黄斑变性，与年龄相关，1； ARMD1

黄斑病，与年龄相关，1

年龄相关性黄斑变性 1（ARMD1）的易感性与染色体 1q25.3-q31 上的 hemicentin 基因（HMCN1; 608548）（也称为 FBLN6）的多态性相关。 1.

▼ 说明

年龄相关性黄斑变性（ARMD）是视网膜黄斑区域光感受器和底层视网膜色素上皮（RPE）细胞的进行性变性。它是一种高度流行的疾病，也是西方世界失明的主要原因。玻璃疣、大小不一的苍白赘生物和其他沉积物积聚在布鲁赫膜上的 RPE 下方；临床和组织病理学研究表明，这些细胞外沉积物是早期 ARMD 的标志。随着 ARMD 的进展，RPE 区域的地理性萎缩可导致视力丧失，或者脉络膜新生血管形成可导致湿性或渗出性 ARMD 并伴有中央视力丧失（De 等人总结，2007 年）。

年龄相关性黄斑变性的遗传异质性

ARMD2（153800）与染色体 1p 上的 ABCR 基因（601691）突变相关，ARMD3（608895）是由染色体 14q31 上的 FBLN5 基因（604580）突变引起。高达 50% 的年龄相关性黄斑变性风险（ARMD4; 610698）似乎可以通过 CFH 基因（134370.0008）的多态性来解释。 ARMD5（613761）和 ARMD6（613757）分别与 ERCC6（609413）和 RAX2（610362）基因的突变相关。 ARMD7（610149）和 ARMD8（613778）均代表与染色体 10q26 相关的易感性，分别与 HTRA1（602194）和 ARMS2（611313）基因中的单核苷酸多态性相关。 ARMD9（611378）与 C3 基因（120700）中的单核苷酸多态性相关。 ARMD10（611488）对应到染色体 9q32，可能与 TLR4 基因（603030）的多态性相关。 ARMD11（611953）与 CST3 基因（604312）的变异相关； ARMD12（613784）具有 CX3CR1 基因变异（601470）；以及 CFI 基因（217030）发生变异的 ARMD13（615439）。 ARMD14（615489）与染色体 6p21 上 C2（613927）和 CFB（138470）基因或其附近的变异相关。 ARMD15（615591）与 C9 基因（120940）的变异相关。有证据表明，一种 ARMD 是由线粒体基因 MTTL1（590050）突变引起的。

携带补体因子 H 相关基因 CFHR1（134371）和 CFHR3（605336）缺失的单倍型也与 ARMD 风险降低相关。

Lotery 和 Trump（2007）回顾了年龄相关性黄斑变性的分子生物学，并列出了与 ARMD 相关的基因，包括那些仅有阳性结果的基因与已发现相互矛盾结果的基因。

▼ 临床特征

年龄相关性黄斑变性是老年人获得性视力障碍的最常见原因，估计影响美国至少 1100 万人。美国研究表明，75 岁及以上人群中近 30% 患有轻度 ARMD，该年龄段人群中约 7% 患有晚期 ARMD。阿利克梅茨等人（1997）指出，ARMD 在临床上分为 2 种亚型：80% 的患者患有“干性”亚型。 ARMD，其特征包括以下一种或多种：视网膜色素上皮（RPE）中或下方存在细胞碎片（玻璃膜疣）、RPE 色素沉着不规则或地图样萎缩（GA）。百分之二十的患者有渗出性或“湿性”的症状。 ARMD 的特征是 RPE 浆液性脱离或脉络膜新生血管（CNV），或两者兼而有之。严重视力丧失最常与地图样萎缩或渗出性疾病相关。

Streiff 和 Babel（1963）描述了一位 80 岁母亲和她 50 岁女儿的老年性黄斑变化。由于异常发病较晚，显性遗传的可能性更大，并且不太可能观察到连续几代受影响的成员。 Braley（1966）指出，老年性黄斑变性具有家族遗传性：“几乎我见过的每个患者都有类似的家庭其他成员受到同样的影响。”没有检眼镜检查结果的视觉障碍可能会在 50 岁时出现，而眼底变化只有在 70 岁之后才变得明显。Meyers 和 Zachary（1988）描述了一个家庭，其中 13 名儿童中有 6 名患有年龄相关性黄斑变性；其中 6 名患有年龄相关性黄斑变性。受影响的同胞中，有 2 名是同卵双胞胎，通过基因检测确定其为单合子（可能性为 99.4%）。

波斯特尔等人（2005）比较了 411 名单基因先证者和 125 名多重先证者与 ARMD 的表型，发现 ARMD 等级的临床表现和分布相似。 2组之间的等级分布没有统计学上的显着差异。波斯特尔等人（2005）得出的结论是，可以将单例和多重 ARMD 数据结合起来进行综合遗传分析。

Bok（2002）指出，眼科医生普遍认为，双眼中存在大量大玻璃膜疣，是早期 ARMD 演变为更晚期 ARMD 并导致中心视力丧失的重要危险因素。

在一项基于人群的队列研究中，Klein 等人（2003）检查了两种与全身炎症反应相关的疾病、肺气肿和痛风的关系，并选择了全身炎症标志物与年龄相关性黄斑病 10 年发病率的关系。他们发现白细胞计数增加和肺气肿与早期和晚期年龄相关性黄斑病的 10 年病变发生率增加之间存在适度的关系。

菲普斯等人（2003）发现，在年龄相关性黄斑病变的早期，视锥细胞适应动力学受到影响，而视力仍然良好。

视网膜血管瘤增殖（RAP）是一种新生血管，始于视网膜并延伸穿过视网膜下间隙，最终与脉络膜新生血管相通。 10% 至 15% 的新生血管性 ARMD 病例会发生这种情况（Ghazi，2002）。它的自然史较差，并且对传统激光光凝治疗表现出抵抗力（Yannuzzi 等，2001）。

绍尔等人（2004）报道了立体彩色幻灯片和指趾化非立体图像的分级之间的密切一致性。黄斑的指趾化非立体彩色图像被证明可用于对年龄相关性黄斑病（ARM）和 ARMD 进行分级。

