A-激酶锚定蛋白 13； AKAP13

包含淋巴母细胞危机癌基因； LBC，包含
包含乳腺癌 cDNA 编码的核受体结合辅助蛋白 1； BRX1，包含； BRX，包括

HGNC 批准的基因符号：AKAP13

细胞遗传学位置：15q25.3 基因组坐标（GRCh38）：15:85,380,603-85,749,358（来自 NCBI）

▼ 正文

有关 A-激酶锚定蛋白（AKAP）的背景信息，请参阅 AKAP1（602449）。

▼ 克隆与表达

AKAP 通过将酶束缚在其生理底物附近来指导蛋白激酶 A（PKA；参见 176911）的活性。 Carr 等人通过筛选人甲状腺 cDNA 文库中的 PKA II 型调节（RII）子单元锚定蛋白（1991）分离出编码 AKAP13 的 cDNA 片段，AKAP13 是 AKAP 家族的新成员，他们将其命名为 HT31。推导的 AKAP13 蛋白含有 1,035 个氨基酸。螺旋轮分析表明它含有一个由 14 个氨基酸组成的两亲性螺旋，这对于与 RII 的结合至关重要。通过引入脯氨酸残基破坏两亲螺旋，Carr 等人（1991）表明该螺旋是 RII 结合的关键二级结构。

Carr 等人利用 AKAP13 的两亲性螺旋区域抑制牛组织中的 RII 结合（1992）显示 AKAP13 在牛肌肉、心脏、胸腺、肺、肝脏、脑、垂体和睾丸中表达。

Toksoz 和 Williams（1994）发现来自急性期慢性粒细胞白血病（CML; 608232）样本的 DNA 可以转化 NIH-3T3 细胞并在小鼠中产生致瘤性。通过使用从转染细胞 DNA 获得的基因组克隆探针筛选 cDNA 文库，Toksoz 和 Williams（1994）获得了编码 LBC 和 2 个剪接变体的 cDNA。 Northern 印迹分析显示大约 8.0 kb 的转录物在骨骼肌、心脏、肺和白细胞中表达，但在脑、胎盘、肝脏、胰腺或肾脏中不表达。在转染的细胞中检测到一个主要的 4.0-kb 转录物和 3 个 3.0、1.7 和 1.5 kb 的次要转录物。预测的 424 个氨基酸、亲水性 LBC 蛋白为 80% α 螺旋，包含一个 dbl（DH）结构域、一个纵向白细胞 C 结构底物同源（PH）结构域、多个磷酸化位点和一个 N 末端 EF 手基序被认为是细胞内钙结合位点。 LBC 的表达大小预计为 47 kD。 Southern 印迹分析确定 LBC 在脊椎动物物种之间进化上是保守的。

Rubino 等人通过使用结合 RXR 的蛋白质的相互作用克隆策略来探测乳腺癌表达文库（参见 180245）（1998）获得了编码LBC的全长cDNA，他们将其称为BRX（乳腺癌cDNA编码的核受体结合辅助蛋白）。推导的 1,428 个氨基酸的 BRX 蛋白包含一个与 Toksoz 和 Williams（1994）鉴定的 LBC 序列相同的区域，该区域前面有 3 个新区域。第五个 C 末端区域结合雌激素受体（ESR1；133430）。除了 Toksoz 和 Williams（1994）检测到的组织外，Rubino 等人的 Northern 印迹分析（1998）揭示了生殖组织（卵巢和胎盘）中的 BRX mRNA 表达，并在乳腺癌细胞系、正常乳腺和睾丸中检测到了 5.3-kb BRX 转录本。 Western blot 和免疫组织化学分析表明，BRX 在乳腺上皮细胞小叶和终末导管中以 170 kD 蛋白的形式表达。

通过基因组序列和体细胞杂交分析，Sterpetti 等人（1999）确定原 LBC 和癌 LBC 均含有 N 端 DH 和 PH 结构域；然而，原 LBC 具有癌蛋白中不存在的独特 C 末端。使用 FISH，他们表明 onco-LBC 代表原始 LBC N 末端与来自染色体 7 的短的、不相关的 C 末端序列的融合。Northern 印迹分析检测到不同大小的 LBC 转录物，并将已知的组织分布扩展到脾脏和癌细胞系的数量。

