VON Willebrand 因子域包含蛋白 1; VWA1

VA 结构域蛋白 1
VON Willebrand 因子域相关蛋白；WARP

HGNC 批准的基因符号：VWA1

细胞遗传学位置：1p36.33 基因组坐标（GRCh38）：1:1,435,690-1,442,882（来自 NCBI）

▼ 说明

VWA1 属于细胞外基质蛋白的冯维勒布兰德因子（VWF; 613160） A（VWFA）结构域超家族，似乎在软骨结构和功能中发挥作用（Fitzgerald et al., 2002）。

▼ 克隆与表达

Fitzgerald等人通过以人胶原VI的α-3链的N端N8 VWFA结构域（COL6A3；120250）为探针搜索小鼠EST数据库（2002）确定了 Vwa1，他们将其称为 Warp。他们通过数据库分析识别出人类的WARP。推导的 418 个氨基酸的人蛋白包含一个信号序列，随后是 VA 结构域、2 个纤连蛋白（135600） III 型（F3）重复序列和一个短的富含 pro/arg 的 C 末端。 VA 结构域具有假定的金属离子依赖性粘附位点（MIDAS）基序和 2 个潜在的 O 连接糖基化位点，每个 F3 结构域具有假定的 N-糖基化位点。人类WARP与小鼠Warp有79%的氨基酸同一性。来自不同小鼠组织和细胞系的 mRNA 的 RT-PCR 仅在软骨细胞中检测到 Warp 表达。 Northern印迹分析证实了从新生儿肋骨软骨中分离出的软骨细胞中Warp的表达。对转染的人胚胎肾细胞进行蛋白质印迹分析，在细胞层和培养基部分中检测到 48-kD 蛋白质。大部分蛋白质在培养基中被检测到，表明 WARP 被有效分泌。在非还原条件下，检测到 102 kD 形式，表明 WARP 形成二硫键同型二聚体。 N-糖苷酶消化导致迁移率从 48 kD 转变为 45 kD，表明 WARP 具有 1 个或多个 N 连接寡糖链。

VWA1基因在人类胫神经中高表达。在小鼠中，Vwa1 在周围神经系统的基底膜结构中表达。帕格纳门塔等人（2021）在小鼠坐骨神经中发现了Vwa1的表达。这种表达模式与 VWA1 在细胞外基质中的作用一致，它可能有助于神经、肌肉和神经肌肉接头功能和完整性的各个方面（Pagnamenta 等人的总结，2021）。

▼ 基因功能

Allen 等人使用免疫组织化学和原位杂交（2006）发现 Warp 表达仅限于关节空化之前的假定关节软骨区域，以及胚胎发育期间关节、脊柱和胸骨中的关节软骨和纤维软骨成分。在成熟的关节软骨中，Warp 在软骨细胞周微环境中表达，并与基底膜聚糖（HSPG2；142461）共定位。使用全长蛋白质和蛋白质片段的相互作用分析表明，Warp 结合基底膜蛋白结构域 I 和子结构域 III-2。 Warp 不结合缺乏硫酸乙酰肝素 GAG 结构域的突变基底蛋白聚糖结构域 I，表明相互作用是通过硫酸乙酰肝素糖胺聚糖链发生的。在小鼠软骨制剂中，当不进行还原解析时，通过蛋白质印迹分析检测到超过 200 kD 的 Warp 寡聚物。对表达具有 1 个或两个 C 端半胱氨酸突变为丝氨酸的 Warp 构建体的细胞的培养基进行免疫印迹分析表明，两个半胱氨酸均可参与二硫键形成，并且两者都是稳定较高分子量 Warp 寡聚物所必需的。

▼ 基因结构

菲茨杰拉德等人（2002）确定 VWA1 基因包含 4 个外显子，每个外显子编码一个单独的蛋白质结构域。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Fitzgerald 等人（2002）将 VWA1 基因对应到染色体 1p36.3。