在回顾有关 ARMD 自然史及其危险因素的流行病学数据时，Klein 等人（2004）发现与色素异常相关的大的软玻璃膜疣会增加进展为晚期 ARMD 的风险。大的软玻璃疣可能会随着时间的推移而褪色。尽管软玻璃膜疣在两组中的患病率相似，但晚期 ARMD 更可能出现在白人中而不是黑人中。在美国、澳大利亚和荷兰的大多数基于人群的白人研究中，新生血管性 ARMD 比地理萎缩更常见，而在冰岛和挪威的类似人群研究中，新生血管性 ARMD 比地理萎缩更常见。除了年龄和家族史之外，危险因素与 ARMD 之间几乎没有一致的关系。其中，吸烟、高血压和白内障手术与晚期 ARMD 的关系最为一致。

丸子等人（2007）研究了一家医院连续 189 名新诊断为新生血管性 ARMD 的日本患者的临床特征，发现他们的特征与报道的白人患者的特征不同。在日本患者中，息肉样脉络膜血管病变（PCV）、男性、单侧性和第二眼无玻璃膜疣（RAP 除外）占大多数。

在对吸烟与 ARMD 关联的综述中，Thornton 等人（2005）在 13 项研究中发现，当前吸烟者的风险估计值比从不吸烟者高出约 2 至 3 倍。他们得出结论，吸烟是 ARMD 的一个重要危险因素。

查克拉瓦蒂等人（2007）在欧洲人群中研究了 158 例 ARMD（109 例新生血管和 49 例 GA）中吸烟与 ARMD 之间的关联。当前吸烟者患新生血管性 ARMD 或地图样萎缩的几率增加，而戒烟者发生新生血管性 ARMD 或地图样萎缩的几率较低。与单侧ARMD的人相比，双侧ARMD的人在过去25年里更有可能有重度吸烟史。由于吸烟而导致 ARMD 的比例为 27%。查克拉瓦蒂等人（2007）的结论是，他们的研究结果强调了提高公众对吸烟相关风险认识的必要性。

在澳大利亚蓝山眼科研究队列的一项纵向研究中，Tan 等人（2007）评估了心血管疾病和除吸烟以外的心血管危险因素以及长期发生 ARMD 的风险之间的关系。高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的增加与晚期 ARMD 的发生呈负相关。总 HDL 胆固醇比率升高预示着晚期 ARMD 和地图样萎缩（GA）。糖尿病可预测 GA 的发生，但不能预测新生血管性 ARMD。中风病史预示着早期 ARMD 的发生和不明显的软性或网状玻璃膜疣的发生。脉压、收缩压或舒张压读数以及基线时是否存在高血压均与发生 ARMD 无关。谭等人（2007）指出，他们的研究结果提供了心血管危险因素与 ARMD 之间联系的证据，但有必要对这些关系进行进一步的前瞻性评估。

在使用蓝山眼科研究队列的纵向研究中，Tan 等人（2007）发现，在控制年龄、性别和其他混杂因素后，与非使用者相比，他汀类药物使用者出现不明显软玻璃膜疣（主要的晚期 ARMD 前体病变）的风险降低。

诺兰等人（2007）确定黄斑色素相对缺乏是 ARMD 的一个孤立危险因素。

庞等人（2015）检查了 150 名连续新生血管性 AMD 患者的 230 只眼睛和 40 名经组织病理学诊断为新生血管性 AMD 的人类供体眼睛，以发现分层、高反射、视网膜下色素上皮（sub-RPE）线，称为洋葱征。 230 只眼睛中的 16 只（7%）和 40 只供体眼睛中的 2 只（5%）在谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）上有洋葱迹象。在所有 16 只眼睛中，洋葱征在随访中持续长达 5 年，且线条数量存在波动，且与视网膜内高反射灶相关。对两只供体眼睛的组织学分析表明，高反射线与组织处理过程中提取胆固醇晶体产生的裂缝相关。

约阿希姆等人（2015）在蓝山眼科研究中报告了 15 年来 ARMD 的发病率和进展情况，从 3,654 名 49 岁或以上的参与者开始，到剩下的 1,149 名参与者结束。早期 ARMD 的 15 年发病率为 22.7%，晚期 ARMD 为 6.8%；调整竞争风险后，早期和晚期 ARMD 发生率分别为 15.1% 和 4.1%。与男性相比，女性 ARMD 的发病率更高。进展为晚期 ARMD 的风险与早期 ARMD 病变的严重程度密切相关。

ARMD1

在克莱因等人研究的一个家庭中（1998），10 名 ARMD 成员表现出大的、柔软的、融合的玻璃膜疣（见 126700），并伴有不同程度的 RPE 变性和/或地理性萎缩。 ARMD 诊断时的年龄范围为 54 至 77 岁（平均 65 岁）。 8 名出现视觉症状的患者中，发病年龄在 52 岁至 75 岁之间（平均 67 岁）。临床表现被描述为“主要是干性表型”。

普拉斯等人（2015）研究了一个 3 代突尼斯犹太家庭，其中 5 名年长的兄弟姐妹患有晚期 ARMD。所有患者均在七十岁时首次被诊断出来，并且所有患者均在 10 年内发展为严重视力障碍。眼底镜和光学相干断层扫描显示多种病理，包括黄斑出血、大块硬玻璃膜疣、RPE的大量色素脱失和地理性萎缩，以及脉络膜新生血管形成并导致中央凹疤痕。由于同时出现许多大的“窗口缺陷”病灶，荧光素血管造影显示早期荧光过度。 RPE萎缩以及“星空”基底层状玻璃膜疣向外周延伸的染色。在该家族下一代的 9 名无症状后代中，7 名黄斑外观正常，而 2 名年龄分别为 39 岁和 48 岁的姐妹表现出黄斑中心凹反射改变并伴有色素沉着不足。

▼ 遗传

ARMD 是一种多因素疾病，具有遗传和环境危险因素（Heiba 等，1994；Seddon 等，1997）。

▼ 测绘

通过在一个大家族中分离 ARMD（ARMD1）的连锁研究，Klein 等人（1998）证明了标记 D1S466 和 D1S413 之间与染色体 1q25-q31 的连锁。 Schultz 等人在该家族中的其他联系（2003）将 ARMD1 候选区域缩小到 LAMB2（150325）和 D1S3469 之间的 14.9 Mb 间隔。

