠正鼻上皮的功能缺陷，局部炎症反应限制了可以用来克服基因转移效率低下的腺病毒剂量。

Wilson（1995）回顾了囊性纤维化的基因治疗。体外操纵干细胞移植是用于 ADA 缺陷的基因治疗的概念（102700）。 CF肺中基因治疗的可能细胞靶点的广泛分布以及已知肺上皮干细胞的缺乏表明离体基因治疗方法是不可行的。因此，研究重点是基因转移的体内方法，这些方法可以通过气溶胶方便地输送到气道中。

严等人（2019）和李等人（2021）回顾了囊性纤维化基因治疗的现状。

▼ 群体遗传学

Steinberg 和 Brown（1960）尝试全面确定 1950 年至 1953 年间在俄亥俄州活产的白人儿童的病例，估计表型频率约为 3,700 分之一，该值仅为一些早期估计值的四分之一左右。即使按照这个较低的估计，囊性纤维化也是儿童期最常见的致命遗传病。基因频率估计约为 0.016，大约 3% 的白人是杂合子。

Klinger（1983）发现，在俄亥俄州霍姆斯县的旧秩序阿米什人中，10,816 名活产婴儿中，发病率为 569 分之一。基因频率估计至少为 0.042。另一方面，俄亥俄州阿米什州吉奥加县的 4,448 名活产婴儿中没有发现一例。在康涅狄格州，Honeyman 和 Siker（1965）得出了更高的表型频率估计值，分别为 489 分之一（最大）和 1,863 分之一（最小）。

博伊斯等人（1978）报告称，在法国布列塔尼地区，每 377 名婴儿中至少有 1 人出生。斯科特等人（2002）回顾性登记了 1960 年以来在布列塔尼出生的所有 520 名 CF 患者。确定了患者的出生地、CFTR 突变谱以及整个布列塔尼突变的空间分布。 CF 的发病率为 2,630 分之一，随着时间的推移，西/东梯度得到证实（西部为 2,071 分之一，东部为 3,286 分之一）。在研究时，CF 的发病率正在下降，这主要是由于产前诊断的结果。突变检出率为99.7%。布列塔尼西部地区呈现出特定的突变谱，而东部地区则呈现出与法国整体情况更为相似的谱系。

在意大利，为了估计 CF 的发病率，Romeo 等人（1985）与天主教会保存的近亲婚姻档案所表明的血缘关系的总体水平相比，使用了第一代和第二代表亲血统的增加。发病率估计约为 1/2000。数据与单个基因位点一致；如果有不止一个人在场，血缘关系就会更高。 624 个 CF 同胞中的分离率为 0.252。

在患有囊性纤维化的哈特派家族中，Ober 等人（1987）发现与非哈特家族中的染色体 7 标记密切相关。由于这些家族中有 3 个不同的染色体 7 单倍型携带 CF 突变，因此他们认为 CF 基因可能是由多达 3 个不同的祖先引入哈特人群体的。藤原等人（1989）证实了这些观察结果。

Jorde 和 Lathrop（1988）通过对犹他州白种人家庭的研究得出结论，生育力差异不太可能解释观察到的白种人 CF 基因频率。他们将 143 对犹他州 CF 病例的祖父母夫妇与从犹他州家谱数据库中抽取的 20 组匹配对照夫妇的重复组进行了比较。在应用确定校正之前，CF 携带者似乎比对照表现出显着的生育优势。应用校正公式（之前的研究中未使用）后，这种差异消失了。此外，携带者和对照组之间的生育间隔时间也没有发现差异。

在哈特派中，克林格等人（1990）证明先前鉴定的 3 个 CF 单倍型中有 1 个携带 phe508 缺失。其他 2 种哈特派 CF 单倍型在白种人群体中通常很少见，并且必须携带不同的 CF 突变。因此，哈特派的创始人中肯定至少有3位CF突变的原始携带者。他们发现 1 名 Hutterite CF 患者具有两种不携带 phe508 缺失的单倍型。

Hill 等人在北爱尔兰进行的一项研究中（1989）得出结论，CF 位点与 KM19 和 Xv-2C 存在强连锁不平衡，就像在其他白种人群体中一样。这些发现表明北欧人群中的 CF 可能是由单一祖先突变引起的。进一步的发现是，与母系 CF 等位基因（28 个中的 6 个）相比，父系 CF 等位基因（28 个中的 22 个）优先遗传，遗传这些等位基因的孩子的性别没有显着差异。切割等人（1989）通过对紧密连锁的 DNA 标记单倍型的分析得出结论，白种人群体中的大多数 CF 突变都是由单一突变事件引起的。对美国黑人家庭的类似分析表明，在该人群中发现了多种突变等位基因。

尽管 CF 被认为在阿拉伯人中非常罕见，但 Nazer 等人（1989）记录了沙特阿拉伯 13 名儿童的 CF。埃尔-哈里斯等人（1998）报道称，通过 PCR 和随后的限制性内切酶消化可检测到 6 个突变，这将允许检测 70% 的沙特 CFTR 突变。

