甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿症，cblD 型; MAHCD

甲基丙二酸血症和同型半胱氨酸尿症，cblD 型
甲基丙二酸尿，cblH 型，前
甲基丙二酸血症，cblH 型，前

此条目中涉及的其他实体：
包含同型半胱氨酸尿症，cblD 型，变异 1
甲基丙二酸尿症，cblD 型，变体 2，包括

组合型甲基丙二酸尿症和同型半胱氨酸尿症 cblD 型（MAHCD）、孤立性同型半胱氨酸尿症和互补组 cblD 的孤立性甲基丙二酸尿症均由 MMADHC 基因（611935）中的纯合子或复合杂合子引起。染色体 2q23。

▼ 说明

甲基丙二酸尿症（MMA）和同型半胱氨酸尿症合并存在，是一种钴胺素（cbl；维生素 B12）代谢的遗传异质性疾病。该缺陷导致辅酶腺苷钴胺素（AdoCbl）和甲钴胺（MeCbl）水平降低，从而导致甲基丙二酸单酰辅酶 A 变位酶（MUT; 609058）和甲基四氢叶酸：同型半胱氨酸甲基转移酶（也称为蛋氨酸合酶（MTR; MTR;））的活性降低。 156570）。根据体外细胞的互补组对不同形式的疾病进行分类：cblC（MAHCC; 277400）、cblD、cblF（MAHCF; 277380）和 cblJ（MAHCJ; 614857）。

孤立性甲基丙二酸尿症也可按互补组进行分类：MMA“mut”；（251000），由染色体6p21上的MUT基因突变引起； MMA cblA（251100），由 4q31 上的 MMAA 基因（607481）突变引起；和 MMA cblB（251110），由 12q24 上的 MMAB 基因（607568）突变引起。另一种形式的分离 MMA（613646）可能是由转钴胺素受体（CD320；606475）缺陷引起的。

▼ 临床特征

CblD 合并同型半胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症

古德曼等人（1970）报道了来自近亲家庭的两个兄弟患有同型半胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症。年长的同胞在 14 岁时出现发育迟缓和神经系统异常。对这些患者细胞系的互补研究（Willard 等，1978）表明了第五个 Cbl 互补组，称为 CblD。患者细胞表现出异常低的钴胺素含量，甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶和N5-甲基四氢叶酸高半胱氨酸S-甲基转移酶活性缺陷，以及它们各自的辅因子腺苷钴胺素（AdoCbl）和甲基钴胺素（MeCbl）水平降低。与 cblC 存在互补，表明这两个群体在遗传上是不同的。 Fenton 和 Rosenberg（1978）认为 cblD 中的缺陷可能涉及钴胺素还原酶（602568），该酶将钴胺素的钴电荷从 +3 降低到 +2。

CblD 变异 1，孤立性同型半胱氨酸尿症

苏尔马拉等人（2004）报道了 2 名无关的儿童患有孤立性同型半胱氨酸尿症，其生化表型与 cblD 一致，作者将其称为“cblD 变异 1”。第一个孩子出生于爱尔兰近亲家庭，6 岁时就出现严重的神经系统异常，包括整体发育迟缓、痉挛性共济失调、无法发声或眼神交流。脑成像显示大脑和小脑萎缩。他患有巨幼红细胞性贫血，血浆 B12 正常，叶酸增加。第二名患者在 3 个月大时出现严重肌张力减退、眼球震颤、肌张力障碍和癫痫发作。他患有巨幼红细胞性贫血，血浆 B12 略有下降，叶酸正常。两名患者的尿液和血浆同型半胱氨酸均升高，血浆蛋氨酸降低；两人都没有甲基丙二酸尿症。两名患者对βine、叶酸和羟钴胺治疗反应良好，但神经系统仍然受损。对 2 名患者细胞的体外研究显示，蛋氨酸形成减少，表明蛋氨酸合酶活性降低，且 MeCbl 合成不足。钴胺素总摄入量正常。酶活性对 MeCbl 的添加有反应。来自这些患者的细胞系补充了 cblC、cblE 和 cblG 参考细胞，但不补充 cblD。分子分析排除了 cblE（236270）和 cblG（250940）。