全基因组连锁研究

除了对应到染色体 1p、14q 和 1q 的 ARMD 形式外，连锁研究还提出了其他几种形式。马耶夫斯基等人（2003）研究了 70 个患有 ARMD 的家庭，从小型核心家庭到大的多代谱系，其中 344 名受影响成员和 217 名未受影响成员。使用参数模型和等位基因共享模型，不仅对完整的谱系进行分析，而且对将家族细分为核心谱系进行分析。为了剖析导致疾病表现差异的潜在遗传因素，Majewski 等人（2003）按 2 个主要表型（新生血管性 ARMD 和地理萎缩）以及评估时受影响家庭成员的年龄对样本进行分层。在组合样本中，以下基因座在至少 1 个所考虑的模型下具有超过 2 的 lod 分数：1q31（在 D1S518 处，hlod = 2.07）、3p13（hlod = 2.19）、4q32（对于家族子集，hlod = 2.66）主要为干性 ARMD）、9q33（lod = 2.01）和 10q26（hlod = 3.06）。通过相关分析，他们发现 3p13 和 10q26 的 lod 分数之间存在统计显着相关性，为基因座之间的上位相互作用提供了证据，从而为 ARMD 的复杂基础提供了证据。

塞登等人（2003）对 158 个多重家族中的 ARMD 进行了全基因组扫描。在 10 个染色体上的区域中发现了连锁的证据。发现染色体 2 上的 1 个标记、染色体 3 上的 2 个相邻标记、染色体 6 上的 2 个相邻标记和染色体 8 上的 7 个连续标记与 ARMD 显着连锁，经验 P 值为 0.00001。

艾扬格等人（2004）对 34 个大家庭（297 个个体，349 个同胞对）进行了全基因组扫描，通过患有视网膜新生血管疾病或地图样萎缩的指标病例进行确定。他们发现了 15q 上一个主要位点的证据，该位点在之前的 ARMD 基因组扫描中表现为弱连锁信号，但在其他方面是新颖的。在本次扫描中，他们在 11 个染色体上总共观察到 13 个区域，名义多点显着性水平 P 等于或小于 0.01，或 lod 等于或大于 1.18。对数据的逐个家庭分析表明存在异质性。例如，一个家族分别在 8 个基因座上显示出连锁证据，P 水平小于 0.0001。其他异质性测试表明，9p24、10q26 和 15q21 上的 ARMD 易感位点并不存在于所有家族中。在对 1q31 和 2p21 候选基因的研究中，Iyengar 等人（2004）分别测试了 hemicentin-1（608548）和 EFEMP1（601548）。 1q31 上的 hemicentin-1 的 SNP 分析表明，该基因内部或非常接近的变异导致了 ARMD 发病机制。总之，他们在 15q21 上发现了一个主要 ARMD 基因座的证据，该基因座与这些家族中分离的许多其他基因座相结合，表明了 ARMD 复杂的寡基因遗传模式。

在对 2 次年龄相关性黄斑病全基因组扫描（包括 391 个家庭和 452 个受影响的同胞对）的综合分析中（Weeks 等人（2000，2001）），Weeks 等人（2004）在 4 个区域发现了连锁证据：1q31、9p13、10q26 和 17q25。周等人（2004）添加了第三组家庭，并对 530 个家庭和 736 个受影响的同胞对进行了综合分析。他们在 1q31、10q26 和 17q25 区域内发现了易感位点的持续证据。他们还完成了以载脂蛋白 E（APOE; 107741）等位基因、吸烟史和发病年龄作为分层协变量的有序子集分析（OSA）。 Weeks 等人根据他们的 OSA 结果（2004）假设 10q26 区域的一个基因加剧了吸烟对 ARMD 风险的影响，该区域在之前的研究中与 ARMD 有关。

雅各布斯多蒂尔等人（2005）对 Weeks 等人鉴定的 10q26 关键区域中的所有非同义单核苷酸多态性（SNP）进行了基因分型（2004）并发现 ARMD 和 PLEKHA1 之间存在高度显着的关联（P 小于 0.00001）（607772）。他们得出的结论是，该基因主要负责年龄相关性黄斑病与 10q26 联系的证据，并且是导致这种疾病易感性的主要因素。 PLEKHA1 位点内高风险等位基因的单个或双重拷贝的关联导致 ARMD 的比值比为 5.0，人群归因风险高达 57%。

汤普森等人（2007）研究了色素异常（PA）和地理萎缩（GA）在 ARMD 中的作用。使用 PA/GA 尺度的变化率重新分析了之前的全基因组扫描。发现了与 1q25、5p13、6q21-23 和 11q14 连锁的证据（p 小于 0.01）。最显着的峰值出现在 CFH 附近的染色体 1 上（p = 6.20 x 10（-4））。使用变化率的分析重复了 5p13 和 6q21-23 中的峰值，表明这些位点可能有助于 PA/GA 的进展速度。 CFH 多态性的关联分析表明，CFH 可能在色素异常的发展中发挥作用，并可能改变 PA/GA 量表的进展。汤普森等人（2007）得出的结论是，他们的发现表明了 ARMD 色素异常和地理萎缩的复杂异质模型。

为了确定改变日本人群渗出性 ARMD 风险的遗传因素，Arakawa 等人（2011）进行了一项全基因组关联研究和一项复制研究，共使用了 1,536 名渗出性 AMD 患者和 18,894 名对照者。除了 CFH（rs800292, 134370.0009; p = 4.23 x 10（-15））和 ARMS2（610149）（rs3750847, p = 8.67 x 10（-29））位点之外，Arakawa 等人（2011）确定了 2 个新的渗出性 AMD 易感位点。 rs13278062 实现了最显着的关联，该 SNP 位于 LOC38964 397 bp 处，在染色体 8p21 上距 TNFRSF10A（603611）上游（组合 p = 1.03 x 10（-12），比值比 = 0.73，95% CI 0.67-0.80）。 SNP rs13278062 及其周围区域参与 TNFRSF10A 转录活性的调节。第二个最显着的关联是 rs1713985 在染色体 4q12 上实现的（组合 p = 2.34 x 10（-8），优势比 = 1.30），它代表包含 4 个基因的连锁不平衡块： REST（600571）； C4ORF14; POLR2B（180661）;和 IGFBP7（602867）。

