动力蛋白、基因丝、重链1； DNAH1

HL11
DNAHC1
HDHC7

HGNC 批准的基因符号：DNAH1

细胞遗传学位置：3p21.1 基因组坐标（GRCh38）：3:52,310,920-52,400,492（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

动力蛋白是由几条重链、轻链和中间链组成的微管相关运动蛋白复合物。在纤毛和鞭毛中发现的基因丝动力蛋白是附着在外周微管双联体上的外动力蛋白臂和内动力蛋白臂的组成部分。参见 603297。Chapelin 等人（1997），尼森等人（1997）和沃恩等人（1996） 分离了编码人动力蛋白重链（DHC） 的部分 cDNA，他们分别将其命名为 DNAHC1、HDHC7 和 HL-11。通过序列分析，Chapelin 等人（1997）确定DNAHC1属于假定的基因丝内动力蛋白臂DHC组并且与大鼠DLP1同源。 RT-PCR 检测表明 DNAHC1 主要在气管和睾丸这两种含有基因丝结构的组织中表达。

尼森等人（1997） 克隆了编码 Mdhc7（小鼠 DNAH1 同源物）的部分 cDNA。

Ben Khelifa 等人使用免疫荧光分析精子中 DNAH1 的定位（2014）观察到精子鞭毛全长的表达。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交体的分析，Chapelin 等人（1997） 将人类 DNAHC1 基因对应到染色体 3。Neesen 等人使用荧光原位杂交（1997） 将 HDHC7 基因定位于人类染色体 3p21.3 和小鼠染色体 14，区域 B-C。这些区域具有同线性的同源性。沃恩等人（1996） 使用种间回交证实了小鼠同源物的图谱位置。

▼ 基因功能

Ben Khelifa 等人通过对一名 DNAH1 基因无效突变纯合的不育男性的精子进行免疫染色（参见 603332.0001）（2014） 观察到内动力蛋白臂标记 DNAI1（604366） 大幅减少，表明内臂大部分不存在，而外动力蛋白臂标记 DNAI2（605483） 存在，表明外臂存在不受 DNAH1 缺失的影响。对患者精子的超微结构分析证实了内部动力蛋白臂的紊乱，并显示微管双联体的错误定位以及纤维鞘的紊乱。本·赫利法等人（2014） 得出的结论是，精子中的 DNAH1 是形成内动力蛋白臂所必需的，并且 DNAH1 的缺失对于轴丝的组织和生物发生是有害的。

▼ 分子遗传学

生精失败 18

Ben Khelifa 等人对来自 4 个家庭的 7 名不育北非男性进行了研究，这些男性患有生精衰竭，涉及鞭毛形态异常（SPGF18；617576）（2014） 鉴定了 DNAH1 基因突变的纯合性（参见例如 603332.0001 和 603332.0002），这些突变在 100 个北非血统对照中未发现。

Amiri-Yekta 等人在来自 3 个不相关家庭且鞭毛形态异常的不育男性中（2016） 鉴定了 DNAH1 基因突变的纯合性：受影响的伊朗家庭成员和无关的伊朗男子中存在剪接位点突变（603332.0003），而意大利家庭的 2 名兄弟中存在错义突变（V1287G; 603332.0004）。一位同样为 V1287G 突变纯合子的姐妹，经一般评估健康，拒绝呼吸功能检查；她还没有尝试过要孩子。

Wang 等人在 9 名患有鞭毛形态异常的不育中国男性中，有 4 名出现鞭毛形态异常（2017） 鉴定出 DNAH1 基因中相同 2 bp 缺失的纯合性（603332.0006）。

Tang 等人在 30 名无血缘关系的汉族男性中，有 17 名因精子鞭毛的多种形态异常而导致不育（2017） 发现了 DNAH1 基因的突变。

Sha 等人在 27 名不育的中国男性中，有 13 名表现出鞭毛形态异常（2019） 鉴定出 DNAH1 基因中的纯合或复合杂合突变。

Coutton 等人在 78 名患有多种鞭毛形态异常的不育男性中，有 6 名（7.7%），其中 46 名来自北非，10 名来自中东，22 名来自法国（2018） 鉴定了 DNAH1 基因突变的纯合性。作者指出，与之前的报告相比，该队列中 DNAH1 突变的发生率较低，因此作者认为这可能是由于患者招募的地理范围更广所致。

原发性纤毛运动障碍 37

Imtiaz 等人在 2 名患有原发性纤毛运动障碍的沙特阿拉伯姐妹中（CILD37; 617577）（2015） 鉴定了 DNAH1 基因（K1154Q; 603332.0005） 中错义突变的纯合性，该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 600 个种族匹配的对照染色体中未发现。

▼ 动物模型

尼森等人（2001） 培育出缺乏动力重链 7（Mdhc7） 基因的小鼠。 Mdhc7 +/- 和 Mdhc7 -/- 小鼠均存活且未表现出畸形；然而，纯合雄性不会产生后代。与Mdhc7 +/-和野生型小鼠的精子相比，Mdhc7 -/- 小鼠的精子显示出直线速度显着降低和渐进运动，导致Mdhc7缺陷的精子无法从子宫移动到输卵管。此外，在 Mdhc7 -/- 小鼠中观察到气管纤毛的跳动频率降低了 50%。纤毛和鞭毛运动的减少与基因丝结构中的任何明显缺陷无关。 Mdhc7 -/- 小鼠的表型与在一些患有原发性纤毛运动障碍的患者中观察到的表型相似（参见 244400），作者认为 DNAH1 的突变可能是导致某些患者出现 PCD 的原因。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 生精失败 18
DNAH1、IVS73AS、G-A、-1

