四肢发育膜蛋白1； LMBR1

肢体区域 1，小鼠，染色体同源
7 开放解读码组 2；C7ORF2

本条目中代表的其他实体：
ZPA 监管序列，包括；ZRS，包括在内

HGNC 批准的基因符号：LMBR1

细胞遗传学位置：7q36.3 基因组坐标（GRCh38）：7:156,669,012-156,893,183（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Heus 等人绘制的 7q36 区域的物理和转录图谱（1999）鉴定了 3 个转录本，其中一个被命名为 C7orf2（LMBR1），是小鼠 Lmbr1 基因的人类直系同源物，并编码一种假定的受体。克拉克等人（2000）克隆了 LMBR1 cDNA，它编码推导的 490 个氨基酸的蛋白质，包含 9 个假定的跨膜结构域和一个卷曲螺旋结构域。该蛋白与小鼠 Lmbr1 蛋白具有 95% 的序列同一性。

▼ 基因结构

克拉克等人（2000）确定 LMBR1 基因包含 17 个外显子，跨越大约 200 kb 的基因组 DNA。

▼ 基因功能

克拉克等人（2000）发现 Lmbr1 表达改变了半肢额外脚趾（Hx）小鼠的肢体发育。Hx 突变导致桡骨和胫骨的半肢畸形以及前肢和后肢的轴前多指（Knudsen 和 Kochhar，1981）。LMBR1 基因的基因组位置以及 Hx 小鼠的表型表明 LMBR1 是 acheiropody（200500）的良好候选者，这是一种以双侧先天性上肢和下肢截肢以及手脚发育不全为特征的疾病。 Escamilla 等人通过连锁分析将其对应到染色体 7q36（2000）。

▼ 分子遗传学

与 LMBR1 突变相关的足足病

伊纳基耶夫等人（2001）缩小了染色体 7q36 上的 acheiropody 的关键区域（200500），随后在所研究的所有 5 个不相关的具有 acheiropody 的巴西家系中发现了 LMBR1 基因的突变。基因组 4 至 6 kb 缺失导致转录物缺少外显子 4，并在外显子 3 下游引入提前终止密码子（605522.0001）。单倍型分析证实了单一共同祖先突变是巴西所有病例的原因的预期。

轴前多指畸形 II 和拇指三指骨与 LMBR1 内的 SHH 调节元件（ZRS）相关

莱蒂斯等人（2003）表明，染色体 7q36 相关的轴前多指畸形 II（PPD2; 174500）是由音刺猬（SHH; 600725）调节元件的点突变引起的。Shh 通常在肢芽后部的极化活动区（ZPA）表达，但在 PPD 小鼠模型中，在前缘的另一个异位位点表达。莱蒂斯等人（2003）鉴定出一种增强子元件，可驱动 ZPA 中的正常 Shh 表达。该调节器被命名为 ZPA 调节序列（ZRS），位于 LMBR1 基因的内含子 5 内，距离靶基因 Shh 1 Mb。ZRS 包含在 3 个不相关的 PPD2 家族（605522.0002、605522.0004 和 605522.0005）中与多指分离的点突变，在 1 个具有多指胫骨发育不全的家族（参见 188740 和 605522.0003）以及 Hx 突变体中与多指分离。

古内特等人（2007）研究了 4 个患有三指拇指和轴前多指畸形的家庭，并在 2 个家庭（605522.0007）中发现了 LMBR1 基因 ZRS 5 素端附近的突变，并在 1 个家庭（605522.0008）中发现了 ZRS 中的另一个突变。

弗尼斯等人（2008）分析了 34 例轴前多指畸形患者的 LMBR1 基因，其中 2 例有三指指拇指，3 例只有三指指拇指，并在来自英格兰南部的 3 名不相关的先证者中发现了 LMBR1 基因的 ZR 突变（605522.0011）。三指骨拇指，其中 1 人还患有单侧轴前多指畸形。该变体以前被认为是多态性，但其中一个家系的连锁分析得出的 lod 分数为 4.01，对转基因小鼠中 ZRS 报告基因构建体的分析表明突变等位基因具有特定的致病作用。

塞梅尔奇等人（2009）报道了 LMBR1 基因（605522.0012）的 ZRS 区域的杂合突变，与 3 代近亲土耳其亲属的孤立性三指骨拇指轴前多指综合症相关。一名受影响的家庭成员是该突变的纯合子，由近亲受影响的父母所生，但没有更严重的表型。