▼ 进化

基于对蛋白质序列、结构域组织和染色体位置的分析，Fitzgerald 和 Bateman（2003）提出，WARP 和具有间断三螺旋的原纤维相关胶原（FACIT）（例如，COL21A1；610002）和 FACIT 样胶原（例如，FACIT）。，COL19A1；120165）拥有共同的祖先。他们认为，WARP 富含 GC 的 3-prime 编码区可能代表了 WARP 在进化过程中丢失的三螺旋结构域的残余物。

▼ 分子遗传学

Deschauer 等人在来自 6 个不同种族的不相关家庭的 15 名患有遗传性运动神经病并伴有肌病特征的患者中（HMNMYO; 619216）（2021）鉴定了 VWA1 基因中的纯合或复合杂合突变（参见，例如 611901.0001-611901.0005）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。鉴定出的 6 个变体中有 5 个预计会因蛋白质过早终止而导致功能丧失，其余变体则导致影响 VWA 结构域的框内删除。 gnomAD 数据库中未发现纯合性功能丧失变异。没有进行变体的功能研究。

Pagnamenta 等人对来自 15 个 HMNMYO 家族的 17 名患者进行了研究（2021）鉴定出 VWA1 基因中的纯合或复合杂合突变。在 15 个家族中的 14 个家族中观察到外显子 1（611901.0002）的 10 bp 重复扩增，其中 10 个家族是纯合的。欧洲人群中该变异的等位基因频率接近千分之一。单倍型分析确定了一个共享区域，与 7000 多年前出现的创始人突变一致。尚未对这些变体进行功能研究，但预计突变会导致功能丧失。通过基因组测序、基因匹配工作、外显子组测序和靶向测序，从几个大型队列中识别出这些患者。对于那些拥有可用遗传信息的人来说，家庭内部的隔离得到了证明。

关联待确认

有关半面畸形（参见 164210）和 VWA1 基因变异之间可能关联的讨论，请参见 611901.0006。

▼ 动物模型

王等人（2020）在斑马鱼发育中的咽弓和下颌骨中发现了 vwa1 直向同源物的表达。研究结果表明该基因在颅面结构发育中发挥作用。斑马鱼中 vwa1 的吗啡啉敲低会导致咽弓软骨发育不全和畸形，并伴有软骨细胞解体。这些变化与颅神经嵴细胞增殖减少有关。王等人（2020）提出VWA1作为细胞外基质的组成部分，可能在细胞增殖和分化的调节中发挥作用。

帕格纳门塔等人（2021）发现斑马鱼中 vwa1 直系同源物的吗啡啉敲低会对脊髓运动神经元产生显着的不利影响，导致神经元生长减少和轴突变短。初级运动神经元显示出支配肌纤维的轴突分支减少，次级运动神经元显示出异常的轴突结构。骨骼肌结构也异常，包括肌纤维紊乱和神经肌肉接头处突触形成减少。这些变化与运动行为的进行性损害有关。最后，与对照组相比，突变体的下巴更小，软骨图案也异常。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 神经病，遗传性运动，具有肌病特征
VWA1、1-BP DEL、NT252

Deschauer 等人在 4 名成年同胞中，由近亲罗姆父母（F1）出生，患有遗传性运动神经病并伴有肌病特征（HMNMYO; 619216）（2021）在 VWA1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.252del, NM_022834.4），预计会导致移码和提前终止（Glu85SerfsTer58）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该杂合变体在 gnomAD 数据库中出现的频率较低；没有观察到纯合的 VWA1 功能丧失变异。患者细胞的 mRNA 水平显着降低，与部分无义介导的 mRNA 衰减一致。尽管尚未对该变体进行功能研究，但研究结果与功能丧失效应一致。

