阿博莱达-塔姆综合征; ARTHS

氢离子/肽协同转运蛋白，肠道；HPPT1

HGNC 批准的基因符号：SLC15A1

KAT6A 智力低下
综合征，常染色体显性遗传 32，前；MRD32，前

有证据表明 Arboleda-Tham 综合征（ARTHS） 是由染色体 8p11 上 KAT6A 基因（601408） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Arboleda-Tham 综合征（ARTHS） 是一种常染色体显性遗传疾病，其核心特征是智力发育受损、言语迟缓、小头畸形、心脏异常和胃肠道并发症（Kennedy 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

阿博莱达等人（2015） 报道了 4 名无血缘关系的儿童，年龄从 2 岁、11 个月到 5 岁不等，具有类似的发育异常现象。常见特征包括小头畸形（-2.1 至 -3.0 SD）、整体生长不良、精神运动发育迟缓、智力障碍和失语。3 名患者肌张力低下，2 名患者肌张力障碍。面部畸形特征有所不同，但包括突出的鼻梁或鼻根、牙齿异常、斜视和内眦赘皮。一名患者患有腭裂，另一名患者患有视神经萎缩。两名患者患有房间隔缺损，第三名患者患有室间隔缺损。2 名患者患有慢性肺部疾病，3 名患者患有胃肠道反流和喂养困难，1 名患者患有肠旋转不良。

谭等人（2015） 报道了来自 5 个不相关家庭的 6 名 10 岁或以下儿童，其中包括一对同卵双胞胎，他们患有智力障碍和明显的综合症特征。所有患者均通过紧急剖宫产术分娩，其中 4 例出现严重的新生儿呼吸窘迫。所有人都患有新生儿肌张力低下，一些人四肢僵硬，精神运动发育迟缓，缺乏言语。面部畸形特征微妙且有些变化，包括颅缝早闭、小头畸形、双颞骨狭窄、小下颌后缩、斜视、上睑下垂、鼻尖宽、耳朵位置低或后旋、上唇薄和嘴角下垂。其他特征包括先天性心脏缺陷，包括间隔缺损和动脉导管未闭，以及喂养困难。除 3 名患者出现非特异性变化外，脑成像基本正常。两名患者有轻度且受控的癫痫发作，两名患者有皮质视觉障碍。

米兰等人（2016） 报道了 6 个不相关的个​​体，他们具有共同的表型，包括神经发育障碍，伴有严重的言语迟缓、肌张力减退和面部畸形。患者 1 是一名 2 岁女性，在新生儿期出现房间隔缺损和轻度二尖瓣脱垂，需要手术矫正。她在出生几个月后被发现患有小头症，并在 27 个月时无法行走和言语。2 号患者是一名 9 岁男性，患有小头畸形，无法言语，但可以通过手语进行良好沟通。他还患有二尖瓣脱垂并伴有反流。患者 3 是一名患有小头畸形的 11 岁女孩，她在 24 个月大时就能走路，并在 6 岁时说出了她的第一句话。患者4是一名5岁女孩，患有卵圆孔未闭和动脉导管未闭。她的头大小正常。她 3 岁时还不会说话，但到了 5 岁时，她已经学会了 3 个单词和大约 50 个手势。患者 5 是一名 6 岁女性，她在 3 岁时就出现了刻板行为并会说 3 个单词。她 5 个月大的时候就可以坐了，19 个月的时候就可以走路了。6号患者是一名29岁男性，患有自闭症谱系障碍和强迫行为，不善言语。9岁时，他出现了复杂的部分性癫痫发作并伴有继发性全身性发作。在报告之前，他已经服用抗癫痫药物两年没有癫痫发作。脑部核磁共振显示没有嗅球。面部畸形的情况多种多样，但通常包括宽鼻或球鼻或鼻尖、下斜睑裂或上睑下垂以及耳朵异常。大多数人都有喂养困难史，包括胃食管反流，导致发育不良。