Albuisson 等人在 2 个不相关的法国家庭中患有轴前多指畸形 II 的受影响成员中（2011）鉴定了 LMBR1 基因 ZRS 区域的 2 个不同的杂合突变（分别为 297G-A；605522.0013 和 334T-G；605522.0014），这些突变发生在转录因子 SOX9（608160）的预测结合位点内高度保守的核苷酸中，分别为 PAX3（606597）。在小鼠中，Sox9 和 Pax3 在手指形成时的胚胎发育肢芽中与 Shh 同时表达。阿尔布伊森等人（2011）提出 SOX9 和 PAX3 可能通过 ZRS 调节 SHH。

VanderMeer 等人在 2 个不相关的 5 代墨西哥亲属的受影响成员中分离出常染色体显性三指骨拇指和/或轴前多指畸形（2014）鉴定了 LMBR1（c.402C-T; 605522.0021） ZRS 区域点突变的杂合性。其中一个家族中受影响更严重的个体表现出胫骨和桡尺发育不全，手脚轴前多指，以及短三指骨拇指（见188740），该突变是纯合的，表明存在剂量效应。

Potuijt 等人在 2 个具有三指骨拇指表型常染色体显性遗传的荷兰家族中（2020）鉴定了 LMBR1 ZRS 区域的杂合突变：1 个家族中出现了新的 c.165A-G 转变，而另一个家族中则出现了先前发现的 c.295T-C 转变（605522.0011）。这些家族的表型各不相同，但包括轻微的表现（例如，宽大的拇指、轻度大鱼际发育不全、宽阔的远端指骨和无法对抗拇指）。

拇指三指骨多指畸形或 IV 型并指畸形，与 LMBR1 内的 SHH 调节元件（ZRS）相关

在一个具有可变三指拇指和多并指的大型 4 代谱系中，对应到染色体 7q36（TPTPS；190605），Klopocki 等人（2008）没有在 LMBR1 基因中发现任何点突变，但阵列 CGH 分析发现了包含 ZRS 区域的杂合 589-kb 重复（605522.0009）。作者指出，该表型与 ZRS 点突变引起的表型相似。

Sun 等人在 6 个患有 TTPPS 和/或 IV 型并指（SDTY4; 186200）的汉族家庭中（2008）鉴定了涉及ZRS的杂合重复，范围从131kb到398kb（参见例如605522.0006和605522.0010）。使用定量 PCR 检测，作者定义了一个 32,757 bp 的共同重叠片段，其中包含 ZRS 增强子。在所有 6 个家庭中，重复与肢体表型共分离，并且在未受影响的家庭成员或 50 个不相关的汉族对照中未发现。Wang 等人之前曾研究过其中一个患有 TPTPS 的家庭（2007）并发现 LMBR1 基因的内含子 5 存在点突变（参见 605522.0006）；孙等人（2008）表明点突变可能代表一种罕见的多态性。

Sato 等人之前研究过一个患有 IV 型并指（SDTY4；186200）的中国家庭（2007），吴等人（2009）进行了定量 PCR，并检测到至少 105 kb 的 ZRS 重复，该重复与家族中的肢体表型分离，并且在 50 个不相关的种族匹配对照中未发现。拷贝数和杂合性丢失分析证实，重复跨越了 97 kb 片段（核苷酸 156,240,230-156,336,835），其中包括 LMBR1 基因。断点分析确定了 105 至 115 kb 之间的重复（着丝粒断点位于核苷酸 156,230,391-156,232,366 之间，端粒断点位于核苷酸 156,337,864-156,345,168 之间）。吴等人（2009）指出，在 8 个报告的涉及 ZRS 重复的家庭中，目前重复最小的家庭具有最严重的下肢畸形，这表明该疾病的关键区域可能位于该重复中。两名受影响的家庭成员也患有胫骨发育不全，Wu 等人（2009）得出结论，伴有胫骨发育不全的 SDTY4 是 SDTY4 的严重临床亚型。

与 LMBR1 内的 SHH 调节元件（ZRS）相关的多指畸形和胫骨发育不全

Norbnop 等人在患有多指和胫骨发育不全（THYP; 188740）的泰国家庭 3 代以上的 3 名受影响成员中（2014）鉴定了 LMBR1（406A-G；605522.0017） ZRS 区域的新点突变的杂合性。在一名无关的受影响泰国女孩中，他们发现了 404G-A 突变的杂合性。