埃斯蒂维尔等人（1989）报道在西班牙和意大利人群中，仅 46.2% 的 CF 染色体中存在 phe508 缺失。在所有情况下，它都发生在单倍型 2 中，该单倍型约占南欧 CF 染色体的 75%；因此，该单倍型上必须至少发生 2 个孤立的突变。麦金托什等人（1989）发现苏格兰 phe508 缺失的频率为 74.4%。 Colten（1990）指出，北美国家囊性纤维化基金会登记的 15,000 多名患者中，有三分之一年龄超过 21 岁。

Lemna 等人使用 PCR 和等位基因特异性寡核苷酸杂交（1990）发现 439 个囊性纤维化染色体中 75.8% 存在 phe508 缺失。仅 30.3% 的德系犹太人家族囊性纤维化染色体中发现了 3 碱基缺失。 Nunes 等人在 5 个南欧人群（阿尔巴尼亚人、希腊人、意大利人、西班牙人和南斯拉夫人）中（1991）发现，除delF508外，最常见的突变是G542X（602421.0009），占6.04%； R1162X（602421.0033）, 3.61%; N1303K（602421.0032），3.24%。在测试的 14 个突变中，另外 7 个突变的频率低于 1%，还有 4 个突变根本没有发现。

十凯特等人（1991）证明，即使存在血缘关系，也可能无关紧要：一个有 2 个患有囊性纤维化兄弟的家庭，其父母是近亲结婚，并且是一个孤立的宗教团体的成员，被发现从父母那里遗传了不同的突变。他们展示了一个与“自合性”可能性相关的图表。取决于具有不同程度的血缘关系的基因频率。

Ferec 等人对布列塔尼凯尔特人群体中的 365 个 CF 染色体进行了系统研究（1992）鉴定出超过 98% 的囊性纤维化基因突变。通过使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）方法，他们检测到位于9个外显子的19种不同的CFTR突变。发现了九个新突变。

凯雷姆等人（1995）报道称，以色列犹太民族亚群体中 CF 的发病率和致病突变的频率差异很大。在德系犹太人中，CF 的频率为 1:3300，与大多数白种人群体中的频率相似。在非德系犹太人中，这种疾病在来自利比亚（1:2700）、格鲁吉亚（1:2700）、希腊和保加利亚（1:2400）的犹太人中发生率相似，但在也门犹太人中很少见（1:8800））、摩洛哥（1:15000）、伊拉克（1:32000）和伊朗（1:39000）。到目前为止，仅在以色列犹太人中发现了 12 个突变，这使得能够在整个犹太 CF 群体中鉴定出 91% 的 CF 染色体。然而，在每个犹太民族中，这种疾病是由不同的突变引起的。

在荷兰的一项研究中，de Vries 等人（1997）通过分析漱口水和来自全国各地 11,654 名献血者的匹配血液样本，测试了 δ-F508 突变的携带者频率。他们检测到 delF508 载波频率为 42 分之一（95% CI 1/37-1/47）。通过假设荷兰携带者和患者之间 delF508 突变的相对频率具有可比性，他们估计总体 CF 携带者频率为 32 分之一，显着低于通常引用的指趾 25 分之一。观察到载体频率随着距该国东北地区距离的增加而增加，从而证实了基因频率存在梯度，该国东北地区频率较低，南部地区频率较高。

布洛克等人（1998）研究了 1990 年至 1997 年间苏格兰产前诊所登记的总共 27,161 名妇女。所有 27,161 名妇女都接受了 δ-F508（602421.0001）、G551D（602421.0013）和 G542X（602421.0009）突变筛查。还对 14,360 名女性的 R117H 进行了测量。此外，还研究了 183 名囊性纤维化患者是否存在这些突变。根据他们的数据，作者估计 1984 年苏格兰人口中 CF 的发病率为 1 例，95% 置信区间为 1:1,692 到 1:2,336。

马切克等人（1997）报道了一项针对非裔美国 CF 患者突变鉴定的大规模研究。通过变性梯度凝胶电泳（DGGE）和测序，对 82 个非裔美国人 CF 染色体的 CFTR 基因的整个编码和侧翼内含子序列进行了分析。一种新突变 3120+1G-A（602421.0120）的发生频率为 12.3%，也在一名非洲本土患者中检测到。为了确定基因频率，对另外一组 66 个非裔美国人 CF 染色体进行了筛查，以查找在 2 名或更多非裔美国人患者中发现的突变。筛查 16 种“常见白种人”突变在非裔美国人中鉴定出 52% 的 CF 等位基因，同时筛选 8 种“常见非洲”基因突变占另外23%。 75% 的综合检出率与白种人 CF 患者突变分析的敏感性相当。这些结果表明，非裔美国人有自己的一套“共同”习惯。 CF 突变源自非洲本土人群。

