纤溶酶原； PLG

血管抑制素，包括
微纤溶酶，包括

HGNC 批准的基因符号：PLG

细胞遗传学定位：6q26 基因组坐标（GRCh38）：6:160,702,193-160,754,097（来自 NCBI）

▼ 说明

PLG 基因编码纤溶酶原（PLG），这是一种循环酶原，通过切割 arg560 和 val561 之间的肽键转化为活性酶纤溶酶，由尿激酶（PLAU; 191840）和组织纤溶酶原激活剂（PLAT; 173370）介导。纤溶酶的主要功能是溶解纤维蛋白凝块（参见例如FGA，134820）。纤溶酶与胰蛋白酶一样，属于丝氨酸蛋白酶家族（Miyata 等，1982；Forsgren 等，1987）。除了在纤溶系统中的重要性外，PLG 还涉及多种其他生物过程，包括细胞迁移、细胞外基质降解和组织重塑（Dewald 总结，2018）。

▼ 克隆与表达

福斯格伦等人（1987）从人肝脏cDNA文库中分离出对应于PLG基因的全长cDNA。推导的 791 个残基非糖基化蛋白质的计算分子量为 88.4 kD。转化后，活性纤溶酶由重链（A）和轻链（B）组成，分子量分别为 63.2 kD 和 25.2 kD。纤溶酶原的 N 末端对应于重链，包含 5 个称为三环的串联重复序列，可介导纤维蛋白结合。纤溶酶的蛋白水解活性中心位于C端轻链内。

麦克莱恩等人（1987）发现人类载脂蛋白（a）基因（LPA; 152200）显示出与人类 PLG 基因惊人的相似性。此外，这两个基因均位于染色体6q27上。

德根等人（1990）分离了小鼠 Plg 基因的 cDNA。

血管抑制素

奥莱利等人（1994）从肺癌小鼠的尿液和血浆中分离出一种新型血管生成抑制剂，称为“血管抑制素”。发现它是小鼠纤溶酶原的 38 kD 内部片段，包含前 4 个 kringle 结构。循环蛋白通过抑制毛细血管内皮细胞的生长来介导抑制小鼠远端肿瘤转移。人血管抑制素对小鼠肿瘤也有同样的作用。曹等人（1996）证明血管抑制素的重组片段对体外毛细血管内皮细胞增殖具有抑制活性。

盖特利等人（1996）表明，血管抑制素是由几种人前列腺癌细胞系产生的丝氨酸蛋白酶对纤溶酶原进行蛋白水解裂解而产生的。

微纤溶酶

吴等人（1987）描述了源自天然纤溶酶的全功能人微纤溶酶的制备和纯化。微纤溶酶是由纤溶酶在碱性溶液中自溶裂解形成的。微纤溶酶主要由天然人纤溶酶的轻链组成，分子量约为 29 kD。

吴等人（1987）确定微纤溶酶由2个通过二硫键连接的多肽组成。一种多肽是纤溶酶的 230 个残基轻链，另一种是来自重链 C 末端部分的 31 个残基片段。计算的分子量为28.6 kD。

▼ 基因结构

彼得森等人（1990）报道人类纤溶酶原基因跨越约 52.5 kb DNA，包含 19 个外显子。他们的结论是，除了LPA之外，人类基因组中至少还存在另一种纤溶酶原相关基因。

基达等人（1997）表征了人纤溶酶原基因的 5-prime 侧翼区域，并在转录起始位点上游 550 至 600 bp 处发现了 3 个 TATA 框，在位置 -16 处有一个 TATA 样序列（TGTAA），以及几个假定的结合位点。转录因子。1.1-kb 5-prime 侧翼序列指导 HepG2 细胞中的基础肝脏特异性表达，缺失分析鉴定出 PLG 启动子中的 2 个负元件。

▼ 测绘

艾伯格等人（1984）发现男性中 FUCA2（136820）和 PLG 的连锁在 theta = 0.12 时的对数值为 7.37。通过体细胞杂交，Murray 等人（1985）将 PLG 基因定位到染色体 6。使用 DNA 探针进行原位定位，Swisshelm 等人（1985）将该基因定位于6q25-q27。穆雷等人（1987）通过体细胞杂交研究和原位杂交将 PLG 基因座定位到 6q26-q27。通过荧光原位杂交，Rao 等人（1994）将基因定位到 6q26。

