方丹早衰综合症； FPS

戈林-乔杜里-莫斯综合征； GCMS
先天性早老综合症，PETTY 型
颅面发育不全、多毛症、大阴唇发育不全、牙齿和眼睛异常、动脉导管未闭和智力正常

有证据表明 Fontaine 早衰综合症（FPS）是由染色体 1p36 上的 SLC25A24 基因（608744）杂合突变引起的。

▼ 说明

方丹早衰综合症（FPS）的特点是产前和产后生长迟缓，皮下脂肪组织减少，毛发稀疏，三角脸，前囟开大，鼻梁凸而宽，小下颌，部分患者颅缝早闭，许多患者过早死亡。 Writzl 等人的总结，2017）。

▼ 命名法

Fontaine 早衰综合征和 Gorlin-Chaudhry-Moss 综合征（GCMS）最初被认为是不同的疾病。埃姆克等人（2017）报道了临床诊断为 GCMS 的患者中 SLC25A24 的突变。因为 Gorlin 等人最初报道的患者（1960）和伊佩尔等人（1992）已去世且无法进行序列分析，GCMS 现在被认为是 FPS 的较温和形式（Hennekam, 2018）。参见历史。

▼ 临床特征

佩蒂等人（1990）描述了他们认为是一种新发现的 5 岁女孩先天性早衰综合症。他们认为 Wiedemann（1979）报道的那位 46 岁女性也有同样的综合症。常见表现包括产前和产后生长迟缓、皮下脂肪明显减少、皮肤皱纹、毛发生长异常稀疏、远端指骨发育不良伴指甲发育不良、脐疝、前囟大开以及认知和运动发育正常。两名患者从出生起就显得过早衰老。佩蒂等人（1990）指出，Wiedemann-Rautenstrauch 综合征（WRS; 264090）患者与他们的患者表现出相似之处，但不同之处在于存在出生牙齿、大手和脚、长且逐渐变细的手指、发育迟缓和神经功能障碍。

罗德里格斯等人（1999）报道了一种严重的产前早衰症。 32 周时检测到明显的宫内生长迟缓（IUGR）和羊水过少。超声检查显示妊娠情况，患者在 35 周时通过剖腹产出生。她出生后7小时就去世了，其特征包括过早衰老、皮下脂肪缺失、短指、乳头缺失、外生殖器发育不良和耳垂异常。作者将此病例指定为哈钦森-吉尔福德早衰综合症的产前形式（HGPS；176670）。然而，Faivre 等人（1999）报道了一名受到类似影响的女性新生儿，并指出 HGPS 是一种“不合适”的方法。他们自己的患者和罗德里格斯等人报告的患者的诊断（1999）。尽管临床表现有一些重叠，Faivre 等人（1999）也认为他们的婴儿不太可能患有 WRS，也称为新生儿早衰综合症。 Rodriguez 和 Perez-Alonso（1999）辩称“早衰综合症的诊断是唯一可能的”。

卡斯托里等人（2009）描述了一名出生时患有明显 IUGR 和羊水过少的男婴，他在 32 周时通过剖腹产出生。妊娠。出生时他出现紫绀和低渗，伴有严重的呼吸窘迫，出生后20小时因心肺衰竭死亡。尸检显示短头畸形、前囟门宽、距距过远、中面部发育不全并伴有眶周区域凹陷、短鼻、宽基部和鼻孔前倾、耳朵位置低且耳轮扁平。皮下脂肪普遍缺乏，头皮毛发分布异常，两侧顶叶稀疏。所有 4 个肢体的手指均缩短且明显变细，伴有指甲发育不全/发育不全。腹部肌肉严重发育不全，上面的皮肤轻度多余。此外，他还患有小阴茎、阴囊发育不全和双侧隐睾。 X 射线显示由于冠状缝过早融合而导致的短头畸形、普遍性扁椎畸形（伴有多个椎体的上下切迹）以及所有手指远端指骨的发育不全/发育不全。解剖显示脑回肥大和小脑发育不全，以及肠旋转不良和多发性肠扭转。作者注意到该患者具有颅缝早闭、无甲和广泛的腹部肌肉发育不全的三联征，因此得出结论，该疾病与他们所说的“Fontaine-Farriaux 综合征”一致。

阿道夫斯等人（2011）报道了一名患有 GCMS 的 7 岁匈牙利女孩，她通过内部牵引进行额面部前移，以改善其复杂的颅面畸形的功能和心理社会。除了短头畸形伴有严重的中面部发育不全和后缩外，她还患有短眉毛和睑裂、头皮和躯干多毛症、额发线低、远视、牙齿异常和大阴唇发育不全，她被诊断为Gorlin -乔杜里-莫斯综合症。她的术后病程因头皮坏死性软组织感染而变得复杂。

