锥杆营养不良, X染色体连锁, 1; CORDX1

锥体营养不良 1，X染色体连锁，包括； COD1，包含

X染色体连锁锥杆营养不良-1（CORDX1）和锥杆营养不良-1（COD1）是由 RPGR 基因的替代末端外显子 15（ORF15）突变引起的（ 312610），对应到染色体 Xp11。

▼ 说明

X染色体连锁视锥杆营养不良是一种罕见的进行性视觉障碍，主要影响视锥光感受器（Demirci et al., 2002）。受影响的个体，基本上全部是男性，表现为视力下降、近视、畏光、色觉异常、全周边视野、明视视网膜电图反应和黄斑视网膜色素上皮细胞颗粒度降低。视杆光感受器参与的程度是可变的，随着退化的增加。尽管外显率似乎接近 100%，但在发病年龄、症状严重程度和检查结果方面存在不同的表达性（Hong 等，1994）。

X染色体连锁锥杆营养不良的遗传异质性

X染色体连锁锥杆营养不良的其他形式包括 CORDX2（300085）（对应到染色体 Xq27）和 CORDX3（300476）（由染色体 Xp11.23 上的 CACNA1F 基因（300110）突变引起）。

有关常染色体形式的锥杆营养不良的讨论，请参阅 CORD2（120970）。

▼ 临床特征

如果出现畏光、精细眼球震颤、视力下降和色觉异常，则可能怀疑视锥细胞功能障碍（主要患有杆状细胞病的患者抱怨夜视困难，在疾病早期可能具有正常的视力和色觉。）尽管在某些情况下可以根据病史和临床检查做出诊断，但仍需进一步检查通常需要通过特殊的电诊断方法来确定视杆和视锥的功能。这些不仅对于诊断很重要，而且对于 X染色体连锁营养不良中携带者状态的识别也很重要。

平克斯等人（1981）以及 Pinckers 和 Timmerman（1981）报道了 2 个患有 X染色体连锁视锥细胞营养不良的家系。根据 Pinckers（1982）的说法，这种疾病开始时为外周视锥细胞疾病，并进展为弥漫性视锥细胞疾病。受影响的男性表现为视力下降、近视、视锥 ERG 紊乱和 I 型色觉缺陷。杂合子女性的视力下降和近视，但锥体 ERG 和色觉正常。在一个5代患有X染色体连锁视锥细胞营养不良的荷兰家庭中，常规眼科检查显示携带者没有异常，但详细的色觉测试检测到87%的专性杂合子。受影响的男性视力恶化发生在 20 岁之后，只有一名例外。在此之前，视力仍正常的患者出现明显的假性蛋白质异常。假性蛋白质瘤也是在携带者雌性中检测到的功能紊乱的标签（van Everdingen et al., 1992）。 Fleischman 和 O'Donnell（1981）报告了另一个家族为不完全色盲。 Pinckers 和 Deutman（1987）认为这与 Pinckers 等人报道的疾病相同（1981）。 Heckenlively 和 Weleber（1986）报道的 X染色体连锁隐性视锥细胞营养不良在症状学上有所不同，并且可能是一个独特的实体；参见 304030。 Pinckers 和 Deutman（1987）认为 X染色体连锁视锥细胞营养不良可能比一般认识的更为频繁。 25 名弥漫性视锥细胞病患者中，22 名是男性。 Fleischman 和 O'Donnell（1981）研究了一个黑人亲属，其中有 9 名患病男性和 7 名女性携带者。他们的结论是，这种疾病是一种缓慢进展的生物营养不良，伴有进行性黄斑疤痕和视锥细胞功能障碍，而不是静止的异常。一些携带者女性的黄斑有检眼镜和荧光素血管造影异常。

在 Hong 等人描述的家族中，受影响的雄性视杆细胞和视锥细胞参与的程度差异很大（1994）。尽管所有受影响的患者都表现出一些通常与原发性视锥细胞异常相关的症状和特征，例如畏光、色觉缺陷和中央暗点，但也观察到了明显的视杆细胞功能障碍。先证者的暗视视网膜电图比明视反应受损更严重，而其他受影响的男性即使在视锥细胞反应几乎消失时仍继续表现出一些视杆细胞功能。除一名接受检查的受影响男性外，所有男性均患有中度至高度近视。大多数受影响的男性在十几岁或二十岁出头时就失去了中心视力，尽管有一名患者报告说视力直到 35 岁才恢复正常。眼底镜检查范围从正常到严重黄斑萎缩到广泛的视网膜变性（如图 2 所示）。 “牛眼”的一个例子是：黄斑被说明。携带者女性最常见的症状是正常日光条件下的畏光。许多人注意到光适应和/或夜视方面的困难。