关联待确认

近藤等人（2010）分析了 116 名日本新生血管性 ARMD 患者和 189 名对照者的 rs10033900 变异，发现轻微“C”和“C”之间存在显着相关性。 CC 纯合子中的等位基因和疾病风险降低（比值比，0.28；p = 0.0035）。作者指出，rs10033900 SNP 位于 CFI 基因（217030） 3 素非翻译区上游 2,781 bp。

在一项以人群为基础的前瞻性研究中，Boekhoorn 等人对 4,571 名 55 岁及以上的人进行了研究（鹿特丹研究），平均随访时间为 7 年（2007）发现 ESR1 PvuII-XbaI 单倍型 1 是晚期 ARMD 的危险因素。单倍型 1 的 2 个单核苷酸多态性（SNP）是相邻的 PvuII（rs2234693）（内含子 1 中的 T 到 C 转换）和 XbaI（rs9340799）（位于内含子下游 46 bp 处的 G 到 A 转换） PvuII 多态性。调整年龄和性别后，拥有 2 个单倍型 1 拷贝的人患晚期 ARMD 的风险比非单倍型 1 携带者高 3.2 倍。在调整年龄、性别、吸烟和补体因子 H 基因型后，湿性 ARMD（风险比 4.3）的这种增加更为明显。激素替代疗法、血压和体重指数的校正并没有从本质上改变研究结果。

弗里切等人（2013）对 17,100 多个 ARMD 晚期病例和 60,000 多个对照进行了一项协作性全基因组关联研究。他们鉴定出 19 个 p 小于 5 x 10（-8）相关的位点，显示出参与补体活性调节、脂质代谢、细胞外基质重塑和血管生成的基因富集。他们的结果包括 7 个新位点：rs13081855，靠近 COL8A1（120251）和 FILIP1L（612993）基因； rs3130783，靠近 IER3（602996）和 DDR1（600408）； rs8135665，靠近SLC16A8（610409）； rs334353，靠近 TGFBR1（190181）； rs8017304，靠近 RAD51B（602948）； rs6795735，靠近 ADAMTS9（605421）；和 rs9542236，靠近 B3GALTL（610308）。作者指出，与大多数其他复杂疾病相比，结合所有 19 个位点的 SNP 基因型的遗传风险评分能够在所有检查样本中区分病例和对照，并表明此类风险评分可用于识别和优先考虑以下问题：风险个体进行预防性治疗。

▼ 临床管理

阿利克梅茨等人（1997）指出，干性 ARMD 没有可靠的治疗方法，只有约 5% 的湿性亚型患者适合激光凝固治疗。

博里洛等人（2003）描述了一种治疗渗出性 ARMD 中发生的视网膜血管瘤增殖的新手术技术，并且对传统激光光凝治疗有抵抗力。对 RAP 病变的供血小动脉和引流小静脉进行特定手术松解可提高视力。这与视网膜内水肿的消退和相关色素上皮脱离的扁平化相关，作者通过荧光素血管造影、光学相干断层扫描和高速吲哚菁绿血管造影证实了这一点。

乔纳斯等人（2004）报道的研究结果表明，重复玻璃体内注射曲安奈德（一种抗炎药）可能会提高渗出性 ARMD 患者的视力。

Kim 和 Rossi（2007）在回顾 RNA 干扰（RNAi）在治疗中的应用时指出，最早的应用之一是治疗湿性 ARMD。截至本报告发布时，涉及直接玻璃体内注射靶向血管内皮生长因子（VEGF；192240）或其受体（VEGFR1；165070）的 siRNA 的临床试验正在进行中。

Alu 衍生的 RNA 激活 P2X7（602566）和 NLRP3（606416）炎性体，导致地图样萎缩（一种 ARMD）中视网膜上皮细胞死亡。福勒等人（2014）发现核苷逆转录酶抑制剂（NRTI）抑制 P2X7 介导的 NLRP3 炎性体激活，与逆转录酶抑制无关。多种经批准且具有临床相关性的 NRTI 可以阻止半胱天冬酶-1（CASP1; 147678）的激活，该酶是 Alu RNA 诱导的 NLRP3 炎性体的效应子。 NRTI 对地图样萎缩、脉络膜新生血管、移植物抗宿主病和无菌性肝脏炎症模型有效。福勒等人（2014）得出的结论是，NRTI 可能对干性和湿性 ARMD 都有治疗作用，并且这些药物在这些系统中的 P2X7 水平上起作用。

▼ 生化特征

兰布伊等人（2003）证明胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440）及其受体 IGF1R（147370）存在于毛细血管内皮细胞、视网膜色素上皮细胞和脉络膜新生血管膜的成纤维细胞样细胞中。相关黄斑变性。

阿克瑟-西格尔等人（2004）发现血浆同型半胱氨酸水平升高与渗出性新生血管性 ARMD 之间存在关联，但与干性 ARMD 无关。

格里桑蒂等人（2004）分析了从患有 ARMD 的眼睛中手术切除的脉络膜新生血管膜（CNVM）中内皮糖蛋白（ENG; 131195）的表达。 CNVM 的内皮细胞中内皮糖蛋白表达增加，但很少与增殖标记物 Ki-67 的伴随表达相关（176741）。作者得出的结论是，手术切除的 CNVM 中内皮糖蛋白的表达升高表明新生血管组织晚期存在持续的有丝分裂后激活。

为了确定视杆细胞感光蛋白表达的视网膜区域特异性变化，Ethen 等人（2005）对眼库眼中 ARMD 的不同阶段进行了分级。抑制蛋白（181031）和视紫红质（180380）含量的显着线性下降与黄斑中 ARMD 的逐渐恶化相关。相反，外周区域显示ARMD程度与任一蛋白质含量之间没有显着相关性。

