鞭毛内转移 140; IFT140

鞭毛内转移 140，衣藻，KIAA0590 的同源物

HGNC 批准的基因符号：IFT140

细胞遗传学定位：16p13.3 基因组坐标（GRCh38）：16:1,510,427-1,612,072（来自 NCBI）

▼ 说明

IFT140 基因编码鞭毛内转运复合物 A（IFTA） 的子单元，该复合物参与逆行纤毛转运（Perrault 等人总结，2012）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，（1998） 克隆了 IFT140，他们将其称为 KIAA0590。推导的蛋白质含有1,462个氨基酸。通过 SDS-PAGE 检测其表观分子质量超过 100 kD。RT-PCR检测到肾脏中高表达，卵巢、睾丸、前列腺和肺中中等表达，胸腺、脑、心脏、胎盘和骨骼肌中低表达。肝脏、胰腺、脾脏和小肠中几乎没有表达。

使用 Ift140 lacZ 报告基因，Schmidts 等人（2013） 观察到 Ift140 在小鼠胚胎的肾脏和视网膜组织中的表达比在骨骼中更显着，尽管免疫荧光表明 Ift140 清晰定位于小鼠 ATDC5 软骨细胞前体细胞中的睫状轴丝。

米勒等人（2013） 报道，Ift140 在 N 末端附近有 5 个 WD40 结构域，在 C 末端一半有 9 个四三肽（TRP） 重复序列。胚胎小鼠肢芽上皮的免疫组织化学分析揭示了 Ift140 定位于初级纤毛的基部和尖端。

Hull 等人通过在 hTERT-RPE1 细胞中瞬时表达 IFT140（2016） 观察到 IFT140 定位于基体。

▼ 测绘

Nagase 等人使用辐射杂交分析（1998） 将 IFT140 基因对应到染色体 16。

Gross（2012） 根据 IFT140 序列（GenBank BC035577） 与基因组序列（GRCh37） 的比对，将 IFT140 基因对应到染色体 16p13.3。

米勒等人（2013） 报告称，Ift140 基因对应到染色体 17 标记 rs3667809 和 rs3684506 之间。

▼ 动物模型

Miller 等人使用 N-乙基-N-亚硝基脲诱导小鼠胚胎致死突变（2013）创建了“cauli”表型。Cauli纯合子在妊娠中期死亡，并伴有整体性和灾难性的发育缺陷，包括脑外畸形、脊柱裂、巨大的颅面畸形、手指异常、心血管异常和体节模式缺陷。连锁分析和直接测序鉴定出 Ift140 基因外显子 19 中的 T 到 A 颠换，预计该颠换会改变 Ift140 前体 mRNA 中剪接因​​子 Srsf5（600914） 和 Srsf6（601944） 的结合位点，并导致蛋白质中的 ile855 替换为 lys（I855K）。I855 残基位于 Ift140 的卷曲螺旋结构域内，紧邻第一个 TRP 的上游。Ift140 茎/茎胚胎的实时 PCR 和蛋白质印迹分析显示，Ift140 mRNA 减少约 30%，Ift140 蛋白减少 70%。对胚胎第 10.5 天的 Ift140 茎/茎胚胎的肢芽进行扫描电子显微镜检查，发现上皮细胞边界不清晰，纤毛数量减少。纤毛还表现出严重破坏的形态，包括球状外观，与由于逆行转移缺陷而在尖端处积聚的物质一致。Ift140 花茎/花茎肢芽的分子分析揭示了多种生长因子的空间模式和调节的改变，主要是纤毛依赖性刺猬蛋白（见 600725）信号通路中的生长因子。米勒等人（2013） 发现 Ift140 -/- 小鼠表现出与 Ift140 cauli/cauli 小鼠相同的表型。作者得出的结论是，花茎表型是由 Ift140 缺失造成的，而不是氨基酸取代后功能改变造成的，花茎代表一种纤毛病。