埃姆克等人（2017）研究了 5 名无关的女孩，其中包括 Adolphs 等人之前报道的匈牙利女孩（2011）（患者 2），均表现出短头畸形、宽额头、眶上脊凹陷、中面部发育不全、下颌前突或舌头突出、前后发际线低、多毛症和皮肤皱纹。其他特征包括大的前囟门、粗糙的头皮毛发、短的下斜睑裂和低位发育不良的耳朵。所有儿童均未能生长发育，其中 5 人中的 4 人表现出 IUGR 和产后身材矮小，皮下脂肪组织减少，真皮半透明性减少。此外，4 例表现出冠状颅缝早闭、少牙和/或小牙以及小指甲； 3 名患者还存在远端指骨短和并指，其中 3 名患者有传导性听力障碍。 4 名患有脐疝，2 名还患有腹壁肌肉发育不全。 5 名患者中，有 4 名在 5 岁、5.5 岁、7 岁和 14 岁时存活，但一名土耳其女孩（患者 4）在 20 个月后因尿路感染死亡。其中两名女孩最初被诊断患有新生儿早衰综合症（WRS），但作者表示，这 5 名女孩表现出 GCMS 的典型特征。

里茨尔等人（2017）研究了 2 名具有早衰症状的男孩和 2 名女孩。罗德里格斯等人此前曾报道过这两名女孩（1999）（患者 3）和 Faivre 等人（1999）（患者 2），Castori 等人报道了其中 1 名男孩（2009）（患者 4）。所有患者均出现产前和产后生长迟缓以及以皮下脂肪减少、皮肤皱纹和静脉突出为特征的衰老外观。其他特征包括宽囟门、异常的头皮毛发图案、三角脸、中面部发育不全、凸鼻脊、小颌、低位发育不良耳朵、小远端指骨和小指甲。 2 例患者出现脐疝，1 例患者出现腹肌发育不全。两名男孩均患有隐睾，其中一名男孩还患有小阴茎和阴囊发育不良。 2 名患者患有颅缝早闭，其中 1 名患者出现冠状缝过早融合，1 名患者出现顶颞骨早闭。所有 4 名患者均在出生后一年内死亡：患者 3 和患者 4 分别死于出生后 7 小时和 20 小时的呼吸窘迫；患者1在6个月大时患有肺动脉高压；患者 2 在 7 个月大时患败血症。由于历史原因，作者将这些患者的先天性早衰症命名为 Fontaine 综合征，并指出 Fontaine 等人首先描述了一位类似受影响的患者（1977）；里茨尔等人（2017）还指出，该表型很可能代表与 Petty 等人描述的相同的实体（1990）。

▼ 遗传

Ehmke 等人在 FPS 患者中发现了 SLC25A24 基因的杂合突变（2017）和 Writzl 等人（2017）从头开始。

▼ 分子遗传学

通过对 4 名具有早衰症状的无关女孩进行全外显子组或全基因组测序，其中包括 Adolphs 等人报道的患有 GCMS 的匈牙利女孩（2011），埃姆克等人（2017）鉴定了 SLC25A24 基因中 2 种不同的从头错义突变的杂合性，这两种突变都发生在相同的密码子处：3 名患者中出现 R217H（608744.0001），1 名患者中出现 R217C（608744.0002）。对第五名受到类似影响的女孩进行桑格测序，结果显示 R217H 变异存在杂合性，这种情况也是从头发生的。 ExAC、gnomAD 或 1000 基因组计划数据库中均未发现这两种突变。注意到 Writzl 等人研究的患者。 Ehmke 等人（2017）表现出重叠的临床特征，并在 SLC25A24 基因中携带相同的突变，但与他们的患者相比表现出早期死亡，其中 4 名患者还活着并且年龄超过 5 岁（2017）表明，参与线粒体功能的其他基因的功能变化以及其他遗传、表观遗传或环境影响可能解释表型的变异性。

2 名 Fontaine 综合征患者，包括一名斯洛文尼亚男孩（患者 1）和一名法国女孩（患者 2），最初由 Faivre 等人报道（1999）和他们的父母，Writzl 等人（2017）对两名患者进行了全外显子组测序，并鉴定了 SLC25A24 基因中相同的从头 R217H 突变的杂合性。对一名类似受影响的西班牙女孩（患者 3）进行的全基因组测序，最初由 Rodriguez 等人报道（1999），揭示了 SLC25A24 基因中的从头 R217C 突变的杂合性。 Castori 等人之前描述过，通过 Sanger 测序对一名患有 Fontaine 综合征的意大利男孩（患者 4）进行 SLC25A24 筛查（2009），揭示了与前 2 名患者相同的从头变异，R217H。注意到 Ehmke 等人研究的患者。 Writzl 等人（2017）携带相同的 SLC25A24 突变，除了一些面部特征和早逝之外，也与患者相似（2017）表明，涉及线粒体功能的其他基因的功能变化、其他遗传和表观遗传影响以及环境影响可能发挥了作用。

