亨廷顿蛋白相互作用蛋白 1; HIP1

包含 HIP1/PDGFRB 融合基因

HGNC 批准的基因符号：HIP1

细胞遗传学位置：7q11.23 基因组坐标（GRCh38）：7:75,533,298-75,738,941（来自 NCBI）

▼ 说明

HIP1 基因编码亨廷顿蛋白相互作用蛋白-1，它是一种内吞蛋白，与转换因子复合物 AP2（参见例如 AP2A1；601026）和网格蛋白共定位，在各种细胞质膜的内吞作用中发挥作用（总结梅茨勒等人，2003）。

▼ 克隆与表达

亨廷顿病（HD; 143100）可能是由于与亨廷顿蛋白（HTT; 613004）延长的聚谷氨酰胺序列相关的异常蛋白质-蛋白质相互作用引起的毒性功能获得。因此，不同蛋白质与聚谷氨酰胺区域的结合可以赋予亨廷顿蛋白新的特性，或者改变其与其他蛋白质的正常相互作用。万克等人（1997）假设表达模式受限的蛋白质与亨廷顿蛋白的延长的聚谷氨酰胺片段的特异性结合可能导致对特定细胞的选择性脆弱性。已鉴定的潜在亨廷顿蛋白相互作用蛋白包括亨廷顿蛋白相关蛋白 1（600947）、糖酵解酶 GAPD（138400）和泛素结合酶 E2-25K（也称为 HIP2（602846）），该酶选择性结合亨廷顿蛋白的N末端。万克等人（1997）在酵母 2-杂交筛选和体外结合实验中证明了蛋白质与亨廷顿蛋白 N 末端的特异性结合。亨廷顿蛋白中聚谷氨酰胺延伸段下游的蛋白质区域对于体外相互作用至关重要。因此，作者将这种新蛋白质命名为“huntingtin-interacting Protein-1”（HIP1）。通过 2 杂交筛选分离的 HIP1 cDNA 编码新蛋白的 55 kD 片段。使用针对重组 HIP1 的亲和纯化多克隆抗体，通过蛋白质印迹分析在脑提取物中检测到 116 kD 的蛋白质。 Wanker 等人认为，HIP1 片段的预测氨基酸序列与细胞骨架蛋白具有显着的相似性（1997） HIP1 和亨廷顿蛋白在细胞丝网络中发挥功能作用。研究发现 HIP1 基因在不同的大脑区域中普遍存在低水平表达。 HIP1 在人类大脑中富集，但也可以在其他人体组织以及小鼠大脑中检测到。作者指出，HIP1 和亨廷顿蛋白在亚细胞分级分离过程中的行为几乎相同，并且两种蛋白质都在含膜级分中富集。

▼ 基因结构

乔普拉等人（2000）确定 HIP1 基因包含 32 个外显子，横跨约 215 kb 的基因组 DNA，并产生 2 种替代剪接形式，称为 HIP1-1 和 HIP1-2，其 5 素序列不同。 HIP1-1 编码推导的 1,034 个氨基酸的蛋白质，HIP1-2 编码推导的 1,003 个氨基酸的蛋白质。

▼ 测绘

为了确认 HIP1 与 Williams-Beuren 综合征（WBS; 194050）位于同一区域，Wedemeyer 等人（1997）在辐射混合（RH）面板中绘制 ELN 和 HIP1。在 RH 映射面板中发现 HIP1 位于弹性蛋白（ELN; 130160）附近 2.03 cR 处；计算出 2 个基因座之间的距离为 200 至 400 kb。尽管这表明HIP1基因座位于WBS缺失区域内，但当对来自典型威廉姆斯综合征患者的缺失和未缺失染色体7进行分离的体细胞杂交体进行分型时，发现情况并非如此。

卡尔奇曼等人（1997）通过 FISH 将 HIP1 基因分配给人类染色体 7q11.2。 Wedemeyer 等人通过辐射混合分析（1997）将 HIP1 基因定位到 17q11.23。希梅尔鲍尔等人（1998）将小鼠 Hip1 基因对应到染色体 5。

▼ 基因功能

卡尔奇曼等人（1997）表明 HIP1 是一种膜相关蛋白，与亨廷顿蛋白共定位，并与 Sla2p 具有序列同源性和生化特征，Sla2p 是酿酒酵母细胞骨架功能所必需的蛋白质。亨廷顿蛋白-HIP1 相互作用仅限于大脑，并与亨廷顿蛋白中的聚谷氨酰胺长度呈负相关。他们的结果提供了亨廷顿蛋白和神经元细胞骨架之间的分子联系，并表明，在亨廷顿病中，正常亨廷顿蛋白-HIP1相互作用的丧失可能导致大脑中膜细胞骨架完整性的缺陷。

哈卡姆等人（2000）发现人神经元前体细胞系中 HIP1 的过度表达导致半胱天冬酶-3（600636）依赖性内在凋亡途径的激活。他们鉴定出 HIP1 内的一个结构域与细胞凋亡相关蛋白中的死亡效应结构域（DED）有同源性。单独表达 HIP1 DED 结构域导致的细胞死亡与全长 HIP1 诱导的细胞死亡没有区别。 DED 结构域内保守的苯丙氨酸的取代消除了 HIP1 的毒性。

瓦尔特等人（2001）鉴定了 3 种 HIP1 相关蛋白：网格蛋白重链（CLTC; 118955）和 α-适应素 A 和 C（AP2A1; 601026）。体外结合研究表明，中央卷曲螺旋结构域是 HIP1 与网格蛋白相互作用所必需的，而位于该结构域上游的 DPF 样基序对于 HIP1 与 C 末端“附件”的结合非常重要。 39； α-适应素 A 和 C 的结构域。全长 HIP1 在哺乳动物细胞中的表达导致网格蛋白包被的囊泡出现点状细胞质免疫染色特征。相反，当含有DPF样基序和卷曲螺旋结构域的截短HIP1蛋白过表达时，观察到含有HIP1、亨廷顿蛋白、网格蛋白和内吞转铁蛋白的大核周囊泡样结构，表明HIP1是一种内吞蛋白，其结构完整性可能对于体内维持正常囊泡大小至关重要。