马纳吉等人（1995）阐明了 LPA 和 PLG 基因以及 apo（a）样和纤溶酶原样基因的方向和相对位置。PLG和LPA基因以相反方向转录。

德根等人（1990）将小鼠 Plg 基因定位到染色体 17。在 3 组重组自交系中分离 2 个等位基因形式，从而可以在 t 复合体中定位。该基因被发现在半显性缺失突变体“hairpintail”中被删除。

绘制历史

Hobart（1978, 1979）鉴定出纤溶酶原的双等位基因多态性，基因频率约为 0.7 和 0.3。发现了 HLA、C3、C6 和 ABO 重组体。

比斯博特等人（1983）发现 PLG 和其他 35 个标记基因之间没有联系。尽管对于 PLG:GC（138200）连锁，在女性中发现了正 lod 分数（在 theta = 0.20 时高达 1.52），但在男性中发现负 lod 分数表明要谨慎接受这种连锁的真实性。GC位于染色体4q上。结果基于 18 个家庭。一些研究给出了关于 PLG 基因座可能定位于染色体 4 的阴性证据，或者最多是弱阳性证据（Falk 和 Huss，1985；Buetow 等，1985；Marazita 等，1985）。

▼ 基因功能

费舍尔等人（2000）鉴定出纤溶酶原（一种与神经元兴奋性毒性有关的蛋白酶）作为 PrPsc（176640）结合蛋白。如果 PrPsc 的构象被 6 摩尔尿素或胍破坏，结合就会消失。纤溶酶原（kringles I-III）的分离的赖氨酸结合位点 1 保留了这种结合活性，并且可以与赖氨酸竞争结合。纤溶酶原不与 PrPc 结合；因此，纤溶酶原代表区分正常和病理性朊病毒蛋白的第一个内源性因子。费舍尔等人（2000）建议可以利用这种意想不到的特性来进行诊断。

阮等人（2007）指出纤溶酶原的kringle-5（K5）是血管生成的抑制剂，并发现它诱导内皮细胞自噬和凋亡。他们表明，将人类细胞系暴露于重组 K5 会导致 beclin-1（604378）水平在几小时内上调，并且抗凋亡 BCL2（151430）的数量逐渐增加，与 beclin-1 形成复合物。长时间暴露于 K5 最终通过内皮细胞中线粒体膜去极化和半胱天冬酶激活（参见 CASP1, 147678）导致细胞凋亡。RNA 干扰敲低 beclin-1 会降低 K5 诱导的自噬，但会加速 K5 诱导的细胞凋亡。

通过免疫沉淀和免疫印迹分析，Kunert 等人（2007）发现 H 因子（CFH; 134370）和 H 因子相关蛋白 1（CFHR1; 134371）与表面表达的铜绿假单胞菌延伸因子 Tuf 以及重组 Tuf 结合。H因子和纤溶酶原同时与Tuf结合，纤溶酶原被蛋白水解激活。不含 H 因子的血浆不支持铜绿假单胞菌存活，并且存活率以 H 因子剂量依赖性方式增加。库内特等人（2007）提出Tuf通过获取病原体表面的宿主蛋白、控制补体并可能促进组织侵袭来充当毒力因子。

▼ 分子遗传学

Roychoudhury 和 Nei（1988）将纤溶酶原等位基因变体的基因频率数据制成表格。

纤溶酶原缺乏症，I 型

Schuster 等人在 2 名不相关的土耳其女孩中发现 I 型纤溶酶原缺乏症（217090），表现为木质结膜炎（1997）分别鉴定了 PLG 基因中的 2 个不同的纯合突变（173350.0004; 173350.0005）。

Schott 等人发现，一名土耳其近亲父母出生的土耳其儿童患有纤溶酶原缺乏症，表现为木质结膜炎和闭塞性脑积水（1998）鉴定了 PLG 基因中的纯合无义突变（E460X; 173350.0006）。

