类脂先天性肾上腺增生症; LCAH

肾上腺增生 I
先天性肾上腺皮质类脂增生伴男性假两性畸形

有证据表明类脂先天性肾上腺增生（LCAH）是由染色体 8p11 上编码类固醇生成急性调节蛋白（STAR; 600617）的基因纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

类脂先天性肾上腺增生是类固醇激素生物合成最严重的疾病，是由胆固醇转化为孕烯醇酮的缺陷引起的，而孕烯醇酮是肾上腺和性腺类固醇生成的第一步。所有受影响的个体都是患有严重失盐综合症的表型女性，如果不在婴儿早期进行治疗，这种综合症是致命的（Lin 等人，1991 年和 Bose 等人，1996 年总结）。

▼ 临床特征

受影响的个体可能严重缺乏肾上腺或性腺类固醇。所有受影响的个体都是表型女性，无论性腺性别如何，如果不进行盐皮质激素和糖皮质激素替代治疗，通常会在婴儿期死亡。描述的前 32 名患者中只有 11 人在婴儿期存活下来（Hauffa 等人，1985 年），尽管一些接受治疗的患者已存活至成年（Hauffa 等人，1985 年；Kirkland 等人，1973 年）。

Bose 等人报告的 15 名患者系列中（1996），3 名是 XX 女性，但出生时都具有正常的女性生殖器表型。所有患者的出生体重和胎龄均正常。他们的血浆促肾上腺皮质激素和肾素值较高；血清皮质醇和睾酮值变化很大，但对促肾上腺皮质激素和绒毛膜促性腺激素的反应较差。低钠血症和高钾血症的程度以及出现症状的年龄存在很大差异，其中 1 名儿童在没有激素替代的情况下存活了 6 个月。至少 5 名新生儿出现高血糖，至少 5 名新生儿出现呼吸系统疾病。博斯等人（1996）指出这两种特征都可能是由糖皮质激素缺乏引起的。至少有12名患者出生时出现色素沉着过度，表明宫内糖皮质激素缺乏，导致促肾上腺皮质激素分泌过多。

藤枝等人（1997）报告了对 2 个不相关的日本亲属进行的临床、内分泌学和分子分析，其中包括 46,XX 名患有类脂性 CAH 的受试者，这些受试者表现出自发性青春期。根据发育迟缓、色素沉着过度、低钠血症、高钾血症以及血清皮质醇和尿 17-羟基皮质类固醇和 17-酮类固醇基础值低的临床病史，具有 46,XX 核型的表型女婴在新生儿时被鉴定为类脂 CAH。这些患者对糖皮质激素和 9-α-氟氢可的松治疗有反应。自发性乳房发育（乳房发育）的发生分别与 10 岁时和 11 岁时血清雌二醇水平升高有关。一名受试者在 12 岁时开始长出阴毛，两名受试者均在 12 岁时初潮。两名受试者均报告有周期性月经出血，随后出现多囊卵巢。这些发现表明，当 STAR 基因产物失活时，在青春期期间，卵巢类固醇生成可以在一定程度上幸免。这与类脂性 CAH 的特征是睾丸和肾上腺皮质类固醇生成的早期严重缺陷形成鲜明对比。

▼ 发病机制

博斯等人（1996）得出结论，先天性类脂性肾上腺增生表型是两个孤立事件的结果：主要缺陷是依赖于 STAR 蛋白的类固醇生成的遗传损失；由于累积的胆固醇酯造成细胞损伤，随后会导致与 STAR 无关的类固醇生成丧失。 46,XY 核型患者的胎儿睾丸类固醇生成不足会导致女性生殖器表型正常。肾上腺皮质充满胆固醇和胆固醇酯；随后的肾上腺类固醇生成不足会导致盐消耗、低钠血症、低血容量、高钾血症、酸中毒和婴儿期死亡，尽管患者可以通过适当的盐皮质激素和糖皮质激素替代治疗存活到成年。