Seddon 等人对 251 名 60 岁或以上有非渗出性年龄相关性黄斑营养不良症状的个体进行了一项前瞻性研究（2005）发现较高水平的 CRP（123260）和 IL6（147620）与 ARMD 的进展孤立相关。

乔尔斯等人（2006）证明，与健康、年龄匹配的对照患者相比，ARMD 患者视网膜中的转铁蛋白表达有所增加。非新生血管（干）和新生血管（湿）ARMD 视网膜中的平均转铁蛋白 mRNA 水平分别升高 3.5 倍和 2.1 倍。免疫组织化学显示，ARMD 黄斑中的转铁蛋白标记更加强烈和广泛，特别是在大玻璃膜疣、Muller 细胞和感光器中。乔尔斯等人（2006）表明铁稳态的改变与 ARMD 相关。

塔默等人（2007）发现，与年龄匹配的对照组相比，非渗出性和渗出性 ARMD 患者的血浆硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）水平显着降低。回归分析显示，男性和女性的血清 DHEAS 水平与 ARMD 严重程度量表呈负相关。

德等人（2007）发现，在患有干性或湿性 ARMD 的眼睛中，α-B-晶状体蛋白（CRYAB; 123590）在黄斑区（通常在邻近玻璃疣的细胞中）和 RPE 肥大区域的 RPE 细胞亚群中异质表达与湿性ARMD有关。相反，在对照 RPE 中未检测到显着水平的 α-B-晶状体蛋白。德等人（2007）得出结论，随着早期和晚期 ARMD 玻璃膜疣的形成，RPE 细胞发生变化以表达 α-B-晶状体蛋白。

博萨莱等人（2007）在老年捐献者的黄斑中发现了一种新的类胡萝卜素代谢物，3-甲氧基玉米黄质（3-MZ），以及 3-prime-oxolutein 和内消旋玉米黄质，并表明类胡萝卜素的 O-甲基化是衰老的潜在生物标志物以及与年龄相关的眼部疾病。

Schaumberg 等人对 27,687 名平均年龄为 54.6 岁的女性进行了一项前瞻性研究，这些女性最初没有患 ARMD，平均随访时间为 10 年（2007）发现高敏 CRP（hsCRP; 123260）和其他炎症生物标志物可以预测发生 ARMD。 hsCRP 水平处于最高和最低五分之一的女性的 ARMD 发病率高出 3 倍以上。在 ICAM1（147840）和纤维蛋白原（参见 134820）水平最高的女性中，ARMD 的发病率也增加了约 2 倍。

▼ 发病机制

在一篇评论中，比蒂等人（2000）指出氧化应激或由活性氧中间体引起的细胞损伤与 ARMD 的发病机制有关。他们指出，视网膜特别容易受到氧化应激的影响，因为它消耗大量氧气、高比例的多不饱和脂肪酸以及暴露在可见光下。

克拉布等人（2002）开发了一种分离微克级玻璃膜疣和布鲁赫膜用于蛋白质组分析的方法。他们提出了氧化蛋白修饰的观察结果，支持了氧化损伤导致 ARMD 发病机制的假设，并表明氧化蛋白修饰在玻璃疣形成中发挥着关键作用。

哈恩等人（2003）发现，与健康黄斑相比，受 ARMD 影响的黄斑的总铁水平有统计学上显着的增加。铁存在于病理区域，偶尔也存在于相对健康的区域，存在于仅患有玻璃膜疣、地图状萎缩或渗出性 ARMD 的患者黄斑的视网膜色素上皮和布鲁赫膜中。通过芬顿反应产生的高活性羟基自由基可能会引起黄斑氧化应激并导致 ARMD。杜奈夫等人（2005）报道了一名因铜蓝蛋白血症导致视网膜铁超载的患者出现黄斑病变，临床上类似于 ARMD（604290）。杜奈夫等人（2005）得出的结论是，这支持了这样的假设：视网膜铁稳态对于正常视网膜功能至关重要，铁稳态的破坏可能导致 ARMD 的发病机制。

马利克等人（2003）分析了人类供体眼睛的视网膜色素上皮（RPE）的载脂蛋白 mRNA 和蛋白质。酯化和非酯化胆固醇存在于ARMD眼和正常眼的所有玻璃膜疣和基底沉积物中。在 Bruch 膜、玻璃膜疣和基底沉积物中发现了 apoB 和 apoE，但没有发现 apoC-III（107720），并且 RPE 含有 apoB 和 apoE mRNA 和蛋白质。马利克等人（2003）提出，RPE 中 apoB mRNA 和蛋白质的结合提出了一种可能性，即含有 apoB 的脂蛋白的眼内组装可能是参与形成 ARMD 中富含胆固醇的病变的途径。

Zarbin（2004）回顾了有关ARMD发病机制的文献。

De Jong（2006）回顾了与年龄相关的视网膜色素上皮变化，这些变化可能导致黄斑变性。

龟井等人（2007）指出巨噬细胞的积累已知与 ARMD 的发病机制有关。他们对 10 个患有 ARMD 的眼睛手术切除的脉络膜新生血管膜进行了免疫组织化学分析，并检测到膜中的氧化脂蛋白。发现表达清道夫受体的细胞主要是巨噬细胞，少数是视网膜色素上皮细胞。龟井等人（2007）得出的结论是，巨噬细胞可能会积聚以吸收 ARMD 中的氧化脂蛋白，因此控制氧化应激和巨噬细胞反应可能是 ARMD 的潜在治疗方法。

德卡尼尼等人（2007）研究了来自人类供体 RPE 的选择性还原氧化（redox）敏感蛋白在 ARMD 的 4 个阶段的变化。在第 3 阶段 ARMD 中，几种抗氧化酶和促进氧化损伤蛋白质重折叠或降解的特定蛋白质的含量显着增加（第 3 阶段的受试者至少有 1 只眼睛有 1 个或更多大（125 微摩尔）玻璃膜疣或有广泛的中间（65 微摩尔）玻璃膜疣。 -124微摩尔）玻璃膜疣）。这些蛋白质参与针对氧化损伤的初级（例如，SOD1和SOD2，分别为147450和147560）和次级（例如，热休克蛋白，参见140571）防御。此外，胰岛素促生存受体表现出与疾病相关的上调。确定的蛋白质变化模式支持氧化机制在 ARMD 发病机制和进展中的作用。德卡尼尼等人（2007）得出的结论是，这些结果有助于解释 ARMD 进展阶段发生的氧化应激调节和细胞生存途径的改变。