最初由 Bateman 等人报道的 2 名同胞患有纤溶酶原缺乏症（1986），舒斯特等人（1999）鉴定了 PLG 基因中 2 个突变的复合杂合性（173350.0008; 173350.0009）。

特夫斯等人（2006）在 50 名 I 型纤溶酶原缺陷患者中，有 31 名发现了 PLG 基因的复合杂合或纯合突变。在7名患者中，仅检测到杂合突变。在 12 名土耳其裔患者中未发现 PLG 基因突变，但其中 9 名患者具有 3 种常见 PLG 多态性的纯合组合，表明存在创始人效应。最常见的突变是 K19E（173350.0010），50 名患者中有 17 名（34%）存在该突变。对 COS-7 细胞中 9 种不同的 I 型突变 PLG 变体的功能表达研究表明，纤溶酶抗原水平降低，突变蛋白的不稳定性和降解增加，以及细胞分泌受损。

异常纤溶酶原血症和常染色体显性纤溶酶原缺乏症

最初的研究表明，PLG 基因的杂合性变化导致纤溶酶原功能失调且活性降低（“异常纤溶酶原血症”），可能会诱发血栓事件（Aoki 等，1978；Dolan 等，1988）。然而，进一步的研究（Shigekiyo et al., 1992; Tait et al., 1996）表明杂合子不会经历过多的血栓事件。

Wohl 等人描述了功能失调的纤溶酶原变体（1982），宫田等人（1984），风间等人（1981）和索里亚等人（1983）。尽管在大多数情况下，纤溶酶原变异与先证者的血栓形成有关，但也被发现为杂合子的家庭成员并未经历血栓事件。

青木等人（1978）报道了一位患有复发性血栓形成的日本男性，他的纤溶酶原活性降低，但免疫反应性纤溶酶原水平正常。宫田等人（1982）发现该患者为栃木纤溶酶原变异体（173350.0001）杂合子。其他多个患有该变异的家庭成员没有发生血栓事件。哈赫-旺德尔等人（1988）发现一名 53 岁女性患有中度纤溶酶原缺乏症，她在腿部受伤后出现左大腿和小腿深静脉血栓。患者的母亲和妹妹也发现了类似的纤溶酶原缺乏症，但她们没有血栓形成。该患者是 435 名有血栓栓塞病史的德国人中唯一的纤溶酶原缺乏症患者。多兰等人（1988）报道了 3 个不相关的个体，其纤溶酶原活性和与血栓形成相关的抗原降低。对家庭成员的调查显示，其他亲属的纤溶酶原水平较低，但没有症状。在 1 名女性中，Dolan 等人（1988）观察到纤溶酶原水平在怀孕期间上升到正常范围内，并在分娩后恢复到较低水平。总共 8 次妊娠中，没有发生血栓事件。

重清等人（1992）研究了 2 个不相关家族的 21 个纤溶酶原缺乏杂合子的血栓形成频率。21 人中只有 3 人患有血栓。Kaplan-Meier 方法的分析表明，血栓事件的发生频率与对照组没有差异。

帕特拉西等人（1993）报道了一名 17 岁男性患有与杂合型纤溶酶原缺乏相关的血栓样视网膜病。13 名父系亲属中有 5 人有同样的下降，其中 2 人有腿部静脉炎复发病史。然而，另一位纤溶酶原正常的家庭成员也有浅静脉炎。其他家庭成员均未出现视网膜异常。

马纳吉等人（1995）报道了一名 37 岁的意大利男子在车祸中髋部骨折后出现深静脉血栓和肺栓塞。他的纤溶酶原活性和抗原降低（分别为 63% 和 65%）。对该家族的分析发现了与异常纤溶酶原相关的单倍型，该单倍型以常染色体显性遗传模式遗传。一位携带相同单倍型的兄弟在 41 岁时患上了致命性缺血性中风。然而，另一位没有纤溶酶原缺陷的家庭成员在39岁时死于创伤后肺栓塞，并且有多个没有血栓事件的家庭成员是纤溶酶原异常单倍型的杂合子甚至纯合子。

