磷酸化酶激酶，肌肉，α-1 子单元；PHKA1

HGNC 批准的基因符号：PHKA1

细胞遗传学位置：Xq13.1 基因组坐标（GRCh38）：X:72,578,814-72,714,306（来自 NCBI）

▼ 说明

PHKA1 基因编码肌肉磷酸化酶激酶（EC 2.7.1.38）的 α 子单元，肌肉磷酸化酶激酶是糖原代谢的关键调节酶。磷酸化酶激酶由 4 个 α-β-γ-δ 四聚体拷贝组成。α、β（PHKB; 172490）和 γ（PHKG1; 172470 和 PHKG2; 172471）子单元具有多种亚型；δ 子单元是钙调蛋白（CALM1; 114180）。PHKA2（306000）编码肝脏特异性磷酸化酶激酶的 α 子单元，位于 X 染色体上。

▼ 克隆与表达

赞德等人（1988）从快肌骨骼肌中分离出兔 Phka1 的 cDNA 克隆并对其进行测序。推导的 1,237 个残基蛋白质的分子量为 138 Da。可以鉴定出七个假定的丝氨酸磷酸化位点。Northern 印迹分析鉴定出 2 个 mRNA 转录本。

乌尔里希等人（1993）从人类骨骼肌cDNA文库中分离出对应于肌肉磷酸化酶激酶的cDNA。推导的氨基酸序列与兔蛋白具有 96% 的同一性，但缺少其多磷酸化结构域的主要部分，包括 cAMP 依赖性蛋白激酶 A（PKA；601639）的主要磷酸化结构域。通过 RT-PCR 对该区域的分析表明，它受到选择性 mRNA 剪接的影响。差异剪接的 PHKA1 亚型的表达在相应的人和兔组织之间存在显着差异。

▼ 测绘

巴克尔等人（1985）研究了小鼠X染色体上基因的区域图谱，包括人类肌肉磷酸化酶激酶基因的小鼠同源物Phka，并预测人类基因可能位于着丝粒附近。莱德-库克等人（1989）和巴纳德等人（1990）通过种间连锁分析绘制了小鼠中 Zfx 远端和 Pgk1 近端的 Phka 基因座。Phka 似乎非常接近 Pgk1 基因座。他们预测人类的相应基因应该是着丝粒并且接近Xq13上的PGK（311800）。

Francke 等人通过体细胞杂交研究和使用兔肌肉 cDNA 进行原位染色体杂交（1989）将包含肌肉磷酸化酶激酶的 4 个子单元中的 2 个对应到 Xq12-q13 的 α 子单元和 16q12-q13 的 β 子单元。

拉法尼尔等人（1993）表明 PHKA1 基因与 Xq13 中的 RPS4X（312760）和 XIST（314670）位于相同的 2.6-Mb 片段中。此外，他们表明该基因的转录方向是cen--3-prime--PHKA1--5-prime--qter。

▼ 分子遗传学

在患有 IXd 型糖原贮积病（GSD9D；300559）（也称为 X染色体连锁肌肉磷酸化酶激酶缺陷）的患者中（Clemens 等人，1990），Wehner 等人（1994）鉴定出 PHKA1 基因（311870.0001）中的无义突变。研究结果证实，该患者的病症是 I 株小鼠的 X染色体连锁肌肉 Phk 缺陷的人类同源物（Schneider 等人，1993）。克莱门斯（Clemens）等人报道了第二例肌肉磷酸化酶激酶缺乏症患者（1990），Burwinkel 等人（2003）鉴定出 PHKA1 基因（311870.0003）中的错义突变。

布鲁诺等人（1998）报道了一名患有运动不耐受、肌红蛋白尿和肌肉 PHK 缺乏症的 28 岁白人男性的 PHKA1 基因（311870.0002）中的剪接点突变。

