膀胱输尿管反流1； VUR1

VUR

细胞遗传学位置：1p13 基因组坐标（GRCh38）：1:106,700,001-117,200,000

▼ 说明

膀胱输尿管反流（VUR）的特点是尿液从膀胱反流至输尿管，有时反流至肾脏。它是尿路感染的危险因素。原发性 VUR 是由输尿管膀胱连接部（UVJ）发育缺陷引起的。与肾内反流相结合，产生的炎症反应可能导致肾损伤或疤痕，也称为反流性肾病（RN）。广泛的肾疤痕会损害肾功能，并可能使患者易患高血压、蛋白尿和肾功能不全（Lu 等人，2007 年总结）。

膀胱输尿管反流的遗传异质性

指定为 VUR1 的基因座对应到染色体 1p13。 VUR2（610878）是由染色体 3p12 上的 ROBO2 基因（602431）突变引起的； VUR3（613674）是由染色体 8q11 上的 SOX17 基因（610928）突变引起的； VUR4（614317）对应到染色体 5； VUR5（614318）对应到染色体 13； VUR6（614319）映射至染色体 18； VUR7（615390）映射至染色体 12； VUR8（615963）是由染色体 6p21 上的 TNXB 基因（600985）突变引起的。已报道了一种可能的 X染色体连锁形式（VURX；314550）。

▼ 临床特征

马尔卡希等人（1970）描述了高家族发病率。这种疾病在黑人中很少见。 Burger（1972）发现了 23 个有 2 名或以上受影响的一级亲属的家庭，并添加了另外 7 个家庭，总共有 20 名受影响的一级亲属。解剖基质被认为是异常短的膀胱内输尿管。 4个家庭的母亲和至少1名儿童受到影响。

弗里德等人（1975）描述了两个家庭，每个家庭都有几个受影响的孩子。在 1 个家庭中，母亲患有单侧反流。对亲属进行调查很重要，因为如果不治疗该疾病，可能会发生进行性肾损伤。 Lewy 和 Belman（1975）在父亲和 3 个儿子中观察到膀胱输尿管反流。

范登阿比勒等人（1987）使用放射性核素排尿性膀胱造影研究了 60 名已知患有膀胱输尿管反流患者的无症状同胞。 60 例中有 27 例（45%）检测到膀胱输尿管反流。 15 例为单侧反流，12 例为双侧反流。Van den Abbeele 等人（1987）指出，放射性核素膀胱造影的性腺剂量较低，并建议该程序应用于筛查已知膀胱输尿管反流患者的所有同胞。

康诺利等人（1996）研究了膀胱输尿管反流的自然史，根据 76 名女孩和 32 名平均年龄为 21 个月的男孩的放射性核素膀胱造影显示的临床记录和放射性核素膀胱造影显示，在同胞筛查计划中发现了反流。平均随访 18.5 个月，52.8% 的反流病例得到解决。年解决率超过28%。尚未确定解决可能性的预测因素。通过表明患有这种疾病的儿童可能会自发消退，这项研究支持通过年度影像学评估进行非手术治疗。

▼ 群体遗传学

卢等人（2007）指出 VUR 的发病率约为 100 名婴儿中就有 1 人。

据称，由膀胱输尿管反流引起的反流性肾病占儿童和年轻人终末期肾病的 15%（Kincaid-Smith 等，1984）。在受影响者的同胞和后代中，患病率高达 50%（Van den Abbeele 等人，1987 年；Noe 等人，1992 年）。

▼ 遗传

VUR 可能是多因素影响的（Burger，1972；Fried 等，1975），而不是常染色体显性遗传。

查普曼等人（1985）对 88 个至少有 1 名 VUR 患者的家庭的数据进行了复杂的隔离分析。他们的结论是，单一主要基因座是最重要的因果因素。估计突变等位基因占主导地位，频率约为 0.16%。作为成年人，大约 45% 带有该基因的人会患有 VUR 和/或反流性肾病，15% 会出现肾功能衰竭，而没有该基因的人分别为 0.05% 和 0.001%。无论这种疾病是多因素的还是孟德尔的，分析都强调了研究 VUR 患者无症状亲属的重要性。