为了检查 3120+1G-A 突变是否在观察到该突变的不同人群中具有共同起源，或者其广泛分布是否是反复突变事件的结果，Dork 等人（1998）分析了从 4 个不同人群的 17 名无关 CF 患者和 8 名无关非洲 CF 携带者获得的 DNA 样本。他们在阿拉伯、非洲和非裔美国人患者中发现了相同的 3120+1G-A 等位基因的扩展 CFTR 单倍型，强烈表明该突变具有共同起源。对于非洲人和非裔美国人来说，这一发现并不令人意外。解释非洲和沙特阿拉伯患者中 3120+1G-A 突变的存在并不容易。最近的种族混合占沙特阿拉伯非洲人的百分之几；然而，这被认为是对这一发现的不太可能的解释，因为携带该突变的沙特家庭中没有一个具有非洲血统的任何人类形态学迹象。过去，阿拉伯人和非洲人之间持续的基因流动可能持续了许多世纪，这与贸易和伊斯兰宗教的遗传有关。迄今为止，希腊人是唯一已鉴定出3120+1G-A突变的白种人种。反复发生的突变事件似乎不太可能，因为希腊单倍型与其他单倍型仅在很小的方面有所不同。历史接触，例如亚历山大大帝时期或古代米诺斯文明时期的接触，可能为这些不同种族人群中疾病突变的共同祖先提供了解释。多克等人（1998）得出的结论是，3120+1G-A 是一种古老的突变，在热带和亚热带地区的人群中可能比以前想象的更常见，在这些地区，CF 可能是一种未被充分诊断的疾病。

帕多阿等人（1999）对来自非洲南部、西部和中部的 1,152 名无血缘关系的健康非洲黑人以及 9 名黑人 CF 患者进行了 3120+1G-A 突变筛查。该突变被发现在南非黑人中的携带频率为 91 分之一，95% 置信区间为 46 分之一到 197 分之一。研究人员的一个子集还筛查了 A559T、S1255X 和 444delA 突变。在任何患者或超过 373 名接受测试的健康受试者中均未发现这些突变。帕多阿等人（1999）得出的结论是，南非黑人的修正 CF 携带频率将在 1 分之 14 到 1 分 59 之间，因此，该人群中 CF 的发病率预计将在 1 分 784 到 1 分 13,924 之间。帕多阿等人（1999）推测了为什么在该人群中观察到的发病率低于他们的预测。

雷斯特雷波等人（2000）使用反向斑点印迹检测试剂框检查了墨西哥、哥伦比亚和委内瑞拉 192 个囊性纤维化等位基因中 16 个 CFTR 突变的频率。所使用的面板在该人群中的检测效率为 47.9%。最常见的 CF 等位基因是 delF508（39.6%）。其他中最常见的等位基因是 G542X、N1303K 和 3849+10kbC-T（602421.0062）。作者将他们的结果与西班牙的人口研究进行了比较，得出的结论是，西班牙在这 3 个国家的 CFTR 突变中发挥了重要作用，但等位基因流行率存在重要的地区差异。

卡布拉等人（2000）分析了来自印度次大陆的 24 名 CF 儿童的 CFTR 突变。在突变染色体中，33.3%具有delF508突变。作者通过 SSCP 和异源双链分析筛选了 CFTR 基因的 16 个外显子，但在 46% 的染色体中未发现突变。作者还报告了其群体中的新突变：3622insT（602421.0125）和 3601-20T-C（602421.0126）。

王等人（2000）发现 29 名患有 CF 的西班牙裔患者中有 7 名是杂合子，因为核苷酸 3876 处的单碱基对缺失导致 CFTR 基因（602421.0127）残基 1258 处的移码和终止。因此，该突变占该组突变等位基因的 10.3%。携带这种突变的患者具有严重的表型，具体取决于诊断年龄、高汗液氯化物、过敏性支气管肺曲霉病、胰腺功能不全、肝脏疾病、肺心病和过早死亡。王等人（2000）还指出，这种突变尚未在任何其他种族群体中报道过。

考虑到欧洲最常引起囊性纤维化的突变的单倍型背景与非 CF 染色体不同，Mateu 等人（2002）推断这些单倍型背景可能在 CF 目前并不常见的人群中以高频率出现；因此，这些人群将成为 CF 突变起源地的候选者。在一项对正常染色体的全球调查中，他们发现在所有分析的群体中最常见的 CF 单倍型的频率非常低或不存在，并且在不同群体中携带致病突变的染色体存在很强的遗传变异性和分歧。他们认为，与致病突变相关的基因谱系的深度可能比产生当前人类群体的进化过程的深度还要深。 “原籍人口”的概念对于在当前人群的民族形成之前欧洲人中可能存在的突变缺乏空间或时间意义。随后的人口流动过程可能抹去了其地理起源的痕迹。

在法国布列塔尼，斯科特等人（2003）审查了 1989 年开始的新生儿 CF 筛查计划的结果，以确定出生时 CF 的患病率，并审查在该地区进行的产前诊断数据，首先是在与 CF 儿童有关的家庭中，也包括在以下情况中进行的产前诊断数据：在怀孕期间进行的常规超声检查中检测到回声肠。 1992 年至 2001 年间，该地区出生时 CF 的患病率为 2,838 分之一。通过包括这 10 年间终止的 54 例受 CF 影响的妊娠，校正后的 CF 出生患病率为 1,972 分之一。因此，产前诊断使出生时 CF 患病率下降了 30.5%。