▼ 动物模型

里昂等人（1967）在样本中发现了肌肉磷酸化酶b激酶的X染色体连锁共显性电泳多态性。

戴维森等人（1992）提出的证据表明，PHKA1 基因的小鼠等效物在患有肌病的 I 品系小鼠中发生突变。施耐德等人（1993）描述了导致任何形式的 PHK 缺陷的第一个特定突变：I 株模型中 α-1 子单元肌肉同工酶编码序列中的单核苷酸插入。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 糖原贮积症，IXd 型
PHKA1、GLU1112TER

Clemens 等人报道了一位患有糖原贮积病 IXd（GSD9D; 300559）的患者（1990），韦纳等人（1994）在 PHKA1 基因中发现了一个无义突变 glu1112-to-ter（E1112X）。肌肉中的 PHK 活性仅为正常值的 0.3%，但红细胞和肝脏中的 PHK 活性却处于正常水平。组织学上观察到轻度糖原增多，伴有肌膜下糖原积聚和局灶性肌纤维坏死。据报道，该患者的母亲去世时年约 26 ，其女儿在报告发布时 33 ，均没有出现症状。

.0002 糖原贮积病，IXd 型
PHKA1，IVSL，GC，+1

Bruno 等人在一名患有肌肉磷酸化酶激酶缺陷（GSD9D; 300559）的 28 岁男性中（1998）在 PHKA1 基因的内含子（他们称为“内含子 L”）的 5 素末端发现了 G 到 C 的颠换。该突变破坏了内含子 5-prime 剪接处高度保守的 GT 序列，导致前面的 201 bp 外显子被跳过。该患者被报告为 Wilkinson 等人的 1 号患者（1994），15岁时被诊断出患有PHK缺乏症。

.0003 糖原贮积症，IXd 型
PHKA1，ASP299VAL

Clemens 等人报道了一名患有肌肉磷酸化酶激酶缺乏症（GSD9D; 300559）的患者（1990），Burwinkel 等人（2003）鉴定了 PHKA1 基因中的 896A-T 颠换，导致该蛋白质的高度保守区域中由 asp299 替换为 val（D299V）。肌肉活检显示肌膜下糖原积累增加。肌肉中总磷酸化酶正常，肌肉中PhK活性显着降低，但红细胞中正常。

.0004 糖原贮积症，IXd 型
PHKA1，1-BP DEL，695C

Wuyts 等人在一名 43 岁时出现症状的肌肉磷酸化酶激酶缺乏症（GSD9D; 300559）患者中（2005）在 PHKA1 基因的外显子 7 中鉴定出 1-bp 缺失 695delC，导致该蛋白在氨基酸位置 242 处发生移码和过早终止。突变的蛋白预计缺乏位于最后一个的多磷酸化结构域。蛋白质的 300 个残基，从而使其失去功能。

普莱斯勒等人（2012）在一名患有 GSD IXd 的 69 岁男性中发现了 695delC 突变，该男性在接受他汀类药物治疗后肌酸激酶水平持续升高。他曾在军队工作过，64岁时神经系统和肌电图检查均正常。肌肉活检显示糖原增加，PHK 活性低于正常值的 11%。缺血性前臂运动试验与对照基本相似，除了血浆氨增加之外。相反，与对照组相比，有氧运动导致乳酸反应减弱，表明肌肉糖原分解轻度受损。普莱斯勒等人（2012）表明，高运动强度可能会激活 PHK 缺乏症患者的肌磷酸化酶（PYGM; 608455），从而保留这些患者的部分糖原分解作用。

.0005 糖原贮积病，IXd 型
PHKA1，GLY223ARG

Orngreen 等人在一名患有肌肉磷酸化酶激酶缺陷（GSD9D; 300559）的 50 岁男性中（2008）鉴定了 PHKA1 基因外显子 7 中的 831G-A 转变，导致 gly223 到 arg（G223R）的取代。患者自童年起就出现进行性运动不耐受、运动时肌肉僵硬以及夜间肌肉痉挛的症状。血清肌酸激酶水平多次轻度升高，肌肉PHK活性低，肌糖原含量高。