Holopigian 等人（2002）使用心理物理学和电生理学技术比较了进行性视锥细胞营养不良患者的局部视锥细胞和视杆细胞系统损伤的模式。作者发现进行性视锥细胞营养不良患者的视锥细胞和视杆细胞系统损失的局部测量值之间的对应性较差。结果表明，进行性视锥细胞营养不良中视锥细胞系统损失的空间模式与视杆细胞系统损失的空间模式不同。

由于色觉障碍，视锥细胞营养不良有时被称为不完全色盲；这是一种症状，而不是初步诊断。术语“不完全全色盲”有时也用于表示蓝锥体单色性（303700）。

贾卡宁等人（2003）列出了 X染色体连锁隐性锥杆营养不良的遗传和临床特征。

▼ 临床管理

Park 和 Sunness（2004）报告称，红色隐形眼镜成功缓解了视锥细胞疾病患者的畏光症状。

▼ 测绘

Fleischman 和 O'Donnell（1981）的连锁研究表明，Xg 血型的 lod 分数为负，而 G6PD 重组分数为 0.05 时，lod 分数为正（最大值 = 0.84）。巴特利等人（1989）发现与 DXS84 存在密切联系，DXS84 位于 DXS7 和 DXS206 之间；最大 lod = 3.01，theta = 0.00。这些发现将 CORDX1 基因置于 Xp21.1-p11.3 区域。卑尔根等人（1993）发现 CORDX1 与 DXS84、MAOB、DXS164、DMD 和 DXS436 位点之间存在紧密连锁，且没有重组，最大 lod 得分为 2.1，证实 CORDX1 基因位于 Xp21.1-p11.3 区域。

卑尔根等人（1994）报道了第一个通过基于 DNA 的连锁检测载体的实例。他们警告说，由于X染色体连锁视锥营养不良可能具有遗传异质性，因此通过DNA分析进行的携带者检测可能只能在那些可以明确确定基因座位置的家族中进行。事实上，Bergen 和 Pinckers（1997）发现 Pinckers 和 Timmerman（1981）报道的进行性视锥细胞营养不良家族显示出与 Xp 而非 Xq27（CORDX2; 300085）的关联。

洪等人（1994）对一个 X染色体连锁进行性锥变性的 4 代家系进行连锁分析，发现该疾病与标记位点 DXS7 和 MAOA（309850）之间没有重组，表明 CORDX1 的位置在 Xp11.3 区域，DXS84 远端和 ARAF1 近端（311010）。

德米尔奇等人（2002）根据 Seymour 等人的研究重新评估了 3 个带有 CORDX1 的家庭（1998），使用新的标记并在临床上重新评估所有关键重组体，将 CORDX1 对应到 Xp11.4。他们确定其中 2 个家族的关键区间与视网膜色素变性 3（RP3; 300029）的基因座重叠，这是由 RPGR 基因（312610）突变引起的。在第三个家族中，关键重组个体的状态从受影响变为可能不受影响，重新分配了疾病位点以包括 RP3。

▼ 分子遗传学

德米尔奇等人（2002）对 Seymour 等人研究的家族中的整个 RPGR 编码区进行了突变分析（1998）并在开放码组 15（ORF15）、家族 2（delAG; 312610.0015）以及家族 1 和 3（delGG; 312610.0014）中鉴定出 2 个不同的 2 核苷酸缺失，这两者都导致移码，导致氨基酸结构改变和提前终止。此外，患有 X染色体连锁锥杆营养不良的无关个体在 ORF15 中表现出 1 个核苷酸插入（insA）。与相同疾病表型相关的 3 个不同突变的存在提供了强有力的证据，证明 RPGR 外显子 ORF15 的突变与 CORDX1 相关。然而，由于在其他 3 个家族中的发现，遗传异质性仍然存在。

杨等人（2002）将具有 X染色体连锁锥体营养不良的北欧血统的 2 个高加索家族对应到 Xp 上的 CORDX1 基因座，并鉴定了每个家族中 RPGR 基因 ORF15 的突变：ORF15+1343-1344delGG（312610.0014）和 ORF15+694-708del15（312610.0017）。预计后一种突变会从蛋白质 C 末端区域删除 5 个氨基酸。

埃比尼泽等人（2005）在 6 个 CORDX1 家族中的 2 个家族中发现了新的 RPGR ORF15 蛋白截短突变。在 A 家族中，鉴定出预计会导致蛋白质截短的 2 bp 突变（312610.0021）。在 B 家族中，G 到 T 的颠换导致无义突变（312610.0022）。两个家族的表型特征包括中心视力逐渐恶化，随后出现夜视、轻度畏光和中度至高度近视。检眼镜检查异常通常局限于黄斑：观察到自发荧光增加的中心凹旁环，并且视锥细胞反应比视杆细胞反应更普遍的电生理学证据与视锥细胞-视杆细胞营养不良表型一致。