Ben Khelifa 等人在 3 名突尼斯兄弟（患者 P1 至 P3）和一名无亲属关系的突尼斯男子（患者 P17）中发现，由于鞭毛形态异常（SPGF18；617576）而患有原发性不孕症（2014） 鉴定了 DNAH1 基因内含子 73 中剪接位点突变（c.11788-1G-A, NM_015512.4） 的纯合性，预计会导致识别相邻核苷酸处的新 CG 受体位点，从而移动阅读框并导致提前终止密码子（Gly3930AlafsTer120）。亲本 DNA 无法用于分析，但在 100 个北非血统对照或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。对患者淋巴细胞的 RT-PCR 分析显示没有 DNAH1 mRNA 产物，表明突变 DNAH1 转录物通过无义介导的衰变而降解。患者精子的免疫染色显示没有 DNAH1；内部动力蛋白臂标记 DNAI1（604366） 也强烈减少，而外部动力蛋白臂标记 DNAI2（605483） 存在于精子鞭毛中。患者精子的超微结构检查显示有 15 个外动力蛋白臂（ODA），只有 4 个内动力蛋白臂（IDA），证实 IDA 完全解体。在观察到的切片中，大约三分之一的微管双联体畸形或缺失，并且几乎一半的切片中缺少中央微管单联体。此外，90%的切片中纤维鞘明显紊乱。

.0002 生精失败 18
DNAH1、ASP1293ASN

在一名阿尔及利亚男性（患者 P6）中，由于鞭毛形态异常（SPGF18；617576）而患有原发性不孕症，Ben Khelifa 等人（2014） 鉴定了 DNAH1 基因外显子 23 中 c.3877G-A 转换（c.3877G-A, NM_015512.4） 的纯合性，导致在高度保守的残基处发生 asp1293 到 asn（D1293N） 的取代。父母 DNA 无法用于分析。在 100 个北非血统对照中未发现该突变，但在外显子组变异服务器数据库的 12,460 个等位基因中的 1 个中检测到 A 等位基因。 Ben Khelifa 等人指出，该患者的表型较温和，精子活力为 35%，精子形态正常为 6%（2014） 表明 D1293N 变体可能代表亚等位基因。患者无法获得生物材料来进一步评估变异。

.0003 生精失败 18
DNAH1、IVS54AS、G-A、-1

Amiri-Yekta 等人在来自伊朗近亲家庭（家庭 3）的 3 个不育兄弟和一名鞭毛形态异常（SPGF18；617576）的无关不育伊朗男性（患者 SP4）中进行了研究（2016） 鉴定了 DNAH1 基因内含子 54 中 c.8626-1G-A 剪接位点突变（chr3.52,42,175G-A，ENST00000420323）的纯合性，预计会导致移码并诱导过早终止密码子。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 ExAC 数据库中未发现。对患者样本的 RT-PCR 分析显示没有 DNAH1 mRNA 产物，表明突变 DNAH1 转录物通过无义介导的衰变而降解。此外，来自 3 名受影响兄弟和无关患者的精子没有显示出抗血清的 DNAH1 免疫染色，而在对照精子鞭毛的整个长度上观察到 DNAH1 染色。

.0004 生精失败 18
DNAH1、VAL1287GLY

Amiri-Yekta 等人在来自意大利近亲家庭（家族 6）的 2 个不育兄弟中发现鞭毛形态异常（SPGF18；617576）（2016） 鉴定了 DNAH1 基因外显子 23 中 c.3860T-G 颠换（chr3.52,391,630T-G，ENST00000420323）的纯合性，导致高度保守残基处的 val1287 至甘氨酸（V1287G） 取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划或 NHLBI 外显子组变异服务器数据库中未发现。一位 V1287G 变体纯合的姐妹经一般评估健康，但尚未尝试生育；她不同意进行呼吸功能检查。阿米里-耶克塔等人（2016） 指出，兄弟俩表现出较温和的精子表型，具有大约 30% 的活力和 10% 的正常形态，表明 V1287G 突变体的残余活性。

.0005 原发性纤毛运动障碍，37 岁（1 个家庭）
DNAH1、LYS1154GLN

Imtiaz 等人发现，来自沙特阿拉伯近亲家庭的 2 名姐妹患有原发性纤毛运动障碍 37（CILD37；617577）（2015） 鉴定了 DNAH1 基因外显子 20 中 c.3460A-C 颠换（c.3460A-C, NM_015512.4） 的纯合性，导致高度保守残基处的 lys1154 至 gln（K1154Q） 取代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 600 个种族匹配的对照染色体中未发现。未报道该突变的功能分析。

.0006 生精失败 18
DNAH1、2-BP DEL、11726CT

Wang 等人在 4 名不育的中国男性（患者 P1 至 P4）中发现鞭毛形态异常（SPGF18；617576），其中包括 2 名兄弟（2017） 鉴定出 DNAH1 基因外显子 73 中 2 bp 缺失（c.11726_11727delCT, NM_015512） 的纯合性，导致移码，预计会导致过早终止密码子（Pro3909ArgfsTer33）。该变体与患者的疾病完全分离。家族，并在 ExAC 数据库东亚组的 7,212 个等位基因中的 10 个中发现杂合性（等位基因频率，0.00139）。尽管DNAH1 mRNA在精子中以正常水平表达，但通过蛋白质印迹分析或免疫荧光染色在患者精子中未检测到突变蛋白，这表明抗DNAH1抗体无法识别突变蛋白的空间构象。