西瓦普拉萨德等人（2007）指出，人血浆中仅存在 C3a 的 C3a des Arg 形式。因此，他们研究了 84 名临床诊断为 ARMD 的人与年龄匹配的对照者的 C3a des Arg 水平。与对照组相比，患者组的水平显着升高。西瓦普拉萨德等人（2007）还发现，不同CFH基因型的人血浆C3a des Arg浓度没有显着差异。作者认为，补体系统的系统性激活可能与 ARMD 的发病机制有关，与 CFH 多态性无关。他们建议新的治疗策略可能旨在减少全身低度炎症。

武田等人（2009）证明嗜酸性粒细胞/肥大细胞趋化因子受体 CCR3（601268）在患有 ARMD 的人脉络膜新生血管内皮细胞中特异性表达，并且尽管其配体 eotaxin-1（601156）、eotaxin-2（602495）表达，和eotaxin-3（604697），人脉络膜新生血管（CNV）中不存在嗜酸性粒细胞和肥大细胞。 CCR3 或嗜酸细胞趋化因子的遗传或药理学靶向可抑制小鼠损伤诱导的 CNV。 CCR3阻断导致的CNV抑制是由于直接抑制内皮细胞增殖，并且与炎症无关，因为它发生在缺乏嗜酸性粒细胞或肥大细胞的小鼠中，并且不依赖于巨噬细胞和中性粒细胞的募集。 CCR3 阻断在减少 CNV 方面比 VEGFA（192240）中和更有效，后者用于治疗 ARMD，并且与 VEGFA 阻断不同，它对小鼠视网膜没有毒性。使用 CCR3 靶向量子点进行体内成像，在小鼠视网膜侵入之前定位到标准荧光素血管造影不可见的自发 CNV。武田等人（2009）得出结论，CCR3 靶向可能通过早期检测和治疗性血管抑制来减少 ARMD 引起的视力丧失。

金子等人（2011）表明，在患有地理萎缩的人类 RPE 中，microRNA 加工酶 DICER1（606241）减少，并且 DICER1 的有条件消融（而不是其他 7 种 microRNA 加工酶）会诱导小鼠 RPE 退化。 DICER1 敲低诱导人 RPE 细胞中 Alu RNA 的积累，以及小鼠 RPE 中 Alu 样 B1 和 B2 RNA 的积累。患有地图样萎缩的人类 RPE 中 Alu RNA 增加，这种致病性 RNA 诱导人类 RPE 细胞毒性和小鼠 RPE 变性。尽管整体 miRNA 下调，但靶向 Alu/B1/B2 RNA 的反义寡核苷酸可阻止 DICER1 耗尽引起的 RPE 变性。 DICER1 降解 Alu RNA，这种消化的 Alu RNA 不能诱导小鼠 RPE 变性。金子等人（2011）得出的结论是，他们的发现揭示了 DICER1 的不依赖于 miRNA 的细胞生存功能，涉及逆转录转座子转录本降解，表明 Alu RNA 可以直接引起人类病理学，并确定了导致失明的主要原因的新靶标。

Tarallo 等人使用小鼠和人类 RPE 细胞以及缺乏各种基因的小鼠（2012）表明 DICER1 缺陷或 Alu RNA 暴露激活 NLRP3（606416）炎性体，通过 RPE 中的 IL18（600953）触发 Toll 样受体孤立的 MYD88（602170）信号传导。抑制炎症体成分、MYD88 或 IL18 可防止 DICER1 缺失或 Alu RNA 暴露引起的 RPE 变性。由于人类地理萎缩中的 RPE 含有升高的 NLRP3、PYCARD（606838）和 IL18，Tarallo 等人（2012）建议针对这一途径来预防和/或治疗地理萎缩。

Doyle 等人通过使用从 6 名年龄为 80 至 97 岁的 AMD 捐献者的眼睛中分离出的玻璃疣刺激外周血单核细胞（2012）检测到 IL1B（147720）和 IL18 的产生。用玻璃膜疣刺激单核细胞系会导致激活的 CASP1 数量增加（147678）。 Nlrp3 -/- 小鼠的骨髓细胞产生的 Il1b 明显少于野生型细胞，而 Tnf（191160）和 Il6 的产生没有变化。当 AMD 的生物标志物羧甲基吡咯（CEP）与人血清白蛋白加成时，会引发炎症小体。 C1Q（参见 120550）是玻璃疣的一个组成部分，也介导炎症小体激活，并且这种激活涉及吞噬溶酶体。用CEP加合小鼠血清白蛋白免疫小鼠，模拟干性AMD，在脉络膜和布鲁赫膜以及视网膜色素上皮细胞上方产生活化的巨噬细胞。与野生型或 Il1r1（147810） -/- 小鼠相比，激光诱导的 CNV（湿性 AMD 小鼠模型）在 Nlrp3 -/- 小鼠中增加，表明 Il18 参与 CNV 发育的调节。多伊尔等人（2012）得出的结论是，NLRP3 对 AMD 的主要疾病病理具有保护作用，并表明旨在将 IL18 递送至眼部的策略可能有益于预防湿性 AMD 情况下的 CNV 进展。

▼ 群体遗传学

乔纳森等人（2003）回顾了冰岛雷克雅未克 50 岁或以上公民中年龄相关性黄斑病变和 ARMD 的患病率。 50 至 59 岁人群中，有 4.8% 存在中度软玻璃疣；80 岁及以上人群中，有 18.2% 存在； 50 至 59 岁人群中 1.2% 存在大片软性明显玻璃膜疣，80 岁及以上人群中 10.9% 存在；在 50 至 59 岁的人群中，有 0.6% 的人出现大的软性、结晶性或半固态玻璃膜疣，在 80 岁及以上的人群中，这一比例为 25.5%。 70 岁及以上人群中，9.2% 的双眼出现地理性萎缩，70 岁及以上人群中，2.3% 出现渗出性黄斑变性。作者得出的结论是，与其他基于人群的研究相比，地理萎缩在受访者中更为常见。