在一个患有多指和胫骨发育不全的土耳其家庭中，Wieczorek 等人（2010）在 LMBR1 的 ZRS 区域（404G-A; 605522.0003）发现了一个点突变，该点突变与家族中的疾病分离，并且在 100 名土耳其对照中未发现。维佐雷克等人（2010）还在最初由 Vargas 等人报道的一个巴西大家族中发现了相同核苷酸（404G-C; 605522.0015）的不同突变（1995），其中所有受影响的个体都有拇指三指骨和足部 PPD，2 人有胫骨缺损，1 人有重复腓骨。维佐雷克等人（2010）指出，在 Lettice 等人的报告基因分析中（2008），404G-A 突变显示出最强的异位 Shh 表达，并且核苷酸 404 的改变也与更严重的临床表型相关，包括胫骨发育不良。此外，Wieczorek 等人（2010）在肢体异常患者中发现了涉及 ZRS 区域的 2 个微重复：1 个是 SDTY4 患者中约 73 kb 的重复（605522.0016），另一个是患有三指骨拇指的土耳其家庭中的 276 kb 重复。多指并指综合征。作者表示，由于该基因组区域的复杂性和重复性，他们无法确定重复的确切方向。他们提出了“ZRS 相关综合征”这一术语来描述由 LMBR1 基因中 ZRS 的改变引起的各种肢体畸形。

Laurin-Sandrow 综合征与 LMBR1 内的 SHH 调节元件（ZRS）相关

Lohan 等人在 2 个 IV 型并指家族和 3 个 Laurin-Sandrow 综合征家族（LSS; 135750）中进行了研究（2014）筛选了 7q36 染色体区域的拷贝数变异，并检测了 LMBR1 基因内含子 5 中 ZRS 区域 5 个不同微重复的杂合性。两个较长的重复，分别约为 255 kb 和 179 kb，存在于患有 SDTY4 的 2 个家族的受影响成员中，而较短的突变，范围从 16 到 75 kb（605522.0018-605522.0020），存在于患有 SDTY4 的患者中。 LSS。罗汉等人（2014）表明 LMBR1 ZRS 区域较小的重复与更严重的表型相关。

▼ 动物模型

莱蒂斯等人（2008）分析了来自佛罗里达州基韦斯特海明威群体的多指“手套”猫的 ZRS 序列，并鉴定了杂合的 479A-G 转换，他们将其命名为“Hw”突变，这种突变在野生型猫中没有发现。一只猫的 Hw 突变是纯合的，但没有表现出更严重的表型，仅在前肢上呈多指状。对两只不相关的多趾猫的分析也揭示了 Hw 突变，表明这是北美多趾猫的常见等位基因。相比之下，在英国获得的猫中没有发现 Hw 突变；对英格兰不同地区 6 位主人的 8 只猫进行分析，在 257 和 481 位发现了 2 个新的点突变，分别命名为 UK1 和 UK2。莱蒂斯等人（2008）指出，迄今为止，与轴前多指畸形相关的 13 个小鼠、猫和人类突变中，除了 1 个之外，所有突变均位于 ZRS 的 800 bp 高度保守非编码元件（HCNE）中。作者使用小鼠转基因测定证明，这些单核苷酸取代作为功能获得性突变发挥作用，激活异位胚胎位点的Shh表达，并且突变的序列背景负责可变的调节输出。莱蒂斯等人（2008）得出的结论是，多指突变定义了一种导致人类先天性异常的新遗传机制。

▼ 等位基因变异体（21 个选定示例）：

.0001 足足病
LMBR1，4 至 6 KB DEL

Ianakiev 等人在来自巴西 5 个患有足足病（ACHP; 200500）的无关家庭的受影响个体中（2001）鉴定了 LMBR1 基因中的 4 至 6 kb 纯合缺失。该突变导致产生缺少外显子 4 的 LMBR1 转录本，并引入移码，导致外显子 3 下游出现过早终止密码子。缺失的边界似乎是外显子 4 的 1.2 至 2.5 kb 5-prime 和 2.7 至外显子 5-prime。外显子 4 的 3.5 kb 3-prime。单倍型分析证实了单一共同祖先突变是巴西所有病例的原因的预期。所有 5 个家族共有约 1.3 cM 的 7q36 区域，表明这种常见突变的年龄相对较新（31 代）。