▼ 遗传

关于这种综合征遗传基础的第一个线索是对病例父母近亲关系的观察（Prader 和 Siebenmann，1957）。

▼ 群体遗传学

类脂先天性肾上腺增生症在日本、韩国和巴勒斯坦阿拉伯人群中很常见，但在其他地方很少见（Bose 等，2000）。

▼ 分子遗传学

因为研究表明 LCAH 是由于无法将胆固醇转化为孕烯醇酮引起的，所以这种疾病最初被错误地标记为“20,22 去氨酶缺乏症”，并被错误地标记为“20,22 去氨酶缺乏症”。并被认为涉及胆固醇侧链裂解酶 P450scc（CYP11A1; 118485）；参见历史。在一名具有 XY 核型和类脂性先天性肾上腺增生特征的韩国新生儿中，以及在 Matteson 等人先前描述的一名日本患者中（1986），林等人（1991）通过 Southern blotting 模式发现 CYP11A1 基因非常完整。此外，基因测序表明该基因或性腺 RNA 均未发现异常。来自韩国患者的性腺 RNA 的 Northern 印迹包含 P450scc 以及肾上腺氧还蛋白还原酶、肾上腺氧还蛋白、甾醇载体蛋白 2、内氮平和 GRP-78（类固醇生成激活剂肽的前体）的正常大小 mRNA。因此，导致类脂性 CAH 的病变并不存在于这些患者的 P450SCC 基因中。

在 3 名无关的 LCAH 患者中，Lin 等人之前研究了其中 2 名患者（1991），林等人（1995）证明了STAR基因的纯合突变（600617.0002；600617.0014）。

蒂等人（1995）描述了 STAR 基因（600617.0001）中的一个不寻常的内含子突变，该突变导致 mRNA 剪接错误并引起类脂性 CAH。截至报告发布之时，所有患有这种疾病的患者都存在 STAR 突变，这向作者表明他们是这种疾病的唯一原因。

博斯等人（1996）对来自 10 个国家的 15 名患有这种疾病的患者进行了 STAR 基因测序。在 14 名患者中，发现了 STAR 基因中的 15 种不同突变：在日本和韩国患者的 80% 受影响等位基因中发现了 gln258 到 ter（Q258X; 600617.0002），而在 78% 的受影响等位基因中发现了 arg182 到 leu（R182L; 600617.0003）。来自巴勒斯坦患者的受影响等位基因。研究人员发现，15 个已识别的突变中有 13 个位于外显子 5、6 或 7 中。

藤枝等人（1997）在一名患者的外显子 7 中发现 Q258X 突变（600617.0002）的纯合性；第二名患者的基因复合物是 Q258X 突变和另一个等位基因的移码突变，导致 STAR 蛋白失去功能。他们的临床研究结果表明，当 STAR 基因产物失活时，青春期时卵巢类固醇生成可以在一定程度上幸免。这与类脂性 CAH 的特征是睾丸和肾上腺皮质类固醇生成的早期严重缺陷形成鲜明对比。

贝克等人（2006）研究了来自 2 个家庭的 3 名儿童的 STAR 编码基因，这些儿童在 2 至 4 岁时出现原发性肾上腺皮质功能不全；男性生殖器发育正常。 DNA 测序鉴定出这 2 个家族中的纯合 STAR 突变 val187 至 met（600617.0011）和 arg188 至 cys（600617.0012）。细胞中 StAR 活性的功能研究以及体外和胆固醇结合测定表明，这些突变体保留了大约 20% 的野生型活性。作者将这些患者称为非典型类脂先天性肾上腺增生病例，并指出他们代表了非自身免疫性阿狄森氏病（原发性肾上腺衰竭）的新原因。

▼ 历史

在肾上腺皮质、睾丸、卵巢和胎盘等类固醇生成组织中，从胆固醇到类固醇激素途径的初始和限速步骤是胆固醇侧链的裂解以产生孕烯醇酮。这种反应称为胆固醇侧链裂解，由一种特定形式的细胞色素 P-450（称为 P450scc 或 P45011A（118485））催化，该细胞色素位于线粒体内膜。胆固醇转化为孕烯醇酮需要 3 个步骤，全部由 P450scc（EC 1.14.15.67）介导。这三个步骤是：20-羟基化、22-羟基化和C20-C22键断裂以产生孕烯醇酮和异己酸。德根哈特等人（1972）有机会研究先天性类脂性肾上腺增生患者的死后肾上腺。他们提出20-α-胆固醇羟化酶缺乏。胆固醇转化为激素类固醇的最早步骤是碳 20 处的羟基化，随后 20-22 侧链裂解（去氨酶反应）形成孕烯醇酮。这个过程对于所有肾上腺和性腺类固醇的形成至关重要。