乔纳森等人（2005）研究了雷克雅未克公民年龄相关性黄斑病变和 ARMD 的 5 年发病率。地理萎缩是冰岛ARMD的主要类型，地理萎缩与新生血管性ARMD的比例高于种族相似人群。

古普塔等人（2007）研究了印度北部农村人口中 ARMD 的患病率。在 1,101 名可获得眼底照片的参与者中，28.8% 的人因白内障而无法分级眼底图像。分母中包含所有无法分级的图像，软玻璃膜疣的患病率为 34.0%；软性不明显玻璃疣，2.2%；色素不规则的比例为 10.8%。有 15 名患者（1.4%）患有晚期 ARMD，患病率从 50 至 59 岁年龄范围的 0.4% 上升到 70 岁或以上人群的 4.6%。古普塔等人（2007）指出，该人群中晚期 ARMD 的患病率与西方环境中的患病率相似。

▼ 分子遗传学

Klein 等人报道，在患有 ARMD1 的大型 3 代家庭中受影响的个体中（1998），舒尔茨等人（2003）发现了 FBLN6（hemicentin）基因的突变（Q5345R；608548.0001）。他们在 288 名不相关的 ARMD 个体中的 7 名中发现了这种突变，这些个体也具有跨度为 1 Mb 的侧翼单倍型，而且在 174 名年龄从 57 岁到 89 岁之间的未受影响的对照受试者中的 4 名中也发现了这种突变，这表明外显率不完全。然而，费舍尔等人（2007）发现 Q5345R 取代在对照群体中以低频多态性（0.0026）的形式发生。研究结果表明，这种多态性可能会导致一小部分患者对 ARMD 易感，但不会对疾病产生实质性影响。

舒尔茨等人（2005）回顾了有关半盘素在 ARMD 中的作用的文献、Q5345R 突变的关联研究结果以及 1q31 上的 ARMD 基因座的连锁证据。他们的结论是，如果在 HMCN1 基因中发现额外的致病突变，或者如果 ARMD 的第二个更常见的危险因素位于同一区域，则数据可以得到协调。

在一个患有 ARMD 的第三代突尼斯犹太家庭中，Pras 等人（2015）进行了外显子组测序，并在 HMCN1 基因（c.4162delC; 608548.0002）中发现了一个杂合 1-bp 缺失，该缺失与疾病分离，并且在 100 个种族匹配的对照或内部和公共外显子数据库中未发现。第三代中表现出亚临床中心凹改变的两个姐妹是该突变的杂合子，而该代中其他 7 个视力检查正常的后代不携带该突变。

与 HLA 的关联

戈弗丹等人（2005）研究了 HLA 基因型是否与 ARMD 相关。他们对 200 名 ARMD 患者以及对照组的 I 类 HLA-A（142800）、-B（142830）和 -Cw（参见 142840）以及 II 类 DRB1（142857）和 DQB1（604305）进行了基因分型。等位基因 Cw0701 与 ARMD 呈正相关，而等位基因 B4001 和 DRB1*1301 呈负相关。这些 HLA 关联孤立于任何连锁不平衡。戈弗丹等人（2005）得出结论，HLA 多态性影响 ARMD 的发展，并提出脉络膜免疫功能的调节作为这种效应的可能机制。

修饰基因

杨等人（2008）提出的证据表明，TLR3 基因（603029）中的 rs3775291 与年龄相关性黄斑变性患者免于进展为地图样萎缩有关。然而，Allikmets 等人（2009）和爱德华兹等人（2009）无法复制 Yang 等人的研究结果（2008）。在分别包含 1,080 名和 880 名患者的孤立研究中，两组均未发现 rs3775291 与预防年龄相关性黄斑变性中的地图样萎缩之间存在关联。

▼ 动物模型

眼部新生血管形成是发达国家失明的主要原因，并且经常导致年龄相关性黄斑变性的视力快速丧失。急性视力丧失最常见的原因是从脉络膜延伸到视网膜下腔的新血管出血。年龄相关性黄斑变性中视网膜下方异常血管的生长被称为视网膜下新生血管形成（SRN）。史密斯等人（2000）报道了杂合 Bst 小鼠的血管生成表型，该表型与年龄相关，临床上明显，并且类似于人类 SRN。因此，这代表了一种自发的、基因决定的 SRN 模型。

克日斯托利克等人（2002）在猴脉络膜新生血管（CNV）模型中评估了玻璃体内注射针对血管内皮生长因子（VEGF; 192240）的重组人源化单克隆抗体（rhuFab）的抗原结合片段的安全性和有效性。他们发现，玻璃体内注射 rhuFab VEGF 可以阻止食蟹猴中具有临床意义的 CNV 的形成，并减少已形成的 CNV 的渗漏，且没有明显的毒性作用。作者得出的结论是，他们的研究为正在进行的玻璃体内注射 rhuFab VEGF 治疗年龄相关性黄斑变性 CNV 患者的临床研究提供了非临床原理证明。

迪特玛等人（2001）检查了高脂饮食小鼠 Bruch 膜的组织学、组织化学和超微结构变化，有或没有激光光化学损伤。他们发现电子透明碎片积聚在小鼠布鲁赫膜中，其数量与年龄和高脂肪饮食相关。视网膜色素上皮的激光光化学损伤可能导致眼睛中出现具有电子透明碎片的基底层沉积物样沉积物。该模型中的基底层状沉积物样沉积物与 ARMD 中出现的基底层状沉积物相似，代表了 ARMD 的动物模型。

埃斯皮诺萨-海德曼等人（2004）研究了过度表达 apoB100 的转基因小鼠眼中基底层状沉积物的发育（参见 107730）。这些小鼠被喂食高脂肪饮食，它们的眼睛暴露在蓝绿光下。结果表明，年龄和高脂肪饮食通过改变肝脏和/或 RPE 脂质代谢而容易形成基底层沉积物，其方式比单独的血浆高脂血症更复杂。维生素 E 处理的小鼠显示基底层状沉积物的形成最少。