饭岛等人（1998）报道了一名 49 岁女性，患有单侧视网膜中央静脉闭塞和同侧纤毛视网膜动脉闭塞，她表现出与脂蛋白（a）升高相关的家族性血纤蛋白原血症。在患者、她的 2 个兄弟姐妹和她的 2 个孩子中发现纤溶酶原活性降低，但纤溶酶原抗原没有减少。

遗传性血管性水肿 4

Bork 等人对来自 13 个不相关的欧洲血统家族的 60 名患有遗传性血管性水肿 4（HAE4; 619360）的患者进行了研究（2018）在 PLG 基因的外显子 9 中发现了杂合错义突变（K330E; 173350.0011）。该突变是通过全外显子组测序或下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。有一些不完全外显的证据。未进行变异体的功能研究和患者细胞的研究，但所研究的 3 名患者具有正常的纤溶酶原活性。作者假设了创始人效应。

Dewald（2018）在来自 3 个不相关的多代德国 HAE4 家族的 18 名患者中，发现了 PLG 基因 K330E 突变的杂合性。患者血浆的等电聚焦发现了与对照不同的异常 PLG 蛋白条带。研究结果表明，该突变对纤溶酶原的糖基化造成了一些定量和定性的影响，作者将其称为“异常纤溶酶原血症”。K330E 取代位于 kringle 3 结构域中，该结构域对于使纤溶酶原或纤溶酶能够与其他蛋白质配体相互作用非常重要。该残基在人类中是保守的，但在所有其他检查的物种中都是谷氨酸残基，这表明该突变实际上逆转了人类 K3 序列的进化，并对应于祖先氨基酸状态的再现。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Dewald（2018）推测该突变可能影响结合伴侣的亲和力，从而产生功能后果，特别是对调节循环血管活性物质的激肽途径。Dewald（2018）指出，c.1100A-G 转变（NM_0003013.3）导致成熟 PLG 蛋白的 lys311-to-glu（K311E）取代，如果核苷酸编号对应于 c.988A-G（K300E）以 ATG 起始密码子的 A 开头。

药师寺等人（2018）在来自 2 个不相关的日本家庭的 4 名受影响患者中发现了 K330E 突变的杂合性。尚未对该变异进行功能研究，但报告证实这种突变可以在不同种族人群中发现。这些突变是通过对 20 名具有 HAE 和正常 C1INH 水平的无关日本先证者的 PLG 基因外显子 9 进行直接测序发现的。

贝尔贝齐尔等人（2018）在来自 3 个无关法国家庭的 10 名 HAE4 患者中发现了 K330E 突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些患者是接受基因检测的 15 个家庭的一部分，占 20%。

法卡斯等人（2021）报道了一名患有 HAE 和 K330E 突变的 60 岁女性（患者 E385）。该患者是从 124 名来源不明的 HAE 患者中识别出来的，这些患者的细胞都在储存库中并进行了回顾性测试。她的儿子也携带常见的 PLG 基因 K330E 突变，但没有症状。没有对该变体进行功能研究，但作者推测 PLG 基因中的这种变体导致纤溶系统的激活增强，从而产生纤溶酶、激肽-激肽释放酶系统的激活和缓激肽的释放。

Loules 等人发现，一名 52 岁的希腊男子和他 15 岁的儿子患有 HAE4（2020）鉴定了 PLG 基因中的杂合错义突变（V728E; 173350.0012）。这种突变是通过目标基因组发现的，与家族中的疾病分开。该男子 10 岁的无症状女儿也携带该变异，表明不完全外显。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会影响纤溶酶原/纤溶酶系统和激肽途径，导致血管通透性改变。临床细节有限，但患者的 C1INH 水平正常。

▼ 动物模型

布格等人（1995）报道Plg缺陷小鼠完成胚胎发育，存活至成年，并且能够繁殖。然而，这些小鼠在幼年时就出现了多种自发性血栓病变，导致严重的器官损伤和高发病率或死亡率。尿激酶型纤溶酶原激活剂的尿液水平正常。