.0002 多趾，PREAXIAL II
LMBR1，105C-G

Heutink 等人报道，在荷兰大家族的受影响成员中，孤立出轴前多指畸形 II（PPD2; 174500）（1994），莱蒂斯等人（2003）鉴定了 LMBR1 基因内含子 5 的极化活性区（ZPA）调节序列（ZRS）中 105C-G 颠换的杂合性。

.0003 胫骨发育不全或发育不全，多指
LMBR1，404G-A

Zguricas 等人报道，在古巴家庭的受影响成员中，轴前多指畸形和胫骨发育不全（THYP；188740）（1999），莱蒂斯等人（2003）鉴定了 LMBR1 基因内含子 5 中 ZRS 中 404G-A 转变的杂合性。

Wieczorek 等人在一名患有胫骨发育不全和多指畸形的土耳其男子中（2010）鉴定了 404G-A 改变的杂合性，他们将其鉴定为 g.105213G-A（GenBank AC007097），位于 ZRS 内高度保守的核苷酸处。先证者的父亲也存在这种突变，他的右手仅有轴前多指畸形，但在 4 名未受影响的家庭成员或 100 名土耳其对照者中未发现这种突变。维佐雷克等人（2010）指出，在 Lettice 等人的报告基因分析中（2008），404G-A 突变显示出最强的异位 SHH（600725）表达，并指出核苷酸 404 处的改变（参见 605522.0015）也与涉及胫骨发育不良的更严重的临床表型相关。

Norbnop 等人发现，一名 1 岁泰国女孩患有双侧第一指三指、右手轴前手指、右侧胫骨发育不全和双侧脚趾多指畸形（2014）鉴定了 LMB1 基因 ZRS 区域 404G-A 突变的杂合性。从她未受影响的父母那里无法获得 DNA。

.0004 多趾，PREAXIAL II
LMBR1，305A-T

在比利时一个家族的受影响成员中，孤立出轴前多指畸形 II（PPD2; 174500），Lettice 等人（2003）鉴定了 LMBR1 基因内含子 5 中 ZRS 中 305A-T 颠换的杂合性。

.0005 多指，前轴 II
三指骨拇指，包括
LMBR1，323T-C

在比利时一个家族的受影响成员中，孤立出轴前多指畸形 II（PPD2; 174500），Lettice 等人（2003）鉴定了 LMBR1 基因内含子 5 中 ZRS 中 323T-C 转变的杂合性。该家族的表型包括三指骨拇指，有或没有额外的双指拇指（参见 174500）。

.0006 三指拇指多趾综合征
LMBR1，398-KB DUP，IVS5

Sun 等人在患有三指拇指多指并指综合征（TPTPS; 190605）的汉族家庭成员中（2008）鉴定了包含 ZRS 增强子的 LMBR1 基因内含子 5 中 398 kb 不连续重复的杂合性。通过对同一家族的不同受影响个体进行 qPCR 检测，排除了正常 LMBR1 等位基因的缺失多态性。在未受影响的家庭成员或 50 名不相关的汉族对照组中未发现这种重复。Wang等人之前曾研究过这个家族（2007），他在该家族的 17 名受影响成员和 1 名未受影响成员的 LMBR1 基因内含子 5 中发现了 4220C-T 转变；孙等人（2008）表明单碱基取代可能代表一种罕见的多态性。

.0007 多趾，前轴 II
三指骨拇指，包括
LMBR1，739A-G

在 Dobbs 等人之前报道的一个 5 代家庭中（2000）和一个 3 代家族，均分离常染色体显性三指骨拇指和轴前多指畸形（174500），Gurnett 等人（2007）在 LMBR1 基因内含子 5 的 ZRS 5 素末端附近发现了 739A-G 转变。5 代家族表现出外显率降低，有 4 名未受影响的携带者影响了后代，并且表型较温和，19 名受影响个体中有 18 人仅表现出三指骨拇指（见 174500）。在 600 名对照者中未发现该突变。

.0008 多指，前轴 II
三指骨拇指，包括
LMBR1，621C-G

Dobbs 等人之前报道过，在一个患有轴前多指 II 型（PPD2; 174500）的 3 代家族中（2000），古内特等人（2007）鉴定了 LMBR1 基因内含子 5 的 ZRS 中的 621C-G 颠换。该家庭的 9 名受影响成员中有 4 名患有孤立性双侧三指骨拇指（见 174500）。在 600 名对照者中未发现该突变。