Peeden 和 Noe（1992）在 48 名尿路感染儿童中发现了 18 名膀胱输尿管反流患者。对这 18 名指标患者的所有 24 名同胞进行了反流存在的研究，其中 11 名（46%）发现了反流。肯达等人（1991）也报告了类似的发现。 Wan 等人利用对 2 个医疗中心的记录进行审查的数据（1996）报道了 622 名同胞中 27% 的总体反流率，其中女性为 33%。双胞胎同胞（未指定合子）的回流率最高（67%）。大多数患有反流的同胞年龄小于 7 岁；不到 5% 的同胞年龄超过 10 ，但 RN 中年长同胞占很大比例。近 14% 的同胞有肾脏疤痕，这与反流等级无关。同胞反流的严重程度通常较低，并且在较低年级（I、II、III）中更为常见。

罗布森等人（1994, 1995）提出肾脏多囊性发育不良（143400）、肾盂输尿管连接部梗阻和 VUR 可能有共同的遗传原因。

德夫里恩特等人（1998）回顾了 VUR 是外显率降低的常染色体显性遗传疾病的证据。他们认为，由于VUR可见于患有综合征性或非综合征性多囊性肾发育不良、输尿管膀胱连接部梗阻、盆腔输尿管连接部梗阻、输尿管重复、肾发育不全和肾发育不全的个体的对侧，因此这些不同的泌尿系统畸形不仅具有相关的发病机制，但可能是由相同基因的突变引起的。

▼ 测绘

羽毛等人（2000）对 7 个明显具有 VUR/RN 显性遗传的欧洲家族进行了全基因组搜索。最阳性的位点在 1p13 上 2 个特定标记之间跨越 20 cM，非参数 lod 得分为 5.76（P = 0.0002），参数 lod 得分为 3.16。 1-cM 间隔标记的饱和度将非参数 lod 得分提高到 5.94（P = 0.00009）。有遗传异质性的证据，并且在全基因组范围内鉴定了 12 个额外位点，P 小于 0.05。他们在之前报道为肾脏畸形位点的区域没有发现阳性结果，包括 6p（参见 143400）和 10q（PAX2 基因位点）（167409）。

范埃尔德等人（2007）无法确认 4 个不相关的荷兰 VUR 家族的染色体 1p13 基因座的连锁性。进一步分析排除了与任何基因座或基因的连锁，表明遗传异质性。

关联待确认

Kelly 等人通过对 104 个患有原发性 VUR 的爱尔兰家庭进行全基因组分析（2007）在染色体 2q37.1-q37.3 上确定了一个候选基因座（最大非参数 lod 得分为 4.10）。

在法裔加拿大人 VUR 患者中，Yang 等人（2008）观察到原发性 VUR 与染色体 10q11 上 RET 基因（164762）中的 G691S 多态性（rs1799939）之间存在显着关联。在 118 名不相关的 VUR 先证者中，有 83 名发现了罕见的 A 等位基因； 2 名受影响的同胞为该变异纯合子。对照组中 A 等位基因的频率为 0.145，患者中为 0.360。杨等人（2008）假设该变体可能导致局部构象变化和 RET 磷酸化状态的改变。正如斯金纳等人（2008）观察到 RET 基因变异与肾发育不全之间存在关联，VUR 可能是该疾病的一种表现。

▼ 分子遗传学

崔等人（1998）研究了来自 8 个原发性家族性 VUR 家庭的 23 名受影响个体。桑亚努辛等人（1995）证明了肾缺损综合征（120330）中 PAX2 基因（167409.0001）的突变，VUR 是其中的一部分。通过使用 SSCP，Choi 等人（1998）发现 PAX2 基因的外显子 2 至 5 没有突变。此外，位于 PAX2 基因内的多态性二核苷酸重复标记与疾病无关。崔等人（1998）得出结论，PAX2 基因突变不是原发性家族性反流的主要原因。