昆特等人（2005）描述了生活在以色列的犹太 CF 患者的突变谱。利用一组 12 个 CFTR 突变，他们在德系犹太患者中鉴定出 99% 的 CF 等位基因，在北非裔犹太人中鉴定出 91%，在伊拉克犹太患者中鉴定出 75%。

Nam 等人对越南河内随机抽取的健康个体的 495 份血液样本进行了调查（2005）没有发现 δ-F508 突变的实例。

在来自美国的 1,482 名 Schmiedeleut（S-leut） Hutterites 中，Chong 等人（2012）在 CFTR 基因（rs113993960; 602421.0001）中发现 phe508del 突变有 32 个杂合子，没有纯合子，频率为 0.022，即 45.5 分之一。该突变频率低于一般人群的突变频率，即 30 例中有 1 例。他们在 1,473 名筛选的 108 名杂合子和 6 名纯合子中鉴定出了 met1101 至 lys 突变（602421.0137），其携带频率为 0.073（1见 13.5）。

Lazarin 等人对 23,369 名不同种族的个体进行了囊性纤维化携带者状态筛查（2013）识别了 842 个载波（3.6%），估计载波频率约为 28 分之一。二十七个“载波对”被识别出来。九个人被鉴定为纯合子或复合杂合子。在 12,870 名来自西北欧的人中，携带者频率为 23 分之一。在接受筛查的 1,122 名南亚人中发现携带者频率为 40 分之一，这支持了该人群中囊性纤维化报告不足的报道。

福希特鲍姆等人（2012）报告了特定种族/族裔群体的特定代谢、内分泌、血红蛋白和囊性纤维化疾病的出生率，对 2005 年至 2010 年间在加利福尼亚州出生的总共 2,282,138 名新生儿进行了筛查，这些新生儿使用通过足跟棒采集的血液样本进行了筛查。福希特鲍姆等人（2012）发现确诊囊性纤维化的总体出生率约为每 100,000 名新生儿中 20 人。对 14,872 名美洲原住民进行的筛查得出估计出生率约为每 100,000 名新生儿中 37 名。对 561,910 名白人进行的筛查得出估计出生率约为每 100,000 名新生儿中 39 名。对 118,992 名黑人进行的筛查得出估计出生率约为每 100,000 名新生儿中 17 名。

▼ 进化

Hansson（1988）推测，如果 CF 顶膜氯离子通道的控制缺陷延伸到肠道，对细菌毒素介导的腹泻的抵抗力可能会赋予 CF 基因携带者选择性优势。巴克斯特等人（1988）提出的实际观察结果表明，CF 纯合子的肠道在接触细菌毒素时未能表现出分泌反应，而细菌毒素通常会引起分泌性腹泻。他们正在着手研究杂合子的肠道分泌反应。 CF基因的高频率可以用这种机制来解释。罗密欧等人（1989）还表明，由对氯离子分泌性腹泻的高抵抗力组成的选择优势在过去可能有利于CF基因杂合子婴儿的存活。

麦克米兰等人（1989）证明囊性纤维化位点的杂合性与 T 细胞受体 β 链恒定区附近的 RFLP 杂合性之间存在明显关联（186930）。他们认为，这种先前未报道的疾病关联可能表明 CF 基因和 TCRB 基因之间存在某种形式的上位相互作用，从而使双杂合子具有免疫学优势。

Rodman 和 Zamudio（1991）认为，对霍乱的抗性可能是选择 CF 杂合子而不是“正常”杂合子的环境因素。纯合子队列。这一建议得到了 Gabriel 等人的观察的实验支持（1994）。在一项对 CFTR -/- 小鼠的研究中，他们发现，不表达 CFTR 蛋白的转基因小鼠在外显子 10 处插入一个框内终止密码子以取代 ser489，从而破坏 CFTR 基因，从而不会分泌液体。对霍乱毒素的反应。杂合子在肠上皮中表达正常量的 CFTR 蛋白的 50%，并分泌正常液体和氯离子的 50%，以应对霍乱毒素。研究结果表明，CF杂合子可能具有抵抗霍乱的选择性优势。