▼ 分子遗传学

短肋胸廓发育不良 9 伴或不伴多指畸形

Perrault 等人对来自 6 个无关家庭的 10 名临床诊断为 Mainzer-Saldino 综合征（SRTD9; 266920） 的患者进行了研究（2012）鉴定了IFT140基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如614620.0001-614620.0006）。通过纤毛测序鉴定出第一名患者的突变，并通过桑格测序确认。此外，在临床诊断为 Jeune 综合征（ATD） 的患者中发现了 IFT40（614620.0002；614620.0005） 突变的复合杂合性。在另外 4 名患有该疾病的指标患者中发现了 IFT140 基因杂合突变；在这些患者中没有检测到第二种致病突变。具有双等位基因突变的患者的临床特征与具有杂合突变的患者或与IFT40基因中未检测到突变的患者没有显着差异。视网膜色素上皮细胞的体外功能表达研究表明，错义突变体IFT140蛋白的基体定位部分至完全丧失，细胞质染色增加。与对照组相比，来自 2 名不相关患者的成纤维细胞显示，大部分细胞中纤毛缺失，表明纤毛发生和/或纤毛维持存在缺陷。尽管突变型 IFT140 沿着纤毛轴丝定位，但逆行纤毛转移似乎存在缺陷，导致其他纤毛蛋白分布异常。研究结果表明，IFT140 在纤毛细胞的正常发育和功能中发挥着关键作用，并证实 Mainzer-Saldino 综合征是一种骨骼纤毛病。

Schmidts 等人对 64 名临床诊断为 ATD 的先证者和 2 名 MZSDS 的先证者进行了一项研究，使用全外显子组测序、纤毛病基因组测序和 Sanger 测序（2013） 在 6 名患者中鉴定了 IFT140 基因的双等位基因突变，包括两名 MZSDS 患者（参见例如 614620.0002 和 614620.0008-614620.0010）。这些患者在儿童早期就出现肾脏疾病，并表现出明显的视网膜受累，但有非致命性的胸部相关临床病程。

Bayat等人对一名身材矮小、肋骨短、胸廓狭窄、视网膜营养不良和终末期肾衰竭的6.5岁英国男孩进行了临床诊断，该男孩还表现出短指和外胚层特征，并被临床诊断为Sensenbrenner综合征（2017） 鉴定了 IFT140 基因中错义（G212R; 614620.0005） 和无义（R760X; 614620.0016） 突变的复合杂合性。

在一名表现出与 MZSDS、Helm 等人一致的特征的 10 岁男孩中（2017） 鉴定了 IFT140 基因中 G212R 取代的纯合性，该基因通过染色体 16 母体异二体性遗传自其母亲。

色素性视网膜炎 80

Xu 等人在 7 名无关的非综合征性视网膜色素变性患者（RP80; 617781） 中进行了研究（2015） 鉴定了 ITF40 基因中的复合杂合突变（参见例如 614620.0011-614620.0014）。没有患者表现出任何非眼部表现。

Hull 等人在来自 5 个不相关家庭的 11 名患有非综合征性色素性视网膜炎的个体中（2016）鉴定了IFT140基因突变的纯合性或复合杂合性（参见例如614620.0002、614620.0013和614620.0015）。作者指出，这些患者的视网膜营养不良程度比与综合征性疾病（SRTD9） 相关的视网膜营养不良程度要轻。

Bifari 等人在 10 名患有先天性严重视网膜病变的沙特先证者中进行了研究（2016） 鉴定了 IFT140 基因错义突变的纯合性（E664K; 614620.0001）。其中 7 名患者还表现出发育迟缓，5 名患者的手部 X 光检查显示骨骺呈锥形。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 短肋胸廓发育不良 9，无多指视网膜
色素变性 80，包括
IFT140、GLU664LYS

短肋胸廓发育不良 9

Perrault 等人在一名临床诊断为 Mainzer-Saldino 综合征（SRTD9；266920）的 17 岁男孩中，表现出胸腔小、肋骨短而粗、早发性视网膜营养不良和慢性肾功能衰竭（2012） 鉴定了 IFT140 基因中 2 个突变的复合杂合性：1990G-A 转变导致高度保守残基处的 glu664 到 lys（E664K） 取代，以及内含子 19 中的 G 到 T 颠换（2399 +1G-T; 614620.0002），预计会导致外显子 18 的跳跃。通过对患者 DNA 进行纤毛测序检测到突变，并通过 Sanger 测序进行确认；在 200 个对照染色体中没有发现它们。来自另外 2 个沙特阿拉伯近亲家庭的 5 名临床诊断为美因茨-萨尔迪诺综合征的个体被发现为 E664K 突变纯合子。视网膜色素上皮细胞的体外功能表达研究表明，突变蛋白的基体定位部分至完全丧失，细胞质染色增加，表明严重紊乱。与对照组相比，患者成纤维细胞的大部分细胞显示纤毛缺失，这与纤毛发生和/或纤毛维持的缺陷一致。尽管突变型 IFT140 沿着纤毛轴丝定位，但逆行纤毛转移似乎存在缺陷，导致其他纤毛蛋白分布异常。所有患者均在婴儿期出现视网膜营养不良，伴有视力丧失和眼球震颤，并且均表现出骨骼异常，包括大多数身材矮小、指骨圆锥形骨骺和髋部干骺端缺损（3例）。与复合杂合子患者相比，沙特阿拉伯患者没有明显的肾脏疾病，据报道他们的胸部表型也不显着。5 名沙特阿拉伯患者中有 4 名患有轻度智力障碍或伴有癫痫发作的自闭症特征，这可能是由其他因素造成的。