普洛普利斯等人（1995）发现 Plg-null 小鼠由于溶栓受损而出现自发纤维蛋白沉积，与野生型小鼠相比，表现出生长迟缓、生育力和存活率降低。

罗默等人（1996）分析了Plg基因敲除小鼠的皮肤伤口修复，并证明Plg是皮肤伤口正常修复所必需的。

德鲁等人（1998）和 Kao 等人（1998）发现，有针对性地破坏纤溶酶原基因的小鼠会患上木质结膜炎，其特征是形成富含纤维蛋白的粘性或膜状物质。

大量研究表明，革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌可以与宿主纤溶酶原激活系统相互作用，增加其侵袭性并增强其穿过组织屏障的能力（Boyle 和 Lottenberg，1997）。杰比亚等人（1999）在纤溶酶原敲除小鼠（Plg -/-）中研究了纤溶酶原激活系统在由伯氏疏螺旋体引起的回归热感染过程中的作用。皮下接种螺旋体在对照和缺陷小鼠中达到了类似的螺旋体血症峰值，表明纤溶酶原激活系统对这一阶段感染的发展没有影响。在螺旋体血症高峰期间和之后立即观察到所有小鼠出现贫血、血小板减少、肝炎、心脏炎和脾肿大。在 Plg -/- 小鼠中注意到器官中的纤维蛋白沉积，但在对照组中则没有。感染后 28 至 30 天，对照小鼠的心脏和大脑中始终观察到显着增加的螺旋体 DNA 负荷。此外，Plg -/- 小鼠大脑中螺旋体负荷的减少与这些小鼠的软脑膜炎症程度的显着降低有关。这些发现表明纤溶酶原激活系统在回归热疏螺旋体侵入心脏和大脑并导致器官损伤中发挥作用。

斯瓦斯古德等人（2002）评估了血浆羧肽酶 B（CPB2；603101）对纤溶酶原功能的体内影响。通过同源重组产生的 Cpb2 缺陷小鼠是健康的，并且没有表现出 Plg 缺陷小鼠的不良健康特征。在肺血栓溶解模型中，与野生型小鼠（Cpb2 +/+）相比，部分（Cpb2 +/-）或完全（Cpb2 -/-）缺乏 Cpb2 的小鼠的纤维蛋白溶解显着增加。在腹膜炎症的硫代乙醇酸盐模型中，与野生型对应物相比，Plg +/-/Cpb2 +/- 和 Plg +/-/Cpb2 -/- 中的白细胞迁移在 72 小时显着增加。研究表明，Cpb2 调节 Plg 在体内纤溶和细胞迁移中的主要功能。

龚等人（2008）发现 Plg -/- 小鼠在诱导腹膜炎后表现出巨噬细胞跨细胞外基质（ECM）迁移减少和 Mmp9（120361）激活减少。注射活性 Mmp9 可挽救 Plg -/- 小鼠中的巨噬细胞迁移。在诱导发生腹主动脉瘤（AAA）的 Plg -/- 小鼠中，巨噬细胞迁移和动脉瘤形成也减少。对 Plg -/- 小鼠施用活性 Mmp9 促进巨噬细胞浸润和 AAA 的发展。龚等人（2008）得出结论，PLG 通过激活 MMP9 调节炎症中的巨噬细胞迁移，进而调节巨噬细胞跨 ECM 迁移的能力。

血管抑制素

曹等人（1998）证明将编码血管抑制素的 cDNA 基因转移到小鼠 T241 纤维肉瘤细胞中可抑制体内原发性和转移性肿瘤的生长。在 C57B16/J 小鼠中实施表达血管抑制素的稳定克隆可平均抑制原发肿瘤生长 77%。原发肿瘤切除后，大约70%的小鼠肺部微转移瘤在2至5个月内仍处于微观休眠和无血管状态。休眠微转移中的肿瘤细胞表现出高凋亡率和高增殖率。这些研究表明，在切除原发肿瘤后，肺转移瘤的生长减弱，表明转移瘤通过阻止血管生成而具有自我抑制作用。血管抑制素诱导的肺转移的长期休眠相当于14至15人年（1小鼠天相当于大约35人天）。

德里克斯勒等人（2001）检查了血管抑制素对病理和生理性视网膜血管生成的生物学效应及其对新生小鼠生长和发育的影响。他们发现血管抑制素成功地抑制了氧诱导的玻璃体内病理性血管生成，而不影响生理性视网膜血管形成、发育和生长。