考辛斯等人（2003）发现老年小鼠的雌性和中年小鼠雌激素缺乏似乎会增加亚 RPE 沉积形成的严重程度。 RPE 基质金属蛋白酶-2（MMP2；120360）活性的丧失与沉积严重程度相关，雌激素缺乏的小鼠表达的 MMP2 低于卵巢完整的对照小鼠。然而，按研究中使用的剂量补充雌激素似乎并不能防止亚 RPE 沉积物的形成。

丹西格等人（2003）对 2 种白化小鼠杂交的 8 个月大的后代进行了定量遗传学研究。他们在小鼠染色体6、10和16上鉴定出3个高度显着的数量性状位点（QTL）。染色体6上最强和最显着的QTL占总遗传效应的30%，对数得分为13.5。由于年龄相关性视网膜变性 QTL 与迄今为止与 ARMD 相关的人类染色体位点均不同源，因此这些小鼠 QTL 中的每一个都代表了一个可用于潜在研究的新基因，特别是染色体 6 上的基因。

今村等人（2006）生成了 Sod1（147450）缺失的小鼠，并观察到与人类 ARMD 的关键要素相似的与年龄相关的视网膜变化，包括玻璃疣、增厚的布鲁赫膜和脉络膜新生血管形成。玻璃疣的数量随着年龄的增长而增加，并且年轻的Sod1 -/- 小鼠暴露于过量的光会诱发玻璃疣。无效小鼠的 RPE 显示出氧化损伤的迹象，并且 β-连环蛋白（116806）介导的细胞粘附被破坏。今村等人（2006）表明氧化应激可能在 ARMD 中发挥致病作用，并且 Sod1 -/- 小鼠提供了 ARMD 模型。

马利克等人（2005）描述了一个结合了 3 个已知 ARMD 危险因素的小鼠模型：高龄、富含高脂肪胆固醇（HF-C）饮食和载脂蛋白 E（107741）基因型。表达人 apoE2、apoE3 或 apoE4 并维持 HF-C 饮食的老年靶向替代小鼠的眼睛显示出不同严重程度的 apoE 同工型依赖性病理：apoE4 小鼠受影响最严重。他们开发了一系列模仿人类 ARMD 病理学的变化。这些改变包括弥漫性视网膜下色素上皮沉积、玻璃疣样沉积、增厚的布鲁赫膜以及视网膜色素上皮的萎缩、色素沉着不足和色素沉着过度。在极端情况下，apoE4 小鼠还出现脉络膜新生血管形成，这是渗出性 ARMD 的标志。单独的年龄和 HF-C 饮食都不足以引发这些变化。研究结果表明人类 apoE4 等位基因是 ARMD 的易感基因，并支持了以下假设：常见的致病机制可能是 ARMD 的基础。

李等人（2007）研究了极低密度脂蛋白受体（VLDLR; 192977）基因敲除小鼠视网膜的生化变化，这是一种视网膜血管瘤增殖的动物模型（Heckenlively 等，2003）。血管生成因子 VEGF（192240）和 FGF2（134920）的表达在视网膜新生血管区域显着增加。胶质纤维酸性蛋白（137780）表达增加表明病变周围的 Mueller 细胞被激活。在显着的视网膜内新生血管形成之前，促炎细胞因子 IL18（600953）和炎症介质细胞间粘附分子-1（ICAM1; 147840）的表达增加。此外，在 Vldlr 敲除视网膜中，Akt（164730）和丝裂原激活蛋白激酶（176948）的磷酸化以及 NF-kappa-B（164011）的易位化更高。李等人（2007）得出结论，炎症过程参与了 Vldlr 敲除小鼠视网膜中新血管形成的发展。

在因年龄相关性黄斑变性导致致盲的脉络膜新生血管（CNV）患者中，针对血管内皮生长因子 A（VEGFA; 192240）或其受体 VEGFR1（也称为 FLT1, 165070）的 siRNA 临床试验以基因沉默为前提细胞内RNAi。克莱曼等人（2008）在 2 种动物模型中表明，CNV 抑制是一种 siRNA 类效应：针对非哺乳动物基因、非表达基因、非基因组序列、促血管生成基因和抗血管生成基因以及 RNAi 无能力的 siRNA 的 21 核苷酸或更长的 siRNA 均抑制脉络膜新生血管形成在小鼠中，与靶向 Vegfa 或 Vegfr1 的 siRNA 相比，没有脱靶 RNAi 或干扰素-α/β 激活。非靶向（针对非哺乳动物基因）和靶向（针对 Vegfa 或 Vegfr1）siRNA 通过细胞表面 Toll 样受体 3（TLR3; 603029）、其转换因子 TRIF（607601）和干扰素-γ 诱导（IFNG; 147570）抑制 CNV ）和白介素-12（参见 161560）。非靶向 siRNA 与 Vegfa siRNA 一样有效地抑制小鼠真皮新生血管形成。 siRNA 诱导的新血管形成抑制需要至少 21 个核苷酸的长度，这是模拟 2:1 TLR3-RNA 复合物中桥接的必要条件。表达 TLR3 编码变体 412FF 的人的脉络膜内皮细胞对细胞外 siRNA 诱导的细胞毒性具有抵抗力，有利于个体化药物遗传学治疗。多种人类内皮细胞类型表达表面 TLR3，表明通用 siRNA 可能治疗影响世界 8% 人口的血管生成疾病，并且 siRNA 可能诱导意想不到的血管或免疫效应。

Fujihara 等人认为，在 RPE 中过度表达人 apoB100 的转基因小鼠眼中（2009）观察到与早期人类 ARMD 一致的超微结构变化，包括基底内折叠的丧失和 RPE 中细胞质空泡的积累，以及 Bruch 膜中含有长间距胶原和异质碎片的基底层状沉积物。在给予高脂肪饮食的 apoB100 小鼠中，在 12 个月大的小鼠中发现了基础线性沉积物。线性回归分析显示，基因型是比高脂饮食更强的产生ARMD样病变的影响因素。