色素性视网膜炎 80

在 10 名患有先天性严重视网膜病变（RP80；617781）的沙特先证者中，包括 Khan 等人之前报道的 2 名男孩（2014），比法里等人（2016） 鉴定了 IFT140 基因中 E664K 取代（c.1990G-A, NM_014714.3） 的纯合性。一些患者表现出其他特征，包括 7 名患者发育迟缓，5 名接受手部 X 光检查的患者出现锥形指骨骨骺。作者指出，除了 1 个家族外，他们研究的所有家族都含有 E664K 突变，因此作者认为这代表了创始人效应或突变热点。

.0002 短肋胸廓发育不良 9，无多指视网膜
色素变性 80，包括
IFT140、IVS19DS、GT、+1

短肋胸廓发育不良 9

参见 614620.0001 和 Perrault 等人（2012）。

Perrault 等人对一名临床诊断为 Jeune 综合征（SRTD9; 266920） 的 18 个月大男孩进行了研究（2012） 鉴定了 IFT140 基因内含子 19 中 c.2399+1G-T 颠换的复合杂合性和错义突变（G212R; 614620.0005）。患者出生时肌张力低，喂养不良，发育迟缓，胸廓短，肋骨短，长骨有三叉形骨刺，指骨骨骺呈圆锥形，肾脏回声增强，患有非特异性肾小管间质性肾炎。

一名 39 岁的奥地利女性，临床诊断为 Mainzer-Saldino 综合征，胸廓小、中指短、骨骺呈圆锥形，儿童期发病，患有视网膜色素营养不良和小囊性肾，导致终末期肾病Schmidts 等人在 12 岁时患病（2013） 鉴定了 IFT140 基因中 c.2399+1G-T 剪接位点突变和 c.4078T-C 转变的复合杂合性，导致高度保守残基处的 cys1360-to-arg（C1360R; 614620.0007） 取代。

色素性视网膜炎 80

Hull 等人在一名患有色素性视网膜炎（RP80; 617781） 的 67 岁白人英国男子（患者 2）中，他也有听力损失，但 9 Usher 综合征（参见 276900）相关基因突变呈阴性（2016） 鉴定了 IFT140 基因中 c.2399+1G-T 剪接位点突变（c.2399+1G-T, NM_014714.3） 和 c.2815T-C 转变的复合杂合性，导致 ser939-to -pro（S939P; 614620.0015） 替换。先证者的妹妹患有 RP，但没有听力损失，也是 IFT140 变异的复合杂合子，而他未受影响的儿子仅携带其中一种突变。两名患者均表现出正常发育，没有骨骼表现或肾功能衰竭。瞬时转染 hTERT-RPE1 细胞并随后进行免疫染色，结果表明与野生型相比，S939P 突变体的基底体定位显着减少。

.0003 短肋胸廓发育不良 9 无多指
IFT140、TYR311CYS

Perrault 等人对一名临床诊断为 Mainzer-Saldino 综合征（SRTD9; 266920） 的 18 岁男孩进行了研究（2012） 鉴定了 IFT140 基因中 2 个突变的复合杂合性：932A-G 转变导致 tyr311-to-cys（Y311C） 取代，预计是有害的，以及 4-bp 缺失（857_860del; 614620.0004），导致移码和过早终止（Ile286LysfsTer6）。在 200 个对照染色体中未发现这两种突变。视网膜色素上皮细胞的体外功能表达研究表明，Y311C突变蛋白的基体定位部分至完全丧失，细胞质染色增加。与对照组相比，1 名患者的成纤维细胞显示高比例的细胞缺乏纤毛，表明纤毛发生和/或纤毛维持存在缺陷。尽管突变型 IFT140 沿着纤毛轴丝定位，但逆行纤毛转移似乎存在缺陷，导致其他纤毛蛋白分布异常。该患者出生时就患有视网膜营养不良，伴有视力丧失、眼球震颤、足部指骨圆锥形骨骺、慢性肾功能衰竭和胆汁淤积。精神运动发育正常。