热尔韦等人（2002）发现 HIP1 与 HIP1 蛋白相互作用蛋白（HIPPI; 606621）结合，其与 HIP1 具有部分序列同源性以及相似的组织和亚细胞分布。游离 HIP1 的可用性受亨廷顿蛋白内聚谷氨酰胺长度的调节，疾病相关的聚谷氨酰胺扩展有利于促凋亡 HIPPI-HIP1 异二聚体的形成。这种异二聚体可以将前半胱天冬酶-8（601763）招募到 HIPPI、HIP1 和前半胱天冬酶-8 的复合物中，并通过外在细胞死亡途径的成分启动细胞凋亡。热尔韦等人（2002）提出亨廷顿聚谷氨酰胺扩展释放HIP1，使其能够与HIPPI形成半胱天冬酶-8招募复合物，可能导致亨廷顿病中的神经元死亡。

拉奥等人（2002）发现HIP1在前列腺和结肠肿瘤细胞中表达，但在相应的良性上皮细胞中不表达。他们利用组织微阵列研究了原发性前列腺癌中 HIP1 表达与临床结果之间的关系。 HIP1表达与前列腺癌的进展和转移显着相关。相反，缺乏 HIP1 表达的原发性前列腺癌在根治性前列腺切除术后始终没有进展。此外，在前列腺癌转基因小鼠模型中，HIP1的表达在前列腺肿瘤中升高。在分子水平上，HIP1显性失活突变体的表达导致半胱天冬酶-9（602234）依赖性细胞凋亡，表明HIP1是细胞生存因子。因此，HIP1可能通过允许癌前细胞或癌细胞存活而在肿瘤发生中发挥作用。 HIP1 可能通过调节网格蛋白介导的转移来实现这一目标，这是一种迄今为止与肿瘤发生无关的基本细胞途径。 HIP1 是前列腺癌的假定预后因素，也是前列腺癌和结肠癌的潜在治疗靶点。

▼ 分子遗传学

Ross 等人在患有 t（5;7）（q33;q11.2）易位的慢性粒单核细胞白血病（CMML；参见 607785）患者中（1998）发现 HIP1 基因与血小板衍生生长因子-β 受体基因融合（PDGFRB; 173410）。他们鉴定出包含位于 7q11.2 的 HIP1 基因的嵌合转录物，该基因与 5q33 上的 PDGFRB 基因融合。融合基因编码 HIP1 的氨基酸 1 至 950，与 PDGFRB 基因的跨膜和酪氨酸激酶结构域框内连接。互惠的 PDGFRB/HIP1 转录物未表达。当在鼠造血细胞系中表达时，融合蛋白产物是180-kD的蛋白并且被组成型酪氨酸磷酸化。此外，融合基因将相同的造血细胞系转化为不依赖白细胞介素3的生长。

▼ 动物模型

梅茨勒等人（2003）发现 Hip1 缺失小鼠表现出生长障碍，并在 3 个月大时出现神经表型，表现为继发于僵硬胸腰椎后凸的震颤和步态共济失调。该表型是进行性的，导致过早死亡。该缺陷不是由骨骼、肌肉或神经肌肉接头异常引起的，并且中枢神经系统没有形态学变化。从突变老鼠大脑中分离的脂质体膜显示内吞蛋白复合物的组装减少，可能导致网格蛋白囊泡形成受损。野生型小鼠的原代神经元在树突和细胞体中显示出 Hip1 免疫染色，表明 Hip1 参与突触后内吞事件。 AMPA 刺激后，Hip1 与含有 GluR1（138248）的 AMPA 受体共定位，并集中在细胞体中，表明其在受体转移中的作用。来自 Hip1 缺失小鼠的神经元表现出网格蛋白介导的含有 GluR1 的 AMPA 受体的内化显着受损。研究结果表明，HIP1 通过其在网格蛋白介导的内吞作用中的功能来调节中枢神经系统中的 AMPA 受体转移。

奥拉维茨-威尔逊等人（2004）报道称，小鼠 Hip1 的 3 种不同突变导致造血异常，表现为早期祖细胞频率减少和对 5-FU 诱导的骨髓毒性的抵抗。 Metzler 等人描述了两个 Hip1 突变株系也表现出脊柱缺陷，包括脊柱后凸（2003）。作者得出的结论是，除了癌细胞和种系祖细胞的生存/增殖所必需的之外，HIP1也是包括造血祖细胞在内的多种类型体细胞的生存/增殖所必需的。

布拉德利等人（2007）发现Hip1/Hip1r（605613）双敲除小鼠身材矮小，有严重的椎骨缺陷，并在成年早期死亡。然而，这些表型并未在单个 Hip1 或 Hip1r 缺失小鼠中观察到，这表明这 2 个基因可以相互补偿。研究并未显示内分泌功能或生长因子受体异常。来自 Hip1/Hip1r 双敲除小鼠的胚胎成纤维细胞在细胞周期中表现出生长延迟和进展延迟，但细胞凋亡没有增加。人类 HIP1 的表达挽救了双敲除表型的许多方面，表明人类和小鼠蛋白具有一些共享功能。

小茂池等人（2010）鉴定并克隆了斑马鱼 Hip1 基因。该基因的敲除导致卵黄延伸缺失、背腹轴变窄以及下颌发育不全，但没有发现其他显着异常。