ALPORT 综合征 2，常染色体隐性遗传; ATS2

常染色体隐性遗传 Alport 综合征 2（ATS2）是由 COL4A3（120070）或 COL4A4（120131）基因的纯合或复合杂合突变引起，这两个基因都对应到染色体 2q36 。

▼ 说明

阿尔波特综合征是一种遗传性基底膜疾病，可导致肾小球肾病，进而导致肾功能衰竭。也可能发生进行性耳聋和眼部异常（Mochizuki 等，1994；Colville 等（1997））。

有关 Alport 综合征的一般表型描述，请参阅 X染色体连锁显性形式（ATS1; 301050）。约 85% 的 Alport 综合征病例为 X染色体连锁，约 15% 为常染色体隐性遗传；常染色体显性遗传（ATS3；104200）很少见（van der Loop 等，2000）。

另请参见良性家族性血尿（BFH; 141200），这是一种类似但较轻微的疾病。

▼ 临床特征

帕斯韦尔等人（1981）描述了一个由表亲父母所生的女孩，她在出生第一年就出现发育迟缓，并被发现患有肾炎和耳聋。她展示了阿尔波特综合征的特征性电子显微镜特征，包括肾小球和肾小管的基底膜增厚并分裂成薄层，并在该网络内积累了电子致密粒子。父母未受影响，但2名舅舅患有慢性肾炎和神经性耳聋。先证者的一个不寻常特征是范可尼综合征。

望月等人（1994）报道了 4 个不相关的常染色体隐性遗传 Alport 综合征家族。1个家庭中，有兄弟姐妹受到影响。该女孩在 4 岁时出现血尿和感音神经性耳聋。她在 10 岁时接受了同种异体肾移植，并在 6 个月后患上了抗肾小球基底膜（GBM）肾炎。她的兄弟患有血尿、耳聋和肾功能恶化。比利时一名11岁女孩，父母近亲出生，7岁时出现蛋白尿和微量血尿，11岁时出现终末期肾病。11岁时接受母亲的肾移植，未出现排斥反应或抗GBM 16 岁时患上肾炎。13 岁时，听力图显示双侧感音神经性听力损失。父母双方均未受影响，肾功能和尿液分析均正常。第三个家庭有2个姐妹受到影响：姐姐在14岁时患上终末期肾病，但没有观察到耳聋或眼部异常。7岁时的肾活检显示肾小球基底膜变薄和局灶性增厚。另一位姐妹在 5 岁时被发现出现镜下血尿，并在 11 岁时出现肾病综合征，但肾功能并未下降。她也没有耳聋或眼部异常。她的近亲父母是来自阿尔及利亚的柏柏尔人，血尿和蛋白尿检测结果呈阴性。最后一位先证者来自意大利的一个小村庄，有 2 个受影响的姐妹，她们分别在 12 岁和 8 岁时死于肾衰竭。

双基因遗传的证据

Mencarelli 等人使用大规模并行测序（2015）鉴定出 11 名阿尔波特综合征患者，他们的 3 个 IV 型胶原蛋白基因中的 2 个存在致病性突变。7 名患者具有 COL4A3（120070）和 COL4A4（120131）突变组合。在其中 5 名患者（家族 1 至 5）中，2 个突变是孤立遗传的（如反式），而在另外 2 名患者（家族 6 和 7）中，突变在同一染色体上遗传（如顺式）。在家族 1 至 5 中，具有 2 个杂合突变的个体比具有单个杂合突变的个体具有更严重的表型。仅在 COL4A3 中携带杂合突变的个体出现血尿。仅携带 COL4A4 杂合突变的个体具有从血尿到终末期肾病的表型。在家族 6 和家族 7 中，携带 2 种突变的个体的表型比典型常染色体显性遗传形式的预期更为严重，其中每个家族中有 1 名受影响的个体在 40 岁时进展为终末期肾病。门卡雷利等人（2015）指出，这比常染色体隐性遗传型阿尔波特综合征的预期平均年龄（31 岁）晚，但比常染色体显性遗传型的预期平均年龄（56 岁）早。门卡雷利等人（2015）得出的结论是，这些观察结果与三螺旋分子的化学计量非常吻合。在双杂合子中，预计大约 75% 的三螺旋分子有缺陷，在杂合子中该比例大于 50%，在纯合子或半合子中小于 100%。