CblD 变体 2，孤立性甲基丙二酸尿症

库珀等人（1990）描述了一名患有孤立性甲基丙二酸尿症的患者，其临床和生化特征与 cblA 相似。然而，来自该患者的成纤维细胞补充了其他 cblA 成纤维细胞系以及来自导致甲基丙二酸尿症的所有其他先天性缺陷类别的成纤维细胞，这表明该患者可能代表一种新的互补类别。通过对 Cooper 等人研究的患者的成纤维细胞系进行体细胞互补分析（1990），沃特金斯等人（2000）得出结论，这种变异细胞系代表了一个新的互补组，作者将其命名为“cblH”。科埃略等人（2008）随后表明，这个“cblH”是互补组属于cblD互补组。

苏尔马拉等人（2004）报道了一名患有孤立性甲基丙二酸尿症的患者，其生化表型与 cblD 一致，作者将其称为“cblD 变异 2”。该患者在 32 周时早产。妊娠期并在新生儿期出现严重并发症，包括需要机械通气的呼吸窘迫、颅内出血、坏死性小肠结肠炎和癫痫发作。尿甲基丙二酸和柠檬酸甲酯升高，而同型半胱氨酸正常。 B12 疗法是有益的。患者细胞的体外研究显示甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶活性降低且AdoCbl合成缺陷。酶活性对 AdoCbl 的添加有反应。这些细胞系补充了 cblA、cblB 和 cblC 参考细胞，但不补充 cblD。 Suormala 等人的研究结果（2004）表明 cblD 缺陷可能导致 AdoCbl 和 MeCbl 合成中的组合或孤立缺陷，表明 cblD 类别内的异质性。

▼ 测绘

Coelho 等人通过将 cblD 患者细胞与体细胞杂交体进行互补（2008）将缺陷定位于人类染色体 2。精细定位在标记 D2S150 和 D2S2324 之间的 2q22.1-2q23.3 上识别出 10.2 Mb 的区域。

▼ 分子遗传学

科埃略等人（2008）在患有同型半胱氨酸尿症（611935.0001-611935.0003）、甲基丙二酸尿症（611935.0004-611935.0006）以及同型半胱氨酸尿症和甲基丙二酸尿症合并症（611935.0007-611935.00）的 cblD 患者中鉴定出 MMADHC 基因的双等位基因突变09）。古德曼等人之前曾报道过其中五名患者（1970），库珀等人（1990）和 Suormala 等人（2004）。

▼ 基因型/表型相关性

斯塔基等人（2012）研究了各种 MMADHC 构建体对细胞系中蛋白质功能的影响。例如，与cblD-高胱氨酸尿症（HC）表型相关的突变等位基因无法挽救MeCbl合成，而与cblD-甲基丙二酸尿症（MMA）表型相关的突变等位基因可以恢复MeCbl合成。在组合的 cblD-MMA/HC 细胞中，改善 MMADHC 的线粒体靶向增加了 AdoCbl 的形成，同时 MeCbl 的形成减少。在 cblD-MMA 细胞中，这种效应取决于突变，并与内源 MMADHC mRNA 水平呈负相关。这些发现支持了以下假设：MMADHC 蛋白包含多个用于将蛋白靶向线粒体、MeCbl 合成和 AdoCbl 合成的结构域。胞质 MeCbl 和线粒体 AdoCbl 合成之间存在微妙的平衡，表明 cblD 蛋白是细胞内钴胺素转移的分支点。详细的数据分析表明met116之后的序列足以合成MeCbl，而met62和met116之间的附加序列是AdoCbl合成所必需的。因此，蛋白质内突变的性质和位置决定了 3 种生化表型中的一种：组合 MMA/HC、分离的 MMA 或分离的 HC。