▼ 历史

戈尔林等人（1960）描述了两姐妹患有颅面骨发育不全、动脉导管未闭、多毛症、生殖器发育不全以及眼部、牙齿和手指异常。不知道这对父母有什么关系。 Feinberg（1960）将这对姐妹报告为 Weill-Marchesani 综合征（277600）的实例，这显然是一个错误的诊断。伊佩尔等人（1992）提供了 Gorlin 等人报告的两姐妹的后续行动（1960），G.G.和N.G.，当时分别36岁和34岁。尽管随着时间的推移，面部特征略有粗化，但总体临床表现并没有改变。伊佩尔等人（1992）报道了另外 2 名患者，均为女性，年龄分别为 4 岁和 33 岁。 4 名患者均患有传导性听力损失、多毛症、毛发粗、额发际线低。这两名新患者的手指和脚趾远端指骨非常短。与最初的患者一样，G.G.和 N.G.（据 Feinberg，1960 年报道），骨骼异常包括掌骨和远端指骨缩短。这些患者中的任何一个都没有确定父母的近亲关系。 Hennekam（2018）指出 Gorlin 等人报告的患者（1960）和伊佩尔等人（1992）已去世，他们的 DNA 无法用于研究。

普雷斯等人（1995）指出 GCMS 和 Saethre-Chotzen 综合征之间的表型重叠（101400）。

阿拉维纳等人（2011）描述了 2 名智利姐妹，她们的特征与 GCMS 患者的特征重叠，包括宫内生长迟缓、身材矮小、短头畸形、中面部发育不全、小眼睛、下斜睑裂、内眦赘皮、多毛症、毛发粗、额发际线低、指甲发育不全、动脉导管未闭、脐疝和大阴唇发育不全。然而，智利患者没有上眼睑缺损、听力损失或矮胖体型，先证者在同一区域有皮肤发育不全和枕骨肿块，尸检显示为脑膨出。此外，两姐妹都有体温过高、出汗和持续呼吸窘迫的症状。两人均死于肺炎，年龄分别为 5 个月和 18 个月。阿拉维纳等人（2011）指出姐妹俩的特征也与 Petty 早衰综合症的特征重叠，但表明总体模式更符合 GCMS 的诊断。

罗斯蒂等人（2013）报告了他们认为的第七例 GCMS 病例，并回顾了之前发表的患者的临床表现。他们的先证者是一名土耳其女孩，她出生时患有冠状颅缝早闭，在 18 个月大时进行了修复，还患有喉软化症，在 3 岁时变得无症状。 4.5岁时检查发现体型矮胖、短头/头颅畸形、全身多毛症、前后发际线低、中面部发育不全、双侧上眼睑缺损、远视、小后旋耳朵和大阴唇发育不全。牙科评估显示牙齿小、形状不规则且牙齿间距宽、牙齿少、腭狭窄、高弓形且有内侧裂。她还患有双侧轻度传导性听力损失。尽管该患者表现出 GCMS 的主要特征，但她还表现出以前未报道过的其他特征，包括鼻尖分叉、拇指屈曲缺失和双侧单横掌横纹以及喉软化。罗斯蒂等人（2013）建议，7 名报道的 GCMS 患者可以分为具有不同面部形态的 2 个亚组：“A”组和“A”组。包括他们的土耳其案例，阿拉维纳等人描述的智利姐妹（2011），以及 Ippel 等人报道的 4 岁女孩（1992），所有这些人都表现出一字眉和横向加宽和延伸的眉毛图案，形成“楼梯”。下降至眶外缘和眼角，鼻小柱突出，鼻翼相对发育不全，有的鼻尖分叉。此外，这些患者还有小的腭内侧裂和皮肤并趾。相比之下，“B”组则相反。患者的眼睛位置较深，眉毛内侧发育不全，外侧逐渐变薄。罗斯蒂等人（2013）指出，这些子集可能代表相同分子实体或具有显着临床重叠的不同分子实体的不同表型表达。

Gorlin 等人报道的原始患者（1960）是未受影响父母所生的同胞，表明常染色体隐性遗传。然而，罗斯蒂等人（2013）指出，报告的所有 7 名 GCMS 患者都是女性，没有已知的父母血缘关系，这表明从头 X 染色体连锁显性障碍与男性致死率有关。在这种情况下，戈林等人受影响姐妹的母亲（1960）和阿拉维纳等人（2011）致病突变可能存在性腺嵌合现象。