线粒体伸长因子 G1； GFM1

伸长率G1；EFG；EFG1
GFM

HGNC 批准的基因符号：GFM1

细胞遗传学位置：3q25.32 基因组坐标（GRCh38）：3:158,644,527-158,695,581（来自 NCBI）

▼ 说明

不同的因素催化蛋白质的三个阶段：起始、延伸和终止。真核生物含有 2 个会计系统，一个在细胞质中，另一个在线粒体中。在线粒体中，伸长阶段需要 3 个伸长因子（EF）：Tu（TUFM; 602389）、Ts（TSFM; 604723）和 G（GFM1）。

▼ 克隆与表达

通过以大鼠Efg为探针的EST数据库搜索，然后对睾丸cDNA文库进行PCR，Gao等人（2001）获得了编码小鼠和人EFG1的cDNA，他们将其称为GFM。EFG1 编码推导的 751 个氨基酸的蛋白质，与大鼠 Efg 和 miRNA Gfm 分别具有 84% 和 89% 的序列同一性，并包含保守的 GTP 结合延伸因子特征和由 3 个基序组成的 GTP 结合域。Northern 印迹分析揭示了 3.8-和 3.4-kb 转录物的广泛表达，在心脏、骨骼肌和睾丸中丰富，以及 2.9-kb 转录物的睾丸特异性表达。

哈马松德等人孤立地（2001）鉴定并表征了线粒体延伸因子 2（EFG2; 606544），并使用公共数据库中包含的信息来鉴定和克隆染色体 3q25 上人类 EFG1 基因的完整编码序列。

▼ 基因功能

细菌 Efg 在肽延伸过程中催化核糖体易位，并与 Rrf 一起在核糖体回收过程中介导核糖体分解（MRRF; 604602）。Tsuboi 等人使用重组人类蛋白进行体外测定（2009）表明细菌 Efg 的双重功能分为人类 EFG1 和 EFG2。EFG1 特异性催化易位，而 EFG2 与线粒体 RRF 一起介导核糖体回收。结构域交换表明 EFG1 和 EFG2 的 C 端结构域控制着它们的不同功能。

▼ 基因结构

高等人（2001）确定 EGF1 基因包含 18 个外显子，跨度至少 40 kb。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Gao 等人（2001）将 EGF1 基因定位到染色体 3q25.1-q26.2。

Gross（2013）根据 GFM1 序列（GenBank AF367998）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 GFM1 基因对应到染色体 3q25.32。

▼ 分子遗传学

尽管线粒体仪器的大多数组件都是由核基因编码的，但所有已知的与线粒体仪器受损相关的分子缺陷都是由于线粒体 DNA（mtDNA）的突变造成的。科南等人（2004）研究了 2 名患有联合氧化磷酸化缺陷（609060）的同胞，他们表现出线粒体严重缺陷、含有 mtDNA 编码的子单元的氧化磷酸化复合物水平降低以及进行性肝脑病。他们将缺陷基因定位到含有 EFG1 基因的染色体 3 长臂上的区域。EFG1 的测序揭示了影响 GTP 结合结构域保守残基的突变（606639.0001）。这些结果定义了氧化磷酸化疾病背后的一类新的基因缺陷。

安东尼卡等人（2006）报道了 2 名兄弟患有致命的新生儿肝衰竭和乳酸性酸中毒，这与严重的线粒体缺陷（联合氧化磷酸化缺陷-1）和 EFG1 突变的复合杂合性有关。

通过对线粒体缺陷患者进行基因调查，Valente 等人（2007）在受影响的婴儿中发现了 EFG1 基因的新突变，在另一个婴儿中发现了线粒体伸长因子 Tu（TUFM; 602389）的新突变。两名患者均患有严重的乳酸酸中毒和快速进展且致命的脑病。EGF1 突变患者患有早发性 Leigh 综合征，而 EFTu 突变患者患有严重的婴儿巨囊性脑白质营养不良伴小多脑回症（COXPD4; 610678）。通过结构建模，Valente 等人（2007）可以在分子水平上预测突变的影响。酵母和哺乳动物细胞系统通过体内功能互补证明了突变等位基因的致病作用。