▼ 其他特点

科尔维尔等人（1997）检查了一个患有常染色体隐性遗传阿尔波特综合征的家庭的眼睛。近亲结婚的 8 个后代中有 4 个在 20 岁时出现肾衰竭和耳聋。与 COL4A5（303630）/COL4A6（303631）基因座连锁的研究产生了强负 lod 分数（不包括 X染色体连锁形式），而与 COL4A3/COL4A4 基因座的基因内标记的连锁则显示出与常染色体隐性遗传一致的正 lod 分数形式。所有 4 名受影响的成员均患有前部晶状体，接受检查的 3 名成员患有点状和斑点性视网膜病变。科尔维尔等人（1997）得出结论，常染色体隐性遗传 Alport 综合征的眼部表现与 X 染色体连锁形式的眼部表现相同。

里斯等人（1997）观察了 3 名患有阿尔波特综合征的兄弟，并有复发性角膜糜烂（RCE）自发发作的病史。其中 2 例在 1 至 3 年内发生过 2 次；三弟在过去10年里大约经历了60次发作。为了评估 Alport 综合征中 RCE 的患病率，Rhys 等人（1997）调查了 41 名患有阿尔波特综合征和肾衰竭的患者以及 67 名因另一种肾病而接受移植的对照患者。在 7 名阿尔波特综合征患者中获得了 RCE 病史，首次出现在 12 岁至 21 岁之间，但只有 1 名对照患者（p = 0.003）。

▼ 遗传

Feingold 等人在一项针对 41 个具有严格 Alport 综合征标准的家庭的研究中（1985）发现 4 个家庭由于父母近亲血缘关系和未受影响的父母而可能存在常染色体隐性遗传。该标准已被证明适用于至少 2 名亲属出现血尿的肾病、至少 1 名受影响者的神经性听力损失以及至少 1 名受影响者进展为肾衰竭的情况。

正如 Gubler 等人所评论的那样（1995），由于发现父母有血缘关系、父母没有严重症状以及男性和女性疾病的严重程度相同，因此建议一小部分亲属患有阿尔波特综合征的常染色体隐性遗传。

阿纳齐等人（2014）报告了一个家庭中一种不寻常的遗传方式，其中 3 名兄弟姐妹（双表兄弟近亲父母所生）患有阿尔波特综合征。自合性作图未能产生明确的结果后，外显子组测序揭示了 COL4A4 基因中的复合杂合截短突变，该突变与该家族中的疾病分离。在父亲身上发现了一种突变，但另一种突变被确定是由母亲性腺嵌合引起的。阿纳齐等人（2014）讨论了这种罕见事件对遗传咨询的影响。

▼ 分子遗传学

Mochizuki 等人在 4 个患有常染色体隐性遗传 Alport 综合征的不相关家庭的受影响成员中（1994）鉴定了 COL4A3（120070.0001 和 120070.0004）或 COL4A4（120131.0001-120131.0002）基因中的纯合突变。

莱明克等人（1994）在患有常染色体隐性遗传 Alport 综合征的患者中鉴定出 COL4A3 基因（120070.0002 和 120070.0003）中的复合杂合无义突变。鉴定出另一种变体（L36P），但确定它不具有致病性。在该样本中的 22 例阿尔波特综合征病例中，由致病性 COL4A3 突变引起的常染色体隐性遗传至少占 13%。所有具有 COL4A3 突变的病例均具有典型的 Alport 综合征 X 染色体连锁形式的肾脏组织学特征和高频听力损失。