皮尔等人（1998）研究了杂合子对伤寒的抵抗力增加是否可能是在选定人群中维持突变 CFTR 等位基因高水平的一个因素。当伤寒沙门氏菌进入胃肠道上皮细胞粘膜下易位时，就会引发伤寒。他们发现伤寒沙门氏菌（而不是相关的鼠类病原体鼠伤寒沙门氏菌）利用 CFTR 进入上皮细胞。表达野生型 CFTR 的细胞比表达最常见 CFTR 突变 delF508（602421.0001）的同基因细胞内化更多伤寒沙门氏菌。含有与 CFTR 第一个预测胞外结构域相对应的序列的单克隆抗体和合成肽可抑制伤寒沙门氏菌的摄取。与野生型 Cftr 小鼠相比，杂合 delF508 Cftr 小鼠将伤寒沙门氏菌转移到胃肠道粘膜下层的数量减少了 86%； delF508 Cftr 纯合小鼠中未发生易位。 Cftr基因型对鼠伤寒沙门氏菌的易位没有影响。免疫电镜显示，与 delF508 杂合小鼠相比，Cftr 野生型小鼠粘膜下层中有更多的 CFTR 结合伤寒沙门氏菌。皮尔等人（1998）得出结论，杂合子中 CFTR 水平降低会降低对伤寒的易感性。

范德沃斯等人（2005）检验了CFTR杂合子对伤寒具有选择性优势的假设，这可能是通过减少伤寒沙门氏菌对肠粘膜的附着而赋予的。他们对印度尼西亚伤寒流行区的患者和对照进行了 CFTR 中 2 个高度多态性标记和最常见的 CF 突变 F508del 的基因分型。与印度尼西亚 CF 发病率明显非常低的情况相一致，任何患者或对照中均不存在 F508del 突变。然而，他们发现内含子 8 中常见的多态性（16 或 17 个 CA 重复）与针对伤寒的选择性优势之间存在显着关联。

霍格瑙尔等人（2000）使用肠灌注技术测量正常受试者、CF 杂合子和 CF 患者的体内基础和前列腺素刺激的空肠氯化物分泌。 CF患者在基础状态下基本上没有活性的氯离子分泌，并且前列腺素类似物不刺激氯离子分泌。然而，CF 杂合子分泌氯的速度与没有 CF 突变的人相同。如果假设杂合子的肠道 CFTR 功能低于正常，则这些结果意味着 CFTR 表达并不是杂合子中活性氯离子分泌的速率限制。结果并不支持这样的理论，即CF突变频率非常高是由于杂合子获得了生存优势，这些杂合子感染了由肠道氯化物分泌过多介导的腹泻疾病，例如霍乱弧菌或大肠杆菌感染。

▼ 动物模型

模型

由于 CF 的肺部并发症是该疾病最严重的方面，因此一种潜在的治疗策略是通过体细胞基因转移重建气道上皮细胞中正常 CFTR 基因的表达。恩格尔哈特等人（1992）将支气管异种移植物移植到大鼠气管上并植入裸鼠体内，建立了人类气道动物模型，并测试了体内逆转录病毒基因转移的效率。他们发现，在未分化的再生上皮中，获得了 5% 至 10% 的逆转录病毒基因转移，而在完全分化的上皮中，没有发现基因转移。这些发现表明，如果能够诱导适当的再生状态，则逆转录病毒介导的基因转移到体内气道可能是可行的。

几个小组成功构建了囊性纤维化的转基因老鼠模型（Clarke等人，1992；Colledge等人，1992；Dorin等人，1992；Snouwaert等人，1992）。与作为 Lesch-Nyhan 综合征（308000）模型构建的 HPRT 缺陷小鼠不同，CFTR 缺陷纯合子在气道和肠上皮细胞的离子渗透性方面表现出可测量的缺陷，与人类 CF 组织中显示的缺陷相似。此外，大多数缺陷小鼠的肠道病理学与胎粪性肠梗阻相似。此外，杂合子之间杂交产生的窝仔似乎没有出现产前损失。然而，大多数小鼠在出生后不久就因肠道阻塞而死亡。与人类雄性不同，纯合雄性小鼠至少在一个例子中具有生育能力。在 Dorin 等人创建的 CF 转基因小鼠模型中（1994）通过插入外显子 10，仅观察到胎粪性肠梗阻的发生率较低。与其他 3 个 CF 小鼠模型中非常高水平的致命性肠梗阻相反，他们表明插入基因靶向后的部分重复允许外显子跳跃和异常剪接产生正常的 Cftr mRNA，但与野生型相比水平大大降低老鼠。代替预测的突变体 Cftr 转录物，产生了一种新的 mRNA，它利用破坏性质粒序列中的隐秘剪接位点。尽管外显子 10 插入突变体中残留的野生型 mRNA 似乎改善了在绝对“无效”实验中观察到的肠道表型的严重程度。 CF小鼠中，低水平残留野生型Cftr mRNA的存在并不能纠正CF离子转运缺陷。这种插入突变体的长期存活为解决肺部疾病发展中的重要因素提供了机会。为了纠正转基因 CFTR-null 小鼠中发生的致命性肠道异常，Zhou 等人（1994）使用了在大鼠肠脂肪酸结合蛋白（134640）基因启动子控制下的人类CFTR基因。小鼠存活下来，并表现出回肠杯状细胞和隐窝细胞增生以及 cAMP 刺激的氯离子分泌的功能纠正。结果支持这样的观点：人类 CFTR 基因的转移可能是纠正 CF 患者生理缺陷的有效策略。

