免疫缺陷 60 和自身免疫； IMD60

免疫缺陷和自身免疫，BACH2 相关；BRIDA

有证据表明免疫缺陷 60 和自身免疫（IMD60） 是由染色体 6q15 上的 BACH2 基因（605394） 杂合突变引起。

▼ 说明

免疫缺陷60和自身免疫（IMD60）是一种常染色体显性原发性免疫性疾病，其特征是炎症性肠病和复发性鼻窦肺部感染。症状出现的年龄变化很大，从婴儿期到中年期。实验室研究显示 B 细胞和 T 细胞失调，免疫球蛋白产生不同程度减少，T 调节细胞减少，淋巴细胞成熟整体受损（Afzali 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

阿夫扎利等人（2017） 报道了一名 19 岁女性（A 家庭）和成年父女（B 家庭）患有类似的具有自身免疫特征的免疫系统疾病。所有人都患有伴有慢性腹泻的炎症性肠道疾病，以及反复出现的鼻窦肺部感染。这名 19 岁女性在婴儿期就曾患过结肠炎，但直到 19 岁时才病情严重，当时她出现持续性结肠炎、发热、全血细胞减少、淋巴细胞减少、免疫球蛋白缺乏、反复呼吸道感染伴肺部浸润以及巨脾肿大。结肠活检显示炎症变化，伴有隐窝分支和淋巴细胞浸润，FOXP3+ T 调节细胞数量减少。她接受了大剂量皮质类固醇治疗，对急性发作有一定反应，但实验室研究显示 B 细胞记忆亚群持续较低，且几乎不存在 B 类转换重组。她接受了免疫球蛋白治疗。在第二个家庭中，父亲在五十多岁时出现反复胸部感染和鼻窦炎，后来出现反复腹泻，据信有炎症成分，尽管没有进行活检。他的记忆 B 细胞水平较低，免疫球蛋白水平也大幅下降。他的女儿在10岁时被诊断出患有溃疡性结肠炎，并在14岁时接受了结肠切除术。32岁时，她被诊断出患有克罗恩病（见266600）；她还有反复鼻窦肺部感染史。她的 B 细胞记忆亚群较低，IgA 检测不到。阿夫扎利等人（2017） 指出这些患者的免疫表型让人想起常见变异免疫缺陷（CVID）。

▼ 遗传

Afzali 等人报告的 IMD60 在家庭中的遗传模式（2017） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Afzali 等人在一名患有 IMD60 的女性中（2017） 鉴定了 BACH2 基因中的从头杂合错义突变（L24P; 605394.0001）。来自第二个家庭的一对患有类似疾病的父亲和女儿因不同的错义突变而杂合（E788K；605394.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。尽管 mRNA 水平正常，但患者细胞的 BACH2 蛋白表达却降低，表明突变蛋白的稳定性降低。 PRDM1（603423） 水平也有所增加，表明 BACH2 抑制得到释放。这些突变被证明会导致单倍体不足，而不是显性失活效应。患者 T 淋巴细胞显示出多种异常，包括与对照组相比 FOXP3（300292） 表达降低、表达肠道归巢受体 CCR9（604738） 和 ITGB7（147559） 的 T 辅助细胞分化增强，以及 CD4+ T 细胞增殖受损。患者 B 细胞的记忆和 IgG 类别转换细胞显着减少，而过渡 B 细胞则增加。研究结果表明，B 细胞向记忆细胞和浆细胞成熟的过程中存在缺陷，与 Bach2 缺失小鼠中观察到的情况类似（参见动物模型）。阿夫扎利等人（2017） 强调 BACH2 基因与原型超级增强子（SE） 结构元件相关，这可能对遗传性疾病具有更广泛的影响。

▼ 动物模型

阿夫扎利等人（2017） 发现杂合单倍体不足的 Bach2 +/- 小鼠的 T（reg） 细胞数量减少，肠道特异性 CD4+ T 细胞数量增加，B 细胞抗体类别转换受损，类似于在BACH2 单倍体不足的患者。