.0009 三指拇指多趾综合征
LMBR1，589-KB DUP，IVS5

Klopocki 等人在具有可变三指拇指和多指并趾畸形的 4 代大型家系中的 9 名受影响成员中（TPTPS；190605）（2008）鉴定了涉及 LMBR1 基因内含子 5 并包含 ZRS 的 589 kb 重复的杂合性。通过直接测序，发现微重复从核苷酸155,836,147延伸到核苷酸156,424,965，端粒断点位于LMBR1的上游。在 6 名临床上未受影响的家庭成员中未发现重复。作者表示，重复很可能是致病原因，因为在 700 多个个体中没有观察到该基因组区域或所使用的 BAC 克隆的删除/重复，并且在基因组变异数据库中没有被描述为 DNA 拷贝数变异。

.0010 SYNDACTYLY，IV 型
LMBR1，235-KB DUP，IVS5

Sun 等人在一对患有 IV 型并指（SDTY4；186200）的汉族母女中（2008）鉴定了涉及 LMBR1 基因内含子 5 并包括 ZRS 的 235 kb 重复的杂合性。在未受影响的家庭成员或 50 名不相关的汉族对照组中未发现这种重复。

.0011 三指拇指
多指，PREAXIAL II，包括
LMBR1，295T-C

Furniss 等人在来自英格兰南部的 3 名不相关的先证者中发现了双侧三指骨拇指，其中 1 名还患有单侧轴前多指（PPD2；174500）（2008）鉴定了 LMBR1 基因内含子 5 中 ZRS 最高度保守部分的 295C-T 转变的杂合性。295T-C 变异以前被认为是多态性，但对来自 1 个家系的 7 个受影响和 8 个未受影响的家庭成员进行的微卫星分析显示，表型与变异存在显着关联（lod 评分，4.01），并且 ZRS 报告基因的分析转基因小鼠中的构建体在突变体的前肢芽中表现出异位染色，这在野生型对照中未见，表明突变体等位基因具有特定的致病作用。除 1 名先证者的母亲为突变纯合子外，所有受影响个体均发现该突变呈杂合状态，并且在 4 名未受影响的专性携带者和 1 名先前风险为 50% 的未受影响个体中也检测到了该突变；在 381 个种族匹配的对照中没有发现它。对 3 个谱系的分析表明，4 个侧翼微卫星位点具有共同的单倍型，表明 295C 等位基因可能存在奠基者效应。弗尼斯等人（2008）得出结论，295T-C 是外显率降低的显性突变，是英格兰南部三指骨拇指的常见原因。

.0012 多趾，PREAXIAL II
LMBR1，4909C-T

在一个患有三指拇指轴前多指综合症（PPD2；174500）的土耳其第三代大家庭的受影响成员中，Semerci 等人（2009）在 LMBR1 基因内含子 5 的 ZRS 高度保守区域中鉴定出杂合 4909C-T 转变。对 11 个人进行了临床评估，并显示出一些家族内的变异性。所有患者的拇指有 3 个指骨和 6 个掌骨。三名患者因三指骨畸形而多了一个手指。其他受影响的成员有一个额外的发育不全的手指和两个指骨。一名受影响的个体是该突变的纯合子，由近亲受影响的父母所生，但没有更严重的表型。在 92 个对照中未发现该突变。

.0013 多趾，PREAXIAL II
LMBR1，297G-A

Albuisson 等人在患有轴前多指 II 型（PPD2; 174500）的法国家庭受影响成员中（2011）在转录因子 SOX9（608160）的预测结合位点内的 LMBR1 基因 ZRS 区域的高度保守核苷酸处鉴定出杂合 297G-A 转变。先证者有双侧重复的三指指拇指。所有受影响的家庭成员都有相似的双侧表型，并且突变在该家庭中是完全渗透的。在小鼠中，在手指模式化时，Sox9 与 Shh（600725）在胚胎发育的肢芽中同时表达。阿尔布伊森等人（2011）建议 SOX9 可以通过 ZRS 来调节 SHH。

