天然细胞毒性触发受体 1； NCR1
淋巴细胞抗原 94，小鼠，同源物； LY94
激活天然致命物受体 p46； NKp46
HGNC 批准的基因符号：NCR1
细胞遗传学位置：19q13.42 基因组坐标（GRCh38）：19:54,898,198-54,938,208（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
天然致命物（NK） 细胞介导 MHC 非限制性细胞毒性。 NK 细胞识别结构的候选分子有很多，包括抑制和激活受体。 Sivori 等人使用能够触发 NK 介导的裂解的单克隆抗体（1997） 鉴定出一种 46 kD 的细胞表面分子，他们将其命名为 p46。该分子缺乏 N 连接糖，在静息和激活的 NK 细胞上表达，但在 T 细胞或 B 细胞上不表达。除了裂解活性外，单克隆抗体介导的交联还可诱导细胞内钙的增加和细胞因子的产生。
Pessino 等人通过筛选人类 NK 细胞 cDNA 文库（1998） 克隆了 NKp46 或 LY94 的 cDNA，LY94 是一种 Ig 超家族成员，可能与其他激活受体（例如 LY95、604531）合作。 LY94 cDNA 编码 304 个氨基酸的 I 型跨膜蛋白。胞外区之前是一个 21 个残基的信号肽，具有 2 个半胱氨酸桥接的 C2 型 Ig 样结构域。茎将胞外结构域连接到由 19 个氨基酸组成的明显较短的跨膜结构域，其中包括精氨酸。胞内区域含有 30 个氨基酸，富含碱性残基，但不含任何基于免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）。 LY94 似乎与包含 ITAM 的 CD3-zeta（CD3Z; 186780） 子单元相关。当 LY94 在 COS-7 细胞中表达时，抗 NKp46 免疫沉淀 46 kD 表面分子。 Northern 印迹分析显示 3.4 kb 的主要转录物在脾脏中微弱表达，但在其他人体组织中没有表达。经 RT-PCR 证实，在各种淋巴和骨髓单核细胞中进行的进一步分析表明，LY94 表达仅限于 NK 细胞。
▼ 基因功能
接触结核分枝杆菌通常会导致感染，表现为 T 细胞依赖性结核菌素皮试（TST） 阳性。然而，一些长期暴露的个体并未出现 TST 阳性，这表明 NK 细胞介导的先天免疫可能会控制感染。万卡亚拉帕蒂等人（2002） 表明，来自健康 TST 阳性和 TST 阴性供体的表达 NKP46 的 NK 细胞，但不表达 NKP44 的 NK 细胞，以明显不依赖于细胞因子的方式有效裂解结核分枝杆菌感染的自体单核细胞。相比之下，来自结核病患者的 NK 细胞介导的针对此类细胞或针对 K562 红白血病细胞的裂解显着减少，尽管其循环 CD56（116930） 阳性 NK 细胞的数量相当。单核细胞的感染不会导致 MHC I 类分子的表达降低，并且 NK 细胞裂解活性并非由于观察到供体 NK 产生的白细胞介素 18（IL18; 600953） 或 γ-干扰素（IFNG; 147570） 增加所致细胞。 RT-PCR 分析显示，健康供体接触结核分枝杆菌感染的单核细胞后，NKP46 的表达上调，但 NKP44 的表达上调，但结核患者的表达却没有上调。 NK 细胞的细胞毒活性可以被抗 NKP46 阻断，而不影响细胞活力。万卡亚拉帕蒂等人（2002） 得出结论，NKP46 参与 NK 细胞介导的细胞内细菌感染细胞的裂解，并且 NK 细胞功能能力的降低与传染病的严重表现相关。
▼ 测绘
通过体细胞杂交分析，Pessino 等人（1998） 将 LY94 基因定位到染色体 19，编码其他 NK 抑制和激活结构的基因也位于其中。
▼ 动物模型
加齐特等人（2006） 发现用绿色荧光蛋白报告基因框替换 Ncr1 基因会导致 129/Sv 小鼠的肿瘤扩散增强，但在 C57BL/6 小鼠中则不然。然而，尽管 NK 细胞在感染部位积聚，但两种毒株的流感感染都是致命的。加齐特等人（2006） 得出结论，NCR1 对于根除流感病毒至关重要。
Narni-Mancinelli 等人利用小鼠化学诱变技术（2012） 发现了一种常染色体隐性突变，导致一种称为 Noe 的表型，其特征是由于高反应性 NK 细胞的存在，对病毒感染的抵抗力增强。全基因组测序和功能分析揭示了 Ncr1 基因的功能丧失突变。尽管加齐特等人。 Narni-Mancinelli 等人（2006） 报道称，Ncr1 敲除小鼠对 H1N1PR8 流感感染高度敏感（2012） 发现，与野生型小鼠相比，具有 Noe 表型的小鼠对 H1N1PR8 具有更强的抵抗力，并且产生 Ifng 的 NK 细胞频率更高。作为对这种差异的解释，Narni-Mancinelli 等人（2012） 表明，Mir1195、Mir1935 和 Mir3470a 3 个内含子 microRNA 的缺失可能是 Gazit 等人报道的 Ncr1 敲除小鼠表型的原因（2006）。纳尔尼-曼西内利等人（2012） 发现 Ncr1 下调 NK 细胞活性与 NK 细胞中 Helios（IKZF2; 606234） 转录因子的沉默有关。 Ncr1 对于抗病毒和抗菌 T 细胞反应的后续发展至关重要，这表明 Ncr1 对 NK 细胞功能的调节可以实现适应性免疫的最佳发展。 Noe 表型可以通过野生型 Ncr1 的抗体阻断来模拟。纳尔尼-曼西内利等人（2012） 提出，NCR1 阻断可能可作为增强 NK 细胞效应功能的免疫治疗策略，特别是对于 T 细胞缺陷的患者。