Mayers 等人在对 AKAP13 剪接变体的描述中（2010）指出，10 kb 转录物编码全长 AKAP13 蛋白，该蛋白的 N 末端有一个 PKA-RII 结合区，后面是一个中央鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）结构域，其中包括DH 和 PH 结构域，以及 C 端结构域。 5.3 kb 转录本编码 BRX1，与全长 AKAP13 相比，其 N 末端被截短，并且缺少 PKA-RII 结合区。使用免疫组织化学分析，Mayers 等人（2010）发现Akap13在胚胎前脑、肢芽、第一臂弓和发育中的心脏中表达。新生儿和成人心脏表达了全长转录本。免疫组织化学分析显示心肌有强 Akap13 染色，并且 Akap13 与细胞骨架丝共定位。

▼ 测绘

Sterpetti 等人将 FISH 与 onco-LBC 探针结合使用（1999）将 LBC 基因定位于 15q24-q25。他们表明，onco-LBC 代表了一种嵌合体，源自与 7q36 上不相关序列的融合。

▼ 基因功能

Rubino 等人的结合分析（1998）确定 BRX 与 ESR1、RXR、PPAR（170998）和 THR 结合（参见 190120）。 BRX 的 4 区和 5 区被证明可以孤立地与 ESR1 C 末端附近的配体结合结构域结合，无需其他桥接蛋白。在雌激素存在的情况下，BRX 的过度表达增强了雌激素反应元件的活性。 BRX 的 ESR 激活可被 CDC42 的显性失活突变体抑制（116952）。

催化 GEF，例如 LBC，在调节 Rho/Rac GTP 酶循环中发挥着重要作用。小 GTP 酶的 Rho/Rac 家族通过独特的信号转导途径介导细胞骨架重组、基因转录和细胞周期进程。 Sterpetti 等人进行的免疫印迹和薄层色谱分析（1999）表明原LBC和癌LBC都可以促进GTP结合的RHOA的形成（ARHA；165390）。突变分析表明，原LBC的转化活性通过C末端的截短而增加，并且转化需要DH和PH结构域，而不是染色体7序列。免疫印迹分析确定原 LBC 形式存在于膜部分，而大多数癌 LBC 产物是胞质，表明 C 末端可能在 LBC 的亚细胞定位和调节中发挥主要作用。

斯皮林斯等人（2003）鉴定出 HA-3，一种由 LBC 基因编码的 9 聚体肽，由于其第二个位置（LBC 蛋白中的位置 452）的甲硫氨酸被苏氨酸取代，因此充当次要组织相容性抗原。尽管 HA-3 阴性等位基因 HA-3（M）与 HLA-A1 和 TAP1（170260）的结合几乎与含苏氨酸的变体 HA-3（T）一样好，但它不是内源产生的。相反，由于蛋白酶体的差异性切割，HA-3（T）能够更有效地展示给细胞毒性淋巴细胞。

Mayers 等人利用大鼠心肌细胞的转染和敲低研究（2010）表明 Akap13 引起 Mef2c 特异性且剂量依赖性的增加（600662）。 Akap13 与组成型活性 G-α-12（604394）突变体共转染后，Mef2c 的上调增加。蛋白质下拉实验表明 Akap13 的 C 端结构域直接与 Mef2c 相互作用。

▼ 动物模型

梅耶斯等人（2010）发现 Akap13 +/- 小鼠表现正常，但生育力低下。 Akap13 -/- 胚胎在胚胎第 8 至 8.5 天之前发育正常，但到胚胎第 10 天时，它们表现出发育迟缓并抑制心脏发育。 Akap13 -/- 心脏的肌节异常，肌丝产生不完全，盲目终止且无法形成 Z 盘。原位杂交和 Akap13 -/- 心脏显示 Mef2c 和 Tbx2（600747）的表达降低，而这对于正常心脏发育至关重要。