隆德等人（2006）观察到 Plat 缺失或 Plau 缺失小鼠的伤口愈合与野生型小鼠相似，但 Plat 和 Plau 缺陷小鼠的伤口愈合显着延迟。这些发现表明两种纤溶酶原激活剂之间存在功能重叠。然而，Plat/Plau 缺陷小鼠的伤口愈合并不像纤溶酶原无效小鼠那样受损，这表明存在额外的纤溶酶原激活剂。Plat/Plau 缺失小鼠中激肽释放酶（KLK1；147910）的药理抑制导致伤口愈合延迟，与 Plg 缺失小鼠相似。隆德等人（2006）得出结论认为激肽释放酶可能在纤溶酶生成中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（12 个精选示例）：

.0001 血纤蛋白异常
PLG，ALA601THR

宫田等人（1982）鉴定了一种纤溶酶原变体，该变体具有 ALA600THR（A600T）取代，该取代是由 PLG 基因的外显子 15 中的 G 到 A 转变引起的，位于酶的活性位点（Ala600 相当于胰凝乳蛋白酶编号系统中的 ala55。）作者将这种变体称为纤溶酶原 Tochigi。A600T 替代是在一名 31 岁日本男性身上发现的，该男性有 15 年复发性血栓病史，最初由 Aoki 等人报道（1978）。血清纤溶酶原活性降低约50%，但纤溶酶原抗原水平正常；请参阅 217090。Aoki 等人报告的详细家庭研究（1978）鉴定了另外 12 名具有半正常纤溶酶原活性的成员，可能是杂合子，以及 1 名没有纤溶酶原活性的年轻女孩，可能是纯合子。家庭成员均未出现血栓发作。纯化的纤溶酶原的凝胶电聚焦证实了该家族的异常。青木等人（1978）指出，该患者的纤溶酶原活性水平低并不是血栓形成的唯一原因，因为其他受影响的家庭成员都没有发生血栓事件。宫田等人（1982）表明 A600T 取代可能会扰乱蛋白质，使得与正常催化过程相关的质子转移不能在异常酶中发生。宫田等人（1984）发现纤溶酶原 Tochigi II 和 Nagoya 均表现出酶活性降低，也是由于 A600T 取代所致。

一之濑等人（1991）描述了相同的变异，他们将其称为 ala601-tothr。

通过等电聚焦电泳，几位工作人员鉴定出一种功能失活的 PLG 变体，称为纤溶酶原 M5，存在于 2% 至 4% 的日本受试者中（Kikuchi 等人综述，1992）。菊池等人（1992）证明纤溶酶原 Tochigi 和纤溶酶原 Nagoya II 与 PLG M5 相同。与 A601T 取代相关的免疫反应性纤溶酶原的血浆水平正常，但活性降低。尽管青木等人的报告（1978），A601T 替代在血栓事件中的作用尚不清楚；许多杂合子甚至纯合子个体并没有血栓形成史。菊池等人（1992）估计日本人群中的等位基因频率为 0.011 至 0.023。

村田等人（1997）研究了 3 名视网膜脉络膜血管疾病患者，发现每人都携带 A601T 突变。他们认为，这种缺陷可能在局部小血管循环障碍的发病机制中发挥作用，因为功能性纤溶酶原水平降低导致纤溶活性降低。

这种变体也被称为纤溶酶原鹿儿岛。

.0002 血纤蛋白异常
PLG，VAL355PHE

一之濑等人（1991）描述了 PLG 基因外显子 10 中的 G-T 颠换，导致在 kringle 4 中第一个二硫键之前发生 val355-to-phe（V355F）取代。V355F 取代与纤溶酶原减少有关活性和抗原水平（参见 217090）。该突变通过 AvaII 核酸内切酶消化得到证实，该酶识别正常的 GGTCC，但不识别 GTTCC。

这种变体被称为纤溶酶原 Nagoya I。

.0003 血纤蛋白异常
PLG，SER572PRO

Azuma 等人对一名 43 岁的日本女性因脑梗塞而患有迟发性癫痫症进行了研究（1993）在 PLG 基因的外显子 14 中发现了一个杂合的 T 到 C 的转变，导致了 ser572 到 pro（S572P）的取代。生化分析显示 PLG 抗原水平和活性降低至正常值的 50% 左右，与血纤蛋白异常血症一致（参见 217090）。该患者的母亲和女儿均携带该突变，PLG 抗原和活性也同样降低。母亲56岁时曾患股骨动脉血栓。