古柏勒等人（1995）指出，由于 COL4A3 或 COL4A4 基因突变，高达 15% 的 Alport 综合征病例表现为常染色体隐性遗传形式。

▼ 临床管理

肾移植的并发症

米林纳等人。Alport 等人（1982）估计，接受移植的 Alport 患者中约有 1% 至 5% 会出现特异性抗 GBM 肾炎，随后导致肾移植物丢失。

卡鲁里等人（1994）发现来自 COL4A5 基因完全缺失的 X染色体连锁 Alport 患者的移植后抗 GBM 同种抗体专门针对 COL4A3 链。在进一步的研究中，Kalluri 等人（1995）在患有常染色体隐性遗传 Alport 综合征的患者中证明了移植后抗 COL4A3 同种抗体，该患者因 COL4A3 最后 198 个氨基酸的缺失而引起。由于合成失败或组装失败，患有这两种形式的 Alport 综合征的患者的 GBM 中缺乏 COL4A3 链，可能会导致移植的同种异体移植物中对 COL4A3 NC1 结构域的免疫耐受性丧失。

Lemmink 等人在对 Alport 综合征患者 IV 型胶原蛋白基因中发现的突变进行综述时（1997）发现了 46 例移植患者的数据，其中 41 例有 COL4A5 突变，4 例有 COL4A3 突变，1 例有 COL4A4 突变。除 1 名患者外，所有患者均患有青少年 Alport 综合征。在9名接受移植的患者（占移植总数的20%）中，检测到特异性抗GBM肾炎。在这 9 个中，有 8 个携带大的缺失或提前终止密码子，预计这会导致 COL4A3 或 COL4A5 蛋白在非胶原（NC）结构域内被截短。例外的是 COL4A5 中的剪接突变，导致 mRNA 没有外显子 38。四名患有 COL4A3 突变的患者接受了移植，其中 3 名患上了抗 GBM 肾炎。这些数据表明，由于 IV 型胶原突变而导致 NC 结构域缺失的阿尔波特综合征患者，肾移植后发生抗 GBM 肾炎的风险增加。

卡鲁里等人（1997）开发了一种新的人类抗 GBM 疾病模型，以更好地表征细胞介导的损伤的遗传决定因素。该模型的研究结果表明，小鼠体内的抗 GBM 抗体仅在能够产生具有特殊 T 细胞库的肾炎淋巴细胞的 MHC 单倍型中促进疾病。

▼ 发病机制

古柏勒等人（1995）使用免疫荧光技术分析了 12 名 Alport 综合征 b 延伸蛋白g 患者的肾脏和皮肤基底膜中不同 IV 型胶原链的分布，以及 11 个已证实常染色体隐性遗传的无亲缘关系的亲属（3 个亲属）或暗示根据临床和家谱数据（8 个家族）。1 名 COL4A4 突变患者的肾脏和皮肤分布正常。在其他患者中观察到特殊的分布模式：肾小球基底膜中同时缺乏 α-3（IV）、α-4（IV）和 α-5（IV）链，并且存在 α -5（IV）链存在于一系列肾小球外基底膜中，包括囊膜、胶原凝集素管和表皮基底膜，这种组合在 X 染色体连锁 Alport 综合征中从未观察到。这种免疫组织化学模式与肾小球外基底膜内 3 种类型的 IV 型胶原蛋白链的特定分布相关。

▼ 群体遗传学

韦伯等人（2014）在 3 名姐妹中发现了 COL4A3 基因（c.40_63del; 120070.0011）中的纯合 24 bp 缺失，这 3 名姐妹的父母均为德系犹太人，患有常染色体隐性遗传阿尔波特综合征。群体分析得出德系犹太人中的携带者频率为 0.55%（183 人中有 1 人），单倍型分析表明存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究，但父母不受影响，这表明该突变的杂合性不会导致疾病。