肯尼迪等人（2019） 鉴定了 55 名携带 KAT6A 基因突变的新患者，使病例总数达到 76 例，并审查了他们的表型特征。男性和女性的数量相等。所有患者的智力发育均受到损害，其严重程度各不相同，并且言语迟缓，接受性语言始终比表达性语言更发达。31% 存在小头畸形。宽鼻尖（85%）和薄而凹陷的上唇是最一致的面部畸形。随着年龄的增长，宽阔的鼻尖往往变得更加突出。展示了 25 名患者的面部照片，虽然所有人都有一些畸形特征，但没有统一的面部形态。50% 的人患有先天性心脏病，常见的是室间隔缺损和持续性动脉导管未闭，其中一半需要手术干预。78% 的人存在喂养困难，60% 的人存在反流，51% 的人存在便秘（通常很严重）；反流和便秘的高发生率表明肠道蠕动功能失调。作者认为 4 名患者出现旋转不良以及急性和亚急性肠梗阻的风险增加。63% 的人存在视力缺陷，54% 的人存在斜视。37% 的人存在睡眠问题，包括难以入睡和维持睡眠，为此作者建议使用褪黑激素。肯尼迪等人（2019）建议所有KAT6A突变患者均进行心电图和超声心动图检查。他们还建议早期言语和语言治疗、胃肠病学密切随访以及定期眼科评估。

林等人（2020） 报道了一名台湾男孩患有发育迟缓、发育迟缓、小头畸形、躯干肌张力低下和轴向肌张力过高。出生时，他的身高、体重和头围均低于第三个百分位数，并被发现有单侧睾丸未降。2个月大时的超声心动图显示卵圆孔未闭和周围性肺动脉狭窄。8 个月大时观察到前囟门闭合和发育迟缓。9个月大时，他无法在没有支撑的情况下坐下，也不会模仿说话的声音或伸手去拿物体。人们注意到他有肌张力低下和畸形的面部特征，包括距离过远、鼻梁扁平、内眦赘皮、耳朵位置低、后旋、球状鼻尖和上唇凹陷。1岁零1个月时，他的身高、体重和头围明显下降，整体发育严重迟缓，近视严重。

▼ 分子遗传学

Arboleda 等人在 4 名患有 ARTHS 的无关儿童中进行了研究（2015） 在 KAT6A 基因中发现了 2 个不同的从头杂合截断突变（601408.0001 和 601408.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。从接受外显子组测序的 298 名发育迟缓个体中确定了 3 名患者，约占患者总数的 1%（298 名患者中的 3 名）。对患者细胞的研究显示组蛋白 3 赖氨酸 9（H3K9） 和 H3K18 的乙酰化发生了变化（参见 HIST1H3A, 602810），以及 p53（TP53; 191170） 下游信号传导的变化，表明参与细胞凋亡的多种途径被破坏，代谢和转录调控。

Tham 等人对来自 5 个患有 ARTHS 的无关家庭的 6 名患者（包括一组同卵双胞胎）进行了研究（2015）在KAT6A基因中鉴定了5种不同的从头杂合截短突变（参见例如601408.0003-601408.0005）。预计所有突变都会导致 C 端酸性结构域内的蛋白质截短，而 HAT 结构域保持完整。没有可用于研究的患者细胞，也没有进行该变体的功能研究。

Millan 等人使用三重全外显子组测序（WES） 对 6 名患有神经发育障碍（伴有严重言语迟缓、肌张力低下和面部畸形）的患者进行了研究（2016） 在 KAT6A 基因中发现了 6 个从头突变。除 1 个外，其余均为移码突变或无义突变。一名患者（患者 4）孤立出现了 Arboleda 等人先前描述的 R1024X 变异（601408.0002）（2015）。

肯尼迪等人（2019） 在 52 个新病例中发现了 KAT6A 基因中的 44 个新的遗传变异。三十九（88%） 预计会导致截断移码或无义变体。其中 5 个是错义变化，包括 1 个意义不确定的变异（VUS），4 名患者预测了剪接位点的变化。肯尼迪等人（2019） 还在氨基酸位置 1019、1024 和 1129 的倒数第二个外显子（16 和 17）内鉴定了热点无义致病变异，占无关个体致病变异的 19%（68 个中的 13 个）。肯尼迪等人（2019） 观察到与截断最后 2 个外显子中的致病性变异相关的发育迟缓严重程度增加以及小头畸形、肌张力减退、心脏异常和胃肠道并发症发生频率增加的偏差，表明无义介导的衰变在减轻表型中的作用。

林等人（2020） 在一名 ARTHS 台湾男孩的 KAT6A 基因外显子 17 中发现了从头杂合 1-bp 缺失（del3411A; 601408.0007）。该突变通过三重全基因组测序鉴定，并通过桑格测序证实。未进行功能研究。