.0004 纤溶酶原缺乏症，I 型
PLG，ARG216HIS

Schuster 等人发现，一名患有严重纤溶酶原缺乏症的土耳其女孩（217090）表现为木质结膜炎和闭塞性脑积水（1997）在 PLG 基因的外显子 7 中鉴定出纯合 780G-A 转换，导致 arg216 到 his（R216H）取代。该突变是通过 PCR、SSCP 分析和 DNA 测序来鉴定的。该患者未受影响的父母和姐妹是该突变的杂合子。

Schuster 等人发现，一名先前健康的 71 岁女性在 69 岁时首次患上单侧木质结膜炎（1999）鉴定了 PLG 基因中 2 个突变的复合杂合性：R216H 和 K19E（173350.0010）。

.0005 纤溶酶原缺乏症，I 型
PLG，TRP597TER

Schuster 等人发现，一名患有严重纤溶酶原缺乏症的土耳其女孩（217090）表现为木质结膜炎和闭塞性脑积水（1997）在 PLG 基因的外显子 15 中鉴定出纯合的 1924G-A 转换，导致 trp597 到 ter（W597X）的取代。健康父母的突变是杂合的。

.0006 纤溶酶原缺乏症，I 型
PLG，GLU460TER

Schott 等人发现，一对土耳其近亲夫妇的孩子患有纤溶酶原缺乏症（217090），表现为木质结膜炎和闭塞性脑积水（1998）鉴定出纯合的 1511G-T 颠换，导致 glu460-to-ter（E460X）取代。该突变消除了纤溶酶的催化结构域。一个健康的兄弟和未受影响的父母是该突变的杂合子。

.0007 血纤蛋白异常
PLG，GLY732ARG

樋口等人（1998）在一名既往无血栓或出血史的健康 20 岁男性体内发现了一种新的血纤维蛋白溶酶原，即血纤维蛋白溶酶原神奈川-I。在出于教学目的自愿献血后，他被发现患有异常纤溶酶原血症（见 217090）。他的血浆纤溶酶原活性约为正常混合血浆的 50%。核苷酸测序显示外显子 18 中存在杂合性 G 至 A 转变，导致 gly732 至 arg（G732R）取代。先证者的父亲和祖父都是该突变的杂合子。祖父是纤溶酶原神奈川-I和栃木的复合杂合子（173350.0001）；他的纤溶酶原活性和抗原水平分别是正常混合血浆的7.7%和87.2%。他从未有过明显的血栓形成。

.0008 纤溶酶原缺乏症，I 型
PLG，LYS212DEL

Schuster 等人发现一对患有纤溶酶原缺乏症的兄妹（217090）（1999）鉴定了 PLG 基因中 2 个突变的复合杂合性：遗传自母亲的 lys212 缺失，以及遗传自父亲的外显子 17（173350.0009）后内含子 Q 的第一个核苷酸中的 1-bp 缺失。两名同胞的纤溶酶原抗原和功能活性水平均低于检测限。这些同胞最初是由 Bateman 等人报道的（1986）。

.0009 纤溶酶原缺乏症，I 型
PLG，1-BP DEL，IVS17，G，+1

Schuster 等人讨论了 PLG 基因中外显子 17 后内含子 Q 的第一个核苷酸中的 1-bp 缺失，该基因在患有纤溶酶原缺陷的兄弟姐妹（217090）中发现处于复合杂合状态（1999），参见 173350.0008。

.0010 纤溶酶原缺乏症，I 型
PLG，LYS19GLU

Schuster 等人在 3 个患有纤溶酶原缺乏症的无关个体中（217090）（1999）鉴定了 PLG 基因外显子 2 中的 118A-G 转变，导致 lys19-to-glu（K19E）取代。所有患者都是 K19E 和另一种致病性 PLG 突变的复合杂合子（参见例如 173350.0004）。