与人类疾病不同，Cftr 基因破坏的纯合小鼠无法表现出任何肉眼可见的肺部病理变化（Rozmahel 等人（1996））。有人提出，钙激活的 Cl（-）电导可以补偿这些小鼠中 Cftr 编码的 Cl（-）通道功能的缺乏。肠上皮细胞中缺乏这种替代性氯离子转运机制被认为是在同一小鼠中观察到的严重肠道病理的原因。在与不同近交系的回交和间交后代中，这些小鼠的存活时间得到了延长，这表明疾病严重程度的调节是由基因决定的。基因组扫描显示，主要修饰基因座位于小鼠染色体 7 着丝粒附近，位于与人类染色体 19q13 保守同线性的区域。该区域的候选基因包括蛋白激酶 C 的 γ-子单元（176980）、1 型 Na（+）/K（+）交换 ATP 酶的 α-3 子单元（182350）和钠通道，类型1、β-多肽（600235）。

肯特等人（1997）描述了 CFTR 敲除小鼠的近交同源株的表型，该小鼠出现了自发性和进行性早发性肺病。肺部疾病的主要特征包括有效的粘液纤毛转移失败、细支气管后肺泡过度膨胀和实质间质增厚，并有纤维化和炎症细胞募集的证据。肯特等人（1997）推测，同系 CFTR 敲除小鼠中出现肺部疾病的基础是观察到它们缺乏通常在混合遗传背景的 CFTR 敲除小鼠中发现的非 CFTR 氯离子通道。

Manson 等人使用完整的人类 CFTR 基因（1997）产生了携带 320 kb YAC 的转基因小鼠。仅表达人类转基因的小鼠是通过与剑桥无效 CF 小鼠繁殖而获得的。一根品系大约有 2 个完整的 YAC 拷贝。携带该转基因且不表达 CFTR 的小鼠表现正常且繁殖良好，这与空白小鼠形成鲜明对比，空白小鼠中 50% 的小鼠在大约 5 天龄时死亡。携带转基因小鼠的氯离子分泌反应与野生型组织中的氯离子分泌反应一样大或更大。转基因的表达具有高度的细胞类型特异性，并且与整个肠道隐窝上皮和唾液腺组织中内源性小鼠基因的表达相匹配。然而，在一些组织中没有转基因表达，例如预期的布鲁纳腺。当小鼠和人类的表达模式存在差异时，转基因遵循小鼠模式。

科尔曼等人（2003）发现在适当的条件下，转基因CF小鼠对铜绿假单胞菌定植和感染高度敏感，可用于评估肺病理生理学、细菌毒力和开发CF肺疾病的疗法。

δ-F508 CFTR 突变导致产生错误折叠的 CFTR 蛋白，该蛋白保留在内质网中并被靶向降解。姜黄素是咖喱香料姜黄的主要成分，是一种无毒的钙腺苷三磷酸酶泵抑制剂，可以安全地对人体给药。对纯合 δ-F508 Cftr 小鼠口服姜黄素，其剂量按体重计算，与人类良好耐受的剂量相当，纠正了这些动物的不良反应。特征性鼻电位差缺陷。在 CFTR 基因完全敲除的纯合小鼠中没有观察到这些效应。姜黄素还诱导转染的幼仓鼠肾细胞质膜中 δ-F508 CFTR 蛋白的功能性出现。因此，伊根等人（2004）得出结论，姜黄素处理可能能够纠正与 δ-F508 CFTR 基因纯合表达相关的缺陷，因为它允许与 ER 伴侣蛋白解离并转移到细胞膜。

为了检验钠转运加速会产生囊性纤维化样肺病的假设，Mall 等人（2004）培育出气道特异性上皮钠通道过度表达的小鼠。购物中心等人（2004）使用气道特异性俱乐部细胞分泌蛋白启动子将单个 SCNN1 子单元（参见 600760）转基因的表达靶向降低气道上皮。他们证明体内气道钠吸收增加会导致气道表面液体容量减少、粘液浓度增加、粘液转运延迟以及粘液粘附到气道表面。粘液转移缺陷导致严重的自发性肺部疾病，其特征与囊性纤维化相似，包括粘液阻塞、杯状细胞化生、中性粒细胞炎症和细菌清除不良。购物中心等人（2004）得出的结论是，增加气道钠吸收会引发囊性纤维化样肺部疾病，并为研究这种疾病的发病机制和治疗提供了一个模型。

哈蒙等人（2010）发现 Cftr 缺失小鼠的结肠上皮细胞和整个肺组织表现出过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPAR-γ; 601487）功能缺陷，从而导致基因表达的病理程序。结肠上皮细胞的脂质组学分析表明，这种缺陷部分是由于内源性 PPAR-γ 配体 15-酮-前列腺素 E2 含量减少所致。用合成的 PPAR-γ 配体罗格列酮治疗 Cftr 缺陷小鼠，使与 Cftr 缺陷相关的基因表达模式改变部分正常化，并降低了疾病的严重程度。罗格列酮对结肠中的氯离子分泌没有影响，但它会增加编码碳酸酐酶 IV（CA4; 114750）和碳酸酐酶 II（CA2; 611492）的基因表达，增加碳酸氢盐分泌，并减少粘液潴留。哈蒙等人（2010）得出的结论是，他们的研究揭示了 Cftr 缺陷细胞中 PPAR-γ 信号传导的可逆缺陷，可以通过药物纠正来改善小鼠囊性纤维化表型的严重程度。

