横纹肌肉瘤2; RMS2

横纹肌肉瘤，肺泡；RMSA

有证据表明，肺泡状横纹肌肉瘤是由于染色体 2 上的 PAX3 基因（606597） 与染色体 13 上的 FKHR 基因（FOXO1A; 136533） 融合而导致的，这是由于易位 t（ 2;13），或由于易位 t（1;13），染色体 1 上的 PAX7 基因（167410） 与 FKHR 基因融合。

▼ 细胞遗传学

道格拉斯等人（1987） 在 5 例晚期横纹肌肉瘤中发现了一种特殊的易位，t（2;13）（q35;q14）。它在 1 名患者的骨髓转移细胞和其他 4 名患者的肿瘤异种移植物中直接被鉴定出来。王武等人（1988） 对 16 个横纹肌肉瘤（4 个原发肿瘤和 12 个裸鼠传代后的肿瘤）进行了染色体分析。在 7 个肺泡肿瘤中，4 个具有 t（2;13）（q37;q14）；其中两个是唯一的结构异常。9 个胚胎肿瘤中有 8 个具有 2 三体性。

Hayashi 等人在出生时就存在眼睑横纹肌肉瘤（1988） 发现了易位 t（2;8）（q37;q13）。他们认为 2q37 区域可能在这种肿瘤的发展中很重要。该肿瘤具有胚胎横纹肌肉瘤的特征，没有肺泡结构的典型特征。因此，似乎有 2 个基因座与横纹肌肉瘤有关：一个位于染色体 11 上（见 268210），一个位于染色体 2 上。

通过物理映射策略，Barr 等人。Shapiro 等人（1991） 将横纹肌肉瘤 t（2;13） 断点限制在染色体 13 的狭窄区域（1992） 证明，之前通过原位杂交定位于 13q12 的 FLT 癌基因（165070） 位于染色体 13 断点附近，并且不是肿瘤特异性易位 t（2;13） 破坏的目标。夏皮罗等人（1992） 和巴尔等人（1992） 将染色体 2 中的断点指定为 q35，将染色体 13 中的断点指定为 q14。巴尔等人（1992） 将染色体 2 上断点的位置与其他细胞系中的断点位置进行比较，并通过与小鼠染色体 1 上同线性区域的连锁图进行比较，得出结论，t（2;13） 断点可能是最紧邻的两侧是位点 INHA（147380） 和 ALPI（171740）。

巴尔等人（1993） 确定先前在 Waardenburg 综合征中发现突变的 PAX3（606597） 受到与肺泡横纹肌肉瘤相关的 at（2;13）（q35;q14） 易位的影响。重排断点发生在配对框和同源域编码区下游的内含子内。上游 PAX3 序列与包含 t（2;13） 的品系中的新转录物杂交。加利利等人（1993） 证明与 PAX3 融合的染色体 13 基因是“叉头”结构域家族（FKHR） 的成员。

本尼切利等人（1996） 研究了 PAX3-FKHR 融合导致的转录功能获得的机制。

在原发性横纹肌肉瘤肿瘤中，Anderson 等人（2001） 发现 37 个有 t（2;13）/PAX3-FKHR，8 个有 t（1;13） PAX7-FKHR，46 个没有易位。在 38 例肺泡病例中的 31 例（82%） 中发现了一种或另一种特征性易位。单变量生存分析显示，t（2;13）/PAX3-FKHR 易位的存在是不良预后因素。作者认为，由于在小针活检标本上对腺泡状横纹肌肉瘤进行形态学诊断存在困难，因此分子数据可能有助于治疗分层。

▼ 发病机制

夏普等人（2002） 表明，在肝细胞生长因子/分散因子（Hgf/Sf；142409） 转基因 Ink4a/Arf -/- 小鼠中，Ink4a/Arf（600160） 功能同时丧失和 Met（164860） 信号破坏会诱发横纹肌肉瘤渗透率高、潜伏期短。在培养的成肌细胞中，Met 激活和 Ink4a/Arf 损失以累加方式抑制肌生成。夏普等人（2002） 得出结论，人类 MET 和 INK4A/ARF 位于调节肌原性生长和分化途径的连接处，代表横纹肌肉瘤发病机制的关键靶点。在小鼠中，异常的 MET 信号传导与 INK4A/ARF 失活（单独与人类横纹肌肉瘤相关的病变）之间存在显着的协同作用，这表明可以采用治疗组合来对抗这种毁灭性的儿童癌症。