Smits 等人在一名近亲父母所生的女孩中携带 COXPD1（2011）鉴定了 GFM1 基因中的纯合突变（R250W; 606639.0004）。该患者属于 27 名合并 OXPHOS 缺乏症患者的队列中的一部分。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 组合氧化磷酸化缺陷 1
GFM1、ASN174SER

Coenen 等人的一对兄弟姐妹的父母都是黎巴嫩人，他们因联合氧化磷酸化缺陷（COXPD1; 609060）导致的进行性肝脑病而早年死亡（2004）鉴定了 EFG1 基因中的 521A-G 转变，导致 GTP 结合结构域的保守残基发生 asn174 到 Ser（N174S）的取代。女性同胞表现出宫内生长迟缓和轻度小头畸形。从出生第 10 天起，出现明显的严重代谢性酸中毒，并出现肝功能障碍，到第 12 天发展为完全肝衰竭，并于第 27 天死亡。尸检显示胆汁淤积和肝脏广泛坏死。大脑显示胼胝体发育不全，基底节区白质对称性囊性病变。心脏正常，骨骼肌组织学检查显示线粒体形态正常，没有破碎的红色纤维。成纤维细胞中氧化磷酸化复合物的活性分别是复合物I、复合物III和复合物IV的最低对照值的40%、69%和18%。男性同胞在妊娠 41 周时出生。发现乳酸性酸中毒。大脑超声检查显示全身萎缩和胼胝体变小。他的生长和发育极其迟缓，手臂的肌肉张力也增加。第 7 周出现肝衰竭，导致 5 个月大时死亡。和姐姐一样，心脏也正常。成纤维细胞中复合物I和复合物IV的活性分别是最低对照值的13%和31%。通过Southern印迹分析mtDNA显示mtDNA水平没有重排或降低。

.0002 组合氧化磷酸化缺陷 1
GFM1、ARG47TER

在非近亲健康父母患有婴儿脑病（609060）的孩子中，Valente 等人（2007）鉴定了 EFG1 基因中 2 个突变的复合杂合性：139C-T，导致从杂合父亲继承的 arg47 到 ter（R47X）取代，以及 1478T-G，导致 met496 到 arg（M496R） ; 606639.0003），遗传自杂合子母亲。临床病程以严重的新生儿乳酸性酸中毒和快速发展的神经功能衰竭为主，具有早发Leigh综合征的神经放射学特征，即基底节、间脑和脑干的双侧坏死性病变。该患者从未出现过肝脏受累的实验室或临床症状。

.0003 联合氧化磷酸化缺陷 1
GFM1，MET496ARG

讨论 Valente 等人在婴儿脑病（609060）患者的复合杂合状态下发现的 EFG1 基因中的 met496-to-arg（M496R）突变（2007），参见 606639.0002。

.0004 联合氧化磷酸化缺陷 1
GFM1、ARG250TRP

Smits 等人在一名近亲结婚的女孩中发现了氧化磷酸化缺陷（COXPD1；609060）（2011）鉴定了 GFM1 基因中的纯合 748C-T 转换，导致 G-prime 子域的螺旋 A 中高度保守的残基被 arg250 替换为-trp（R250W），该子域是 GFM1 域 I 的一部分。蛋白质。arg250残基位于蛋白质的外围，与glu153形成氢键；当trp250残基被取代时，该键就会丢失。免疫印迹分析显示患者成纤维细胞中蛋白质的稳态水平严重降低。患者成纤维细胞的完全组装的 OXPHOS 复合物水平显着降低，但通过野生型 GFM1 的过度表达可以挽救该缺陷。在 100 个对照中未发现该突变，并且每个未受影响的亲本都是 R250W 突变的杂合子。该患者患有严重的快速进展性脑病，伴有轴性肌张力低下、痉挛、难治性癫痫发作、喂养问题和乳酸升高，并于 2 岁时死亡。实验室研究显示成纤维细胞中呼吸复合物 II、III 和 IV 的酶活性降低，但肌肉活检仅显示复合物 III 水平较低。然而，肌肉组织中线粒体能量生成系统的能力降低，丙酮酸氧化和 ATP 生成受损表明了这一点。