绵羊模型

关于囊性纤维化的大型动物模型的设计，Tebbutt 等人（1995）克隆并测序了绵羊的CFTR cDNA。它在 DNA 编码和预测的多肽水平上与人类 CFTR 显示出高度的保守性；在核苷酸水平上，存在 90% 的保守性（相比之下，人类和老鼠之间的保守性为 80%）。在多肽水平上，相似度为95%（而人类和小鼠之间的相似度为88%）。 Northern印迹分析和逆转录PCR表明绵羊CFTR基因的表达模式与人类中观察到的非常相似。此外，CFTR在绵羊中的发育表达与在人类中观察到的相当。

Harris（1997）指出克隆羊的产生（Campbell et al., 1996; Wilmut et al., 1997）确立了创建CF绵羊模型的实用性。 Cftr 基因破坏的小鼠未能重现 CF 的肺部和胰腺特征，部分原因可能是小鼠和人类粘膜下腺体分布存在显着差异，至少在肺部情况下是如此。小鼠的这些腺体很少，并且仅限于气管粘膜下层。 CFTR 氯离子通道在小鼠胰腺中的表达水平并不高，而人类的胰腺是 CFTR 表达最丰富的部位。绵羊和人类 CFTR 比人类和小鼠表现出更大的同一性和相似性。此外，Harris（1997）指出，绵羊 CFTR 基因的组织特异性表达模式以及 CFTR 在绵羊中的发育表达与人类非常相似。 CF 病理学在子宫内开始；例如，在人类妊娠中期，分泌物质沉积物开始阻塞CF胰管，到足月时，胰腺的结构和功能都被破坏。因此，子宫内治疗可能是必要的。

猪模型

罗杰斯等人（2008）培育出对两个 CFTR 等位基因进行有针对性破坏的猪。缺乏 CFTR 的新生猪表现出氯离子转运缺陷，并出现胎粪性肠梗阻、胰腺外分泌破坏和局灶性胆汁性肝硬化，与患有 CF 的新生儿中所见的异常情况相同。新生 CFTR 无效仔猪的肺部表现正常。

陈等人（2010）回顾了 CF 猪模型的特征，该模型与人类疾病非常相似。出生时，Cftr -/- 猪表现出胰腺破坏、胎粪性肠梗阻、早期局灶性胆汁性肝硬化和小胆囊。出生后数小时内，Cftr -/- 猪消除肺部细菌的能力下降，但没有炎症。无法消除细菌会导致出生后几个月内自发性肺部疾病，包括炎症、感染、粘液积聚、组织重塑和气道阻塞。陈等人（2010）研究了气道炎症发生前新生 Cftr -/- 猪鼻腔和气管/支气管上皮在组织和培养物以及体内的离子转运。 Cftr -/- 上皮显示 Cl- 和 HCO3- 转运显着减少，但跨上皮 Na+ 或液体吸收没有增加，纤毛周围液体深度也没有减少。与人类 CF 一样，Cftr -/- 猪表现出阿米洛利敏感电压和电流增加，但这是由于缺乏 Cl- 电导而不是 Na+ 转运增加。

为了评估粘液纤毛转移（MCT）受损是否是 CF 的主要缺陷还是继发于气道重塑，Hoegger 等人（2014）追踪了患有囊性纤维化的新生仔猪气道中放射性微盘的运动。胆碱能刺激会引起粘液分泌，从而大大减少微盘的运动。 MCT 受损并非由于纤毛周围液体耗尽所致；相反，CF粘膜下腺体分泌的粘液丝仍与腺管相连。抑制非 CF 气道中的阴离子分泌可复制 CF 异常。因此，Hoegger 等人（2014）得出结论，MCT 受损是囊性纤维化的主要缺陷，这表明粘膜下腺体和束缚粘液可能是早期 CF 治疗的目标。

▼ 历史

Blanck 等人报道了回肠闭锁（1965）两兄弟患有囊性纤维化；另外 2 名同胞患有囊性纤维化，但没有肠闭锁。

斯波克等人（1967）观察到患者血清中存在一种抑制兔气管粘膜外植体中纤毛活动的因子。杂合子的血清中含有一定量的因子，介于无（正常情况）和患者水平之间。

史密斯等人（1968）在一名患有 cri-du-chat 综合征的儿童中发现了囊性纤维化（123450）。通过 Spock 测试，只有母亲是杂合子。他们认为源自父亲的染色体5的短臂发生了部分缺失，并且缺失的部分携带囊性纤维化基因座。 Danes 和 Bearn（1968）在父母双方的成纤维细胞中发现了水泡异染，这表明所报道的经验不能作为 CF 基因定位于染色体 5 短臂的证据。

