低磷酸盐性佝偻病伴高钙尿症，遗传性; HHRH

高钙血症佝偻病

有证据表明低磷血症性佝偻病伴高钙尿症（HHRH）是由染色体 9q34 上钠磷酸盐协同转运蛋白基因 SLC34A3（609826）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征是继发于肾磷酸盐消耗的低磷血症、佝偻病的放射学和/或组织学证据、四肢畸形、肌肉无力和骨痛。HHRH 与其他形式的低磷血症性佝偻病不同，受影响的个体由于血清 1,25-二羟基维生素 D 水平升高和肠道钙吸收增加而出现高钙尿症（Bergwitz 等人总结，2006 年）。

▼ 临床特征

蒂德等人（1985）报道了一个贝都因近亲亲属，其中 6 名成员患有低磷性佝偻病和高钙尿症。遗传显然是常染色体隐性遗传。5名男性和1名女性受影响。这种疾病始于儿童早期，其特点是佝偻病、身材矮小、肾脏磷酸盐清除率增加和高钙尿症。最大肾小管磷重吸收率与肾小球滤过率（TmP/GFR）的比率比年龄相关平均值低 2 至 4 个 SD，钙排泄量为每 24 小时每公斤体重 8.6 毫克（正常值上限为 4.0）。然而，患者的钙血症正常，肠道对钙和磷的吸收增加，1,25-二羟基维生素D的血清浓度显着升高（增加4倍）。血清甲状旁腺激素（PTH；168450）降低。长期补充磷酸盐可逆转除 TmP/GFR 降低以外的所有异常情况。蒂德等人（1985）得出结论，主要缺陷是肾磷酸盐泄漏。由此产生的低磷血症导致 1,25（OH）2-维生素 D 适当升高、钙吸收增加、甲状旁腺抑制和高钙尿症。磷酸盐缺乏是对肾脏 25-二羟基维生素 D-1-α-羟化酶（CYP27B1；609506）活性的直接有效刺激（Haussler 等，1977）。蒂德等人（1985）指出X染色体连锁低磷血症与低水平的1,25-（OH）2-维生素D相关，表明肾1-α-羟化酶对低磷酸盐信号的反应紊乱。

蒂德等人（1987）研究了同一贝都因部落的另外 50 名无症状、未经选择的成员。出乎意料的是，其中约 40% 被发现患有“特发性”高钙尿症，并且生化异常模式与其患有 HHRH 的亲属相似。然而，异常程度较轻，相关生化值介于 HHRH 成员和正常亲属成员之间，表明遗传缺陷存在杂合性。HHRH 患者的尿钙浓度为每毫克肌酐 0.43 毫克，特发性高钙尿症受试者的尿钙浓度为 0.34 毫克，同一部落的正常受试者的尿钙浓度为 0.14 毫克。在 HHRH 中，肾小管磷重吸收和血清磷浓度分别低于年龄相关平均值 3.0 和 4.3 个 SD 单位，在特发性高钙尿症中，这两个变量均低于平均值 1.1 SD 单位。特发性高钙尿症患者 1,25-二羟基维生素 D 的平均血清水平为 303 pg/mL（正常上限，110）。推测的杂合子和纯合子都有遗传性肾磷酸盐泄漏，导致低磷血症、1,25-（OH）2-维生素 D 血清浓度升高、肠道钙吸收增加和高钙尿症。蒂德等人（1987）得出的结论是，低磷血症的程度调节 1,25-（OH）2 维生素 D 水平，决定哪些受试者仅患有高钙尿症，哪些受试者还患有骨病。

普罗伊斯曼斯等人（1987）报道了一个患有低磷血症、血清 1,25-二羟基维生素 D 升高、高钙尿症和佝偻病的家庭。血清钙和甲状旁腺激素水平正常。然而，与其他报道的家族不同，遗传是常染色体显性遗传。

陈等人（1989）报道了一名 14 岁的土耳其男孩，从 2 岁起就患有严重的佝偻病。实验室分析显示低磷血症、正常钙血症、碱性磷酸酶活性增加和血清 PTH 正常。血清1,25（OH）2D3显着升高。骨小梁活检显示骨软化。其他研究表明肠道对钙和磷的吸收增加，这与 1,25（OH）2D3 的血清水平相适应。高剂量磷酸盐和维生素 D 治疗导致 10 岁时出现有症状的肾结石。

蒂德等人（1992）报道了也门犹太血统的一个亲属患有遗传性低磷血症性佝偻病并伴有高钙尿症。该家庭的两名成员患有较轻微的无症状疾病。作者强调了正确诊断的重要性，因为单独使用磷酸盐疗法是有效的治疗方法，而使用活性维生素 D 代谢物治疗可能会加剧疾病。

▼ 测绘

伯格维茨等人（2006）在大型近亲贝都因亲属中进行了全基因组连锁扫描与纯合性映射相结合，其中 Tieder 等人（1985）首先描述了 HHRH。他们将该基因定位到 9q34 上的 1.6 Mb 区域。

Lorenz-Depiereux 等人使用 SNP 阵列基因分型（2006）将 2 个阿拉伯血统近亲家族的低磷血症性佝偻病伴高钙尿症的基因座绘制到染色体 9 的长臂末端。

▼ 分子遗传学

伯格维茨等人（2006）将 HHRH 表型定位到含有 SLC34A3 基因（609826）的 9q34 区域，并鉴定出该基因中的纯合单核苷酸缺失（228delC; 609826.0005）。在另外 3 个不相关的 HHRH 亲属中发现了复合杂合缺失和错义突变。

通过定位克隆方法，Lorenz-Depiereux 等人（2006）在 HHRH 患者中发现了钠磷酸协同转运蛋白基因 SLC34A3 的突变。HHRH 是由功能缺失突变引起的，这与 HHRH 表型和肾磷酸盐调节的流行观点相一致。单独长期补充磷酸盐可逆转 HHRH 的临床和生化异常，但肾脏磷酸盐重吸收减少除外。因此，HHRH 很可能是肾磷酸盐重吸收的原发性疾病。密切相关的钠-磷酸盐协同转运蛋白基因 SLC34A1（182309）和 SLC34A3 主要在肾脏中表达，似乎在肾脏磷酸盐处理中发挥关键作用。两种转运蛋白都可能受到内肽酶同源物 PHEX（300550）和磷酸盐因子 FGF23（605380）的调节，其中 PHEX 在 X染色体连锁低磷血症中存在缺陷（307800），而磷酸盐因子 FGF23（605380）在常染色体显性低磷血症性佝偻病中存在缺陷（193100）），因为在 FGF23 转基因小鼠和 Hyp 小鼠中已报道肾脏 Slc34a1 和 Slc34a3 mRNA 或蛋白表达降低（Lorenz-Depiereux 等人综述，2006）。

排除研究

琼斯等人（2001）排除了 Tieder 等人报道的受影响家庭成员中肾脏钠/磷酸盐转运蛋白 NPT2（182309）基因的突变（1985）。

▼ 动物模型

贝克等人（1998）发现Npt2 -/- 小鼠具有与HHRH相似的生化特征，但没有佝偻病或骨软化症。

▼ 历史

HHRH 可能与 Royer 等人报道的高钙尿性佝偻病是同一疾病（1962）并由 Tieder 和 Stark（1979）审阅。罗耶等人（1962）观察到父母的血缘关系。