.0002 神经病，遗传性运动，具有肌病特征
VWA1、10-BP DUP、NT62

在一名 44 岁的德国男性中，他的父母无关（F6），患有伴有肌病特征的遗传性运动神经病（HMNMYO；619216），Deschauer 等人（2021）在 VWA1 基因的外显子 1 中发现了纯合 10 bp 重复（c.62_71dup, NM_022834.4），预计会导致移码和提前终止（Gly25ArgfsTer74）。来自另外 2 个家族（F2 和 F4）的 3 名患者是 c.62_71dup 和另一种致病变异的复合杂合子。 F2 携带 c.94C-T 转换，导致另一个等位基因上的 arg32-to-ter（R32X; 611901.0003）替换，而 F4 携带 1-bp 缺失（c.879del），预计会导致移码和另一个等位基因上的提前终止（Arg293SerfsTer58；611901.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在gnomAD数据库中，所有这些都以杂合状态存在，频率较低，其中c.62_71dup频率最高（0.06%，v.3.0）；在 gnomAD 中没有观察到纯合的功能丧失 VWA1 变异。尽管没有进行变体的功能研究，但结果与功能丧失效应一致。

Pagnamenta 等人在 14 个具有 HMNMYO 的白种人或欧洲血统的无关家庭的受影响成员中（2021）在 VWA1 基因的外显子 1 中发现了一个 10 bp 插入（c.62_71dup10, NM_022834.5），预计会导致移码和过早终止。十个家族携带纯合状态的突变，其他家族则为该等位基因与另一个假定致病的 VWA1 等位基因组合的复合杂合子。来自 1 名患者的成纤维细胞显示 VWA1 转录物水平降低，与部分无义介导的 mRNA 衰减一致，并且不存在 VWA1 蛋白。欧洲人群中的等位基因频率接近千分之一，单倍型分析确定了一个共享区域，与 7000 多年前出现的创始人突变一致。尚未对该变体进行功能研究，但预计会导致功能丧失。

.0003 神经病，遗传性运动，具有肌病特征
VWA1、ARG32TER

讨论 VWA1 基因中的 c.94C-T 转变（c.94C-T，NM_022834.4），导致 arg32-to-ter（R32X）取代，这是在患者的复合杂合状态中发现的（ F2）具有肌病特征的遗传性运动神经病（HMNMYO; 619216），作者：Deschauer 等人（2021），参见 611901.0002。

.0004 神经病，遗传性运动，具有肌病特征
VWA1、1-BP DEL、NT879

讨论 VWA1 基因中的 1-bp 缺失（c.879del, NM_022834.4），导致移码和提前终止（Arg293SerfsTer58），该现象在患有遗传性运动神经病的 2 个同胞（F4）的复合杂合状态中发现具有肌病特征（HMNMYO；619216），作者：Deschauer 等人（2021），参见 611901.0002。

.0005 神经病，遗传性运动，具有肌病特征
VWA1、10-BP DEL、NT62

Deschauer 等人在 5 名同胞中，由近亲阿拉伯父母（F3）出生，患有遗传性运动神经病并伴有肌病特征（HMNMYO; 619216）（2021）在 VWA1 基因中发现了一个纯合 10 bp 缺失（c.62_71del, NM_022834.4），预计会导致移码和提前终止（Gly21AlafsTer12）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该杂合变体在 gnomAD 数据库中出现的频率较低；没有观察到纯合的 VWA1 功能丧失变异。尽管没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但这些发现与功能丧失效应一致。

.0006 意义未知的变体
VWA1、ARG302GLN

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对半面部微小症（见 164210）的贡献尚未得到证实。

Wang 等人在一个多代中国家庭的 5 名受影响成员中发现了不同的半面部短小症（HFM）表现（2020）在 VWA1 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 c.905G-A 转变，导致 arg302 到 gln（R302Q）的取代。结构模型预测该变体会破坏蛋白质结构。该变异是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，尽管有 1 名携带者未受影响，但该变异与该家族中的疾病分离，表明外显率不完全。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。八名家庭成员表现出半面部短小症的不同特征。所有患者均患有下颌发育不全和中度至重度传导性听力损失；有些人还患有耳朵畸形。

Kniffin（2021）在 gnomAD 数据库（v2.1.1）中发现 R302Q 变体，仅在杂合性中，在 172,940 个等位基因中的 16 个中，等位基因频率为 9.25 x 10（-5）（2021 年 3 月 5 日）。