.0014 多趾，PREAXIAL II
LMBR1，334T-G

Albuisson 等人在患有轴前多指 II 型（PPD2; 174500）的法国家庭受影响成员中（2011）在转录因子 PAX3（606597）的预测结合位点内的 LMBR1 基因 ZRS 区域的高度保守核苷酸处鉴定出杂合 334T-G 颠换。所有受影响的成员都有双侧重复拇指；没有人出现下肢异常或三节指骨畸形。在小鼠中，在手指模式化时，Pax3 与 Shh（600725）在胚胎发育的肢芽中同时表达。阿尔布伊森等人（2011）表明 PAX3 可能通过 ZRS 调节 SHH。

.0015 胫骨发育不全或发育不全，多指
LMBR1，404G-C

巴西一个第三代大家族的 6 名受影响成员患有轴前多指、三指拇指和胫骨发育不全（THYP; 188740），最初由 Vargas 等人报道（1995），Wieczorek 等人（2010）鉴定了 LMBR1 基因 ZRS 区域内高度保守的核苷酸处的 404G-C 颠换杂合性。

.0016 SYNDACTYLY，IV 型
LMBR1，73-KB DUP

在一名患有双手完全皮肤并指和六指畸形的女性患者中（SDTY4；186200），最初由 Gillessen-Kaesbach 和 Majewski（1991）、Wieczorek 等人报道（2010）发现了涉及 LIMBR1 基因部分（包括 ZRS 区域）的 73 kb 重复。他们将重复指定为 arr7q36.3（156,265,512x2,156,265,453-156,354,638x3,156,354,579x2），但指出由于该基因组区域的复杂性和重复性，他们无法确定重复的确切方向。

.0017 胫骨发育不全或发育不全，多指
LMBR1，406A-G

Norbnop 等人在一名 2 岁泰国男孩中，他的父亲和祖父患有双侧第一指三指骨、多指趾和胫骨发育不全或发育不全（THYP; 188740）（2014）鉴定了 LMB1 基因 ZRS 区域高度保守残基处 406A-G 转变的杂合性。

.0018 劳林-桑德罗综合征
LMBR1，16-KB DUP

父子患有双侧完全性手并指、脚轴前镜像多指并指、胫骨缺如和腓骨重复（LSS; 135750），最初由 Kjaer 等人报道（2005），罗韩等人（2014）鉴定了 LMBR1 基因（chr7:156,578,108-156,594,751）内含子 5 的 ZRS 区域中 16 kb 重复的杂合性。患者的其他特征包括鼻翼发育不良和髌骨发育不全。

.0019 劳林-桑德罗综合征
LMBR1，47-KB DUP

Lohan 等人在巴基斯坦的一名父亲和 2 个女儿中发现了手部杯状多指并足和脚部镜像多指并指（LSS; 135750）（2014）鉴定了 LMBR1 基因（chr7:156,563,856-156,610,632）内含子 5 的 ZRS 区域中大约 47 kb 重复的杂合性。

.0020 劳林-桑德罗综合征
LMBR1，75-KB DUP

Lohan 等人在一名患有双侧多指并指、足部镜像多指并指、胫骨缺失和腓骨重复的印度男孩中（LSS; 135750）（2014）鉴定了涉及内含子 5 中的 ZRS 区域以及 LMBR1 基因的几个外显子（chr7:156,570,780-156,646,750）的大约 75 kb 重复的杂合性。该患者最初由 Patil 和 Bhat（2013）描述，还表现出轻度面部畸形，鼻翼发育不全，鼻尖宽阔，鼻小柱有短沟。

.0021 三指拇指多
指，轴前 II，包括
胫骨，发育不全或发育不全，带多指，包括
LMBR1，402C-T

在 2 个不相关的 5 代墨西哥亲属的受影响成员中，孤立出常染色体显性三指指拇指和/或轴前多指畸形（PPD2; 174500），VanderMeer 等人（2014）鉴定了 LMBR1 基因 ZRS 区域中 c.402C-T 转换的杂合性（chr7:156,584,168; GRCh37）。在 1 个家庭中，一名患有轻度桡尺骨性联结的父亲和 3 名患有孤立性三指骨拇指的儿童为杂合突变，而第四个未受影响的儿童则不存在该突变。在另一个家庭中，先证者的父母均具有异常拇指并且为突变杂合子，而先证者具有更严重的表型，包括胫骨和桡尺发育不全、手脚轴前多指和短三指骨拇指（THYP） ; 188740），该突变是纯合的，表明存在剂量效应。使用转基因增强子测定的功能分析表明，突变体异位表达到前肢芽中。