.0004 短肋胸廓发育不良 9 无多指
IFT140、4-BP DEL、NT857

参见 614620.0003 和 Perrault 等人（2012）。

.0005 短肋胸廓发育不良 9 无多指
IFT140、GLY212ARG

Perrault 等人在临床诊断为 Mainzer-Saldino 综合征（SRTD9; 266920） 的 2 名受影响家庭成员中（2012） 鉴定了 IFT140 基因中 2 个突变的复合杂合性：634G-A 转变导致 gly212 到 arg（G212R） 取代，以及 1 bp 重复（3916dup; 614620.0006），导致移码和早熟终止（Ala1306GlyfsTer56）。在 200 个对照染色体中没有发现这两种突变，并且预计这两种突变都是有害的。视网膜色素上皮细胞的体外功能表达研究表明，G212R突变蛋白的基体定位部分至完全丧失，细胞质染色增加。这些患者患有早发性色素性视网膜炎，视力不佳，慢性肾功能衰竭导致终末期肾病，并伴有胆汁淤积。肾脏回声高，皮质髓质分化丧失。两人还存在骨骼异常，包括身材矮小、颅缝早闭和指骨圆锥形骨骺。精神运动发育分别在 4 岁和 10 岁时正常。佩罗等人（2012） 还在一名临床诊断为 Jeune 综合征的 18 个月大男孩中发现了 G212R 突变和 IFT140 基因剪接位点突变（614620.0002） 的复合杂合性，该男孩表现出短胸、短肋骨和三叉戟形长骨上有骨刺。

一名 6.5 岁的英国男孩，身材矮小，肋骨短，胸廓狭窄，视网膜营养不良，终末期肾功能衰竭，还表现出短指和外胚层特征，并接受了森森布伦纳综合征的临床诊断（见 218330），Bayat等人（2017） 鉴定了 IFT140 基因中 G212R 突变和 c.2278C-T 转变的复合杂合性，导致 arg760 到 ter（R760X; 614620.0016） 的取代。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

一名患有 Mainzer-Saldino 综合征特征的 10 岁男孩，表现出视网膜营养不良、急性肾衰竭和骨骼异常，包括双侧髋内翻、股骨颈宽且股骨骨干轻度弯曲以及短指短指掌骨和锥形指骨骨骺，Helm 等人（2017） 在 IFT140 基因的外显子 6 供体剪接位点鉴定了 c.634G-A 转换（c.634G-A, NM_014714.3） 的纯合性，导致 WD40 结构域内的保守残基处发生 G212R 取代。他未受影响的母亲是该变异的杂合子，但他的父亲没有携带该突变。外显子组数据分析表明，先证者具有染色体16母体异二体性，在16p13处具有节段性异二体性，这表明减数分裂的早期错误发生在母体配子中。赫尔姆等人（2017） 从患者细胞中鉴定出 2 种不同大小的 PCR 产物，其中较小的缺少外显子 6，导致移码和残基 171 处提前终止。ift140 变形斑马鱼的功能分析表明，G212R 突变体对原肠胚形成缺陷有一定的改善，但拯救不如野生型 IFT140 显着，表明 G212R 代表部分功能丧失的变体。

.0006 短肋胸廓发育不良 9 无多指
IFT140，1-BP DUP，NT3916

参见 614620.0005 和 Perrault 等人（2012）。

.0007 短肋胸廓发育不良 9 无多指
IFT140，CYS1360ARG

参见 614620.0002 和 Schmidts 等人（2013）。

.0008 短肋胸廓发育不良 9 无多指
IFT140、VAL292MET

Schmidts 等人在 3 名临床诊断为 Jeune 窒息性胸廓营养不良（SRTD9; 266920） 的无关塞尔维亚患者中（2013） 鉴定了 IFT140 基因中 c.874C-T 转变的复合杂合性，导致保守残基处的 val292-to-met（V292M） 取代，以及 IFT140 中的另一个突变。在 2 名患者中，第二个突变是 c.1565G-A 转变，导致高度保守残基处的 gly522-to-glu（G522E；614620.0009）取代。在第三名患者中，第二个突变是 1 bp 缺失（1380delC；614620.0010），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Asn460LysfsTer28）。这些突变在每个家族中随疾病而分离，并且在 110 个塞尔维亚对照染色体中未发现。转染 RPE1 细胞的功能分析显示突变型 IFT40 的中心体定位受损。所有 3 名患者均患有胸廓小、中指管短、骨骺呈圆锥形、视网膜营养不良以及肾脏回声增强，并在 7 岁时出现终末期肾病。