维塔莱等人（1986）在 12 个不相关的意大利囊性纤维化家族中发现 CF 基因和 MET 基因座密切相关，从而支持了他们基于 624 对 CF 父母的近亲婚姻分析的遗传同质性假设。 Lander 和 Botstein（1986）以及 Romeo 等人（1986）进一步讨论了研究囊性纤维化异质性的血缘方法。埃斯蒂维尔等人（1987）使用他们的单倍型数据来反驳 CF 基因座的遗传异质性。他们提出，在人群中发现的绝大多数 CF 突变源于人类种族分化后在高加索人群中发生的原始突变事件。

爱德华兹等人（1984）报道了一个家族，其中 13q 顶端缺陷与囊性纤维化有关。一名患有囊性纤维化和 A 型血友病的男孩提供了支持分配至 13q 的微弱证据；没有观察到易位，但作者假设端粒易位破坏了 X 染色体和染色体 13 尖端的两个基因座。他们引用了另外 2 个关于染色体 13 异常的囊性纤维化的观察结果。

Williamson（1984）将囊性纤维化从染色体 13 中排除；在 Edwards 等人的案例中，没有一个 DNA 探针是单体的（1984）在对受影响同胞的研究中发现与囊性纤维化有关。

Danes 和 Bearn（1968）在纯合子和杂合子的皮肤成纤维细胞中发现了一种很容易与粘多糖沉积症区别开来的细胞质泡内异染症。 Danes 和 Bearn（1969）描述了成纤维细胞的形态变化，并进一步表明两个不同基因座中任一个的纯合性都可以产生囊性纤维化。在 I 型中，成纤维细胞显示离散的异染性细胞质小泡和正常的粘多糖含量。在II型中，成纤维细胞异染同时存在于囊泡和颗粒中，并且均匀分布在细胞质中；细胞内粘多糖含量明显增加。根据细胞培养表型，Danes 等人（1978）确定了 3 类囊性纤维化，并得出结论，不同类别之间存在预后差异。他们还提出，他们的 III 类代表了遗传化合物。 Rao 和 Nadler（1974）提出了精氨酸酯酶的缺乏，他们报道了在囊性纤维化的各种病例中缺乏 3 种同工酶中的 1 种。他们的假设是，纤毛因子和相关物质的存在是因为酶缺乏时降解失败。斯特恩等人（1978）描述了一种几乎没有胰腺异常的囊性纤维化变体。 Hosli 和 Vogt（1979）声称，通过热灭活血浆中的酸性磷酸酶和 α-甘露糖苷酶，成功区分了囊性纤维化患者、强制性杂合子（父母）和正常对照。在此测试中，正常人保留 80% 至 100% 的活性，杂合子保留 40% 至 60%，而 CF 患者几乎没有。组之间没有重叠。卡茨尼尔森等人（1983）对 Hosli 和 Vogt（1979）测试的可靠性进行了严格的盲试验，并向 Hosli 博士提交了双编码样本。 45 例病例的基因型均被正确鉴定。 Shapiro 和 Lam（1982）发现，随着培养的连续时间（传代），成纤维细胞中细胞内钙的通常增加在囊性纤维化成纤维细胞中被夸大。在囊性纤维化患者尸检时获得的肾脏标本中，Katz 等人（1988）记录了 38 个标本中的 35 个存在显微肾钙质沉着症。在研究的 14 名患者中，有 5 名存在高钙尿症。 3 名 1 岁以下患者存在镜下肾钙质沉着症，这表明囊性纤维化的突变涉及肾钙代谢的原发性异常。夏皮罗等人（1982）报道了囊性纤维化纯合子和杂合子中线粒体 NADH 脱氢酶的异常动力学。 Sanguinetti-Briceno 和 Brock（1982）通过研究白细胞，无法确定 NADH 脱氢酶和 CF 基因型之间的相关性。谢泼德等人（1988）发现，与年龄和体重相匹配的健康婴儿相比，囊性纤维化婴儿的总能量消耗率高出 25%。作者认为，这些数据指出了一个需要能量的基本缺陷。

克莱格霍恩等人（1986）通过口服添加聚乙二醇使其不可吸收的平衡溶液获得了良好的结果。

在一项针对患有囊性纤维化的青春期前儿童的多中心、随机、对照、交叉试验中，Hardin 等人（2006）发现，与 29 名未接受治疗的儿童相比，重组人生长激素（rhGH）治疗改善了 32 名接受治疗的儿童的身高和体重，减少了住院次数，并提高了生活质量。停止使用rhGH后，这些作用仍然持续。

Collins（1992）更新了 CF 的分子生物学及其治疗意义。

Boucher（1999）回顾了 CF 肺病的基因治疗现状。

O'Sullivan 和 Freedman（2009）回顾了 CF 的临床特征、发病机制、诊断、分子遗传学和基因治疗的现状。