Schuster 和 Seregard（2003）指出，K19E 突变是纤溶酶原缺乏患者中最常见的 PLG 突变。

特夫斯等人（2006）在 50 名纤溶酶原缺乏症患者中，有 17 名（34%）发现了 K19E 突变。与具有其他 PLG 突变的患者相比，六名该突变纯合的患者具有较温和的临床病程和较高的残留 PLG 抗原和活性。

.0011 血管性水肿，遗传性，4
PLG，LYS330GLU

注意：c.1100A-G 转换（NM_0003013.3）导致成熟蛋白的 lys311-to-glu（K311E）取代，如果核苷酸编号以 A 开头，则对应于 c.988A-G（K300E） ATG 起始密码子（Dewald, 2018）。

Bork 等人对来自 13 个不相关的欧洲血统家族的 60 名患有遗传性血管性水肿 4（HAE4; 619360）的患者进行了研究（2018）在 PLG 基因的外显子 9 中鉴定出杂合的 c.988A-G 转换（c.988A-G，NM_000301），导致在 kringle 3 结构域中的保守残基处发生 lys330-to-glu（K330E）取代。该突变是通过全外显子组测序或下一代测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。有一些证据表明外显率不完全。此编号基于主要产品。该变体不存在于 dbSNP、ExAC 或 1000 基因组计划数据库中；它曾在 gnomAD 中被发现（欧洲人口中 31,591 个等位基因中就有 1 个）。未进行变异体的功能研究和患者细胞的研究，但所研究的 3 名患者具有正常的纤溶酶原活性。作者假设了创始人效应。

Dewald（2018）在来自 3 个不相关的多代德国 HAE4 家族的 18 名患者中，发现了 PLG 基因中的杂合 K330E 突变。作者表示，这是一个 c.1100A-G 转变，导致成熟蛋白中 lys311 被 lys311 替换为 glu（K311E）。患者血浆的等电聚焦发现了与对照不同的异常 PLG 蛋白条带。研究结果表明，该突变对纤溶酶原的糖基化造成了一些定量和定性的影响。K330E 取代位于 kringle 3 结构域中，该结构域对于使纤溶酶原或纤溶酶能够与其他蛋白质配体相互作用非常重要。该残基在人类中是保守的，但在所有其他检查的物种中都是谷氨酸残基，这表明该突变实际上逆转了人类 K3 序列的进化，并对应于祖先氨基酸状态的再现。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但 Dewald（2018）推测该突变可能影响结合伴侣的亲和力，从而产生功能后果，特别是对调节循环血管活性物质的激肽途径。

药师寺等人（2018）在来自 2 个不相关的日本家庭的 4 名受影响患者中发现了杂合 K330E 突变。尚未对该变异进行功能研究，但报告证实这种突变可以在不同种族人群中发现。这些突变是通过对 20 名具有 HAE 和正常 C1INH 水平的无关日本先证者的 PLG 基因外显子 9 进行直接测序发现的。

迪克森等人（2022）纯化的野生型 PLG 和在 Expi293 细胞中表达后具有 K311E 突变的突变型 PLG。当将 tPA 添加到补充有野生型或 K311E PLG 的正常血浆中时，K311E 的缓激肽（BK）生成量显着更高。BK 生成的增加不依赖于前激肽释放酶或因子 XII（F12；610619）。K311E 还比野生型更快地从高分子量和低分子量激肽原（HK 和 LK）中释放 BK。迪克森等人（2022）得出结论，K311E 通过直接催化 HK 和 LK 释放激肽而导致血管性水肿。

.0012 血管性水肿，遗传性，4
PLG，VAL728GLU

Loules 等人在一名 52 岁的希腊男子和他 15 岁的患有遗传性血管性水肿 4（HAE4; 619360）的儿子中进行了研究（2020）鉴定了 PLG 基因中的杂合 c.2183T-A 颠换，导致丝氨酸蛋白酶结构域中的 val728-to-glu（V728E）取代。这种突变是通过目标基因组发现的，与家族中的疾病分开。该男子 10 岁的无症状女儿也携带该变异，表明不完全外显。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会影响纤溶酶原/纤溶酶系统和激肽途径，导致血管通透性改变。临床细节有限，但患者的 C1INH 水平正常。