II 型皮质酮甲基氧化酶缺乏症

CMO II 缺乏
醛固酮缺乏 II
高肾素血症性低醛固酮增多症，家族性，1；FHHA1B
由于类固醇 18-氧化酶缺乏而导致醛固酮缺乏 类
固醇 18-氧化酶缺乏
18-氧化酶缺乏

II 型皮质酮甲基氧化酶缺乏症（CMO II 缺乏症）是由 CYP11B2 基因（124080） 突变引起的。

▼ 说明

II 型 CMO 缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病，由醛固酮生物合成的最后生化步骤（18-羟基皮质酮（18-OHB） 18-羟基化为醛固酮）缺陷引起。这种酶缺陷导致醛固酮减少和盐浪费，并与血清 18-OHB 与醛固酮比率增加相关。在 CMO II 缺乏症中，醛固酮可能较低或正常，但代价是 18-OHB 分泌增加。这些患者的皮质酮与 18-OHB 的比率较低（Portrat-Doyen 等，1998）。

CYP11B2 基因产物还催化醛固酮生物合成的早期步骤：皮质酮 18-羟基化为 18-OHB。该酶促步骤中的缺陷会导致 I 型 CMO 缺陷（204300），这是一种具有重叠表型但具有不同生化特征的等位基因疾病。在 CMO I 缺乏症中，醛固酮检测不到，而其直接前体 18-OHB 较低或正常（Portrat-Doyen 等，1998）。

▼ 临床特征

罗耶等人（1961）和尤利克等人（1964） 首先报道了由于新生儿期明显的醛固酮生物合成缺陷而导致的家族性失盐性疾病。

大卫等人（1968） 报道了 2 名波多黎各婴儿同胞患有与醛固酮缺乏相关的生长迟缓。临床表现微妙；1 名婴儿血清电解质出现短暂异常。酶促缺陷在于 18-羟基皮质酮最终转化为醛固酮。拉帕波特等人（1968） 观察到 2 兄弟因醛固酮减少而患有失盐综合症。作者假设 18-OH-脱氢酶存在缺陷。自发的改善发生了。

罗斯勒等人（1973, 1977） 报道了来自 8 个伊朗犹太家庭的 12 名儿童患有严重盐浪费综合症。大多数家庭来自伊朗伊斯法罕相对偏僻的社区，近亲发生率很高；其中3个家庭有亲属关系。症状在几周大时开始出现，外生殖器正常。孩子们对饮食中大量补充盐和外源性保盐类固醇有反应。醛固酮缺乏症是由于涉及生物合成途径末端部分的先天性缺陷所致，其特征是 18-羟基皮质酮相对于醛固酮明显过量产生。该比率通常小于 3.0，但在未经治疗的缺陷患者中通常大于 100。血浆醛固酮不是一个可靠的指标，因为一些患者的血清水平正常，但代价是血浆肾素活性显着升高和前体产生过多。进一步的分析表明这些家族存在常染色体隐性遗传（Cohen et al., 1977）。

Ulick（1976） 建议将这种以 18-羟基皮质酮与醛固酮比率增加为特征的疾病称为“2 型皮质酮甲基氧化酶缺陷”。新生儿高钾血症、低钠血症和代谢性酸中毒、婴儿期发育迟缓或儿童早期生长迟缓是常见的特征。作者认为，CMO II 型缺陷中的缺陷基因比 21-羟化酶缺陷（201910） 的缺陷基因更适合，因为它对婴儿的生命威胁较小，并且可能不会损害未经治疗的雌性的繁殖。

维尔德胡斯等人（1980） 报道了一个患有 II 型 CMO 缺陷的北美家庭，该家庭的一名男婴患有严重的高肾素血症，但其盐消耗严重，血清和尿醛固酮水平显着降低。血浆和尿中 18-羟基类固醇水平同时升高将缺陷定位于 CMO II。盐替代（但不是氢化可的松）改善了临床和代谢异常。其他六名亲属患有常染色体隐性遗传模式。临床表现的严重程度与年龄呈负相关，成年后症状明显改善。维尔德胡斯等人（1980）指出，这种疾病的检测可能很困难，因为它可能在婴儿期仅表现为发育迟缓和生长迟缓。不明原因的高钾血症可能是成人的主要诊断线索；盐缺乏时可能会出现致命的高钾血症。

李等人（1986） 研究了 2 位患有 II 型 CMO 缺陷的同胞。血清18-OHB与醛固酮的比率显着升高，并在盐皮质激素替代治疗后降至正常。然而，尽管血清电解质维持正常，但停止盐皮质激素治疗后，线性生长不足。父母双方比例的增加表明了一种检测携带者的方法。作者建议，该比率也可以用作盐皮质激素替代是否充分的指标。李等人（1986）指出大约有25名患者被报告。

豪法等人（1991）报道了两名匈牙利吉普赛人近亲父母所生的男孩，患有II型CMO。两人均出现感染引发的危及生命的盐流失和高钾血症。实验室研究显示血浆 18-OHB 增加。其中一名兄弟在一岁时确诊，使用 9-α-氟皮质醇治疗取得了成功。

皮科等人（1992） 将 CMO II 缺乏症描述为反复脱水和出生后 3 个月内严重发育不良的原因，并与轻度低钠血症和高钾血症相关。血浆肾素与血清醛固酮比率升高提示诊断，随后血清 18-羟基皮质酮与醛固酮比率升高证实诊断。9-α-氟羟基可的松治疗成功。

▼ 测绘

Globerman 等人使用限制性内切酶 MspI（1988） 在染色体 8 上的 CYP11B1 基因内或附近发现了一个独特的 DNA 片段，该片段与 6 个受影响的伊朗犹太血统家庭中的 CMO II 缺陷共分离。然而，作者指出，11-羟化酶活性并未受到假定突变的影响，这表明 CMO II 缺陷和 11-羟化酶缺陷（202010） 是不同的疾病，可能是由多功能酶的单个基因中的不同突变引起的。

梅耶罗娃等人（1991） 使用 MspI 限制性内切酶分析排除了一个患有 CMO II 缺陷的德国家庭的 CYP11B1 基因突变。

▼ 分子遗传学

Pascoe 等人在来自 7 个患有 CMO II 缺陷的伊朗犹太家庭的受影响个体中（1992） 鉴定了 CYP11B2 基因中 2 个突变的纯合性（R181W 和 V386A；124080.0001）。8 个无症状个体仅 R181W 纯合，3 个无症状个体仅 V386A 纯合，表明这两种替换都是引起该疾病所必需的。罗斯勒等人此前曾报道过这些家庭（1973，1977），科恩等人（1977） 和 Globerman 等人（1988）。

Hauffa 等人报道了一名患有 II 型 CMO 缺陷的患者（1991），彼得等人（1998） 鉴定了 CYP11B2 基因中的纯合突变（124080.0007）。