.0009 短肋胸廓发育不良，无多指
IFT140、GLY522GLU

参见 614620.0008 和 Schmidts 等人（2013）。

.0010 短肋胸廓发育不良，无多指
IFT140，1-BP DEL，1380C

参见 614620.0008 和 Schmidts 等人（2013）。

.0011 色素性视网膜炎 80
IFT140、LEU1399PRO

Xu 等人在一名患有色素性视网膜炎（RP80; 617781） 的 43 岁汉族男性（患者 SRF71）中进行了研究（2015） 鉴定了 IFT140 基因突变的复合杂合性：c.4196T-C 转换（c.4196T-C，NM_014714.3），导致 leu1399 到 pro（L1399P）在高度保守的残基处取代TPR9 结构域和 4 bp 删除（c.1898_1901delATAA; 614620.0012），导致预计会导致过早终止密码子（Asn633SerfsTer10） 的移码。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子，而他未受影响的妹妹则不携带任何一种突变。ExAC 数据库中未发现 4 bp 缺失，而 L1399P 变体曾在东亚人群中出现过（等位基因频率，5,762 人中有 1 人）。

.0012 色素性视网膜炎 80
IFT140，4-BP DEL，1898ATAA

讨论 IFT140 基因中的 4 bp 缺失（c.1898_1901delATAA，NM_014714.3），导致移码，预计会导致过早终止密码子（Asn633SerfsTer10），该密码子在一名汉族男性中以复合杂合状态被发现Xu 等人的视网膜色素变性（RP80；617781）（2015），参见 614620.0011。

.0013 色素性视网膜炎 80
IFT140、THR484MET

Xu 等人发现，一名 9 岁汉族男孩（患者 SRF117）在婴儿期患有视网膜营养不良（RP80；617781）（2015） 鉴定了 IFT140 基因突变的复合杂合性：c.1451C-T 转换（c.1451C-T，NM_014714.3），导致 thr484-to-met（T484M） 取代，以及 c.985T -C 转变，导致高度保守残基处的 cys329 到 arg（C329R；614620.0014）取代（c.1451C-T 替代在图 2 中被称为 c.1452C-T。）他未受影响的父母均具有 1 个突变杂合子。ExAC 数据库中未发现 C329R 突变，而 T484M 替换的出现频率较低（等位基因频率为 120,980 人中 5 人，东亚人群中 8,640 人中 2 人）。

Hull 等人发现，3 名受影响的同胞及其受影响的表亲曾经从一个患有非综合征性 RP 的巴基斯坦大近亲家庭（家庭 1）中分离出来（2016） 鉴定了 ITF140 基因中 T484M 突变（c.1451C-T, NM_014714.3） 的纯合性，该突变与家族中的疾病分离。瞬时转染 hTERT-RPE1 细胞并随后进行免疫染色，结果表明与野生型相比，T484M 突变体的基底体定位显着减少。

.0014 色素性视网膜炎 80
IFT140，CYS329ARG

讨论 IFT140 基因中的 c.985T-C 转变（c.985T-C，NM_014714.3），导致 cys329 到 arg（C329R） 取代，这种取代在汉族人的复合杂合状态中发现患有色素性视网膜炎的男孩（RP80; 617781），作者：Xu 等人（2015），参见 614620.0013。

.0015 色素性视网膜炎 80
IFT140，SER939PRO

讨论 IFT140 基因中的 c.2815T-C 转变（c.2815T-C，NM_014714.3），导致 ser939 到 pro（S939P） 取代，这种取代在白种人英国人的复合杂合状态中发现Hull 等人患有色素性视网膜炎（RP80; 617781） 的兄妹（2016），参见 614620.0002。

.0016 短肋胸廓发育不良 9 不带多指
IFT140、ARG760TER

讨论 IFT140 基因中的 c.2278C-T 转变，导致 arg760-to-ter（R760X） 取代，该取代在一名身材矮小、肋骨短的 6.5 岁英国男孩的复合杂合状态中发现胸腔狭窄、视网膜营养不良和终末期肾功能衰竭，还表现出短指畸形和外胚层特征（SRTD9；266920）（Bayat 等人）（2017），参见 614620.0005。