环指蛋白 113A; RNF113A

锌指蛋白 183；ZNF183

HGNC 批准的基因符号：RNF113A

细胞遗传学位置：Xq24 基因组坐标（GRCh38）：X:119,870,475-119,871,733（来自 NCBI）

▼ 说明

含有 C3HC4 型环指结构域的蛋白质（例如 RNF113A）预计在基因调控和/或 DNA 修复中发挥作用（Frattini 等，1997）。

▼ 克隆与表达

通过数据库分析，Frattini 等人（1997）鉴定了一个来自编码 RNF113A 的婴儿脑 cDNA 文库的 EST 克隆，他们将其称为 ZNF183。推导的 343 个氨基酸的蛋白质包含 C 端 C3HC4 型环指结构域。Northern 印迹分析在所有检查的人体组织中检测到大约 1.3 kb 的转录物。动物园印迹分析揭示了所有检查的哺乳动物物种中可能的直系同源物，数据库分析鉴定了酵母直系同源物。

通过免疫染色，Lee 等人（2013）表明Rnf113存在于线虫性腺生殖细胞的细胞质和细胞核外围。

▼ 基因结构

弗拉蒂尼等人（1997）确定RNF113A是无内含子基因。上游区域包含一个 CpG 岛。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Frattini 等人（1997）将 RNF113A 基因对应到染色体 Xq24-q25。

Gross（2015）根据 RNF113A 序列（GenBank BC000832）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 RNF113A 基因对应到染色体 Xq24。

▼ 基因功能

李等人（2013）发现 Rnf113 在修复 DNA 交联中发挥着关键作用，因为线虫中 Rnf113 的缺失会导致对链间 DNA 交联（ICL）诱导剂过敏并增加胚胎致死率。线虫中 Rnf113 的核水平因 ICL 试剂治疗而增加。Rnf113 是 ICL 损伤的 DNA 位点上 Rad51（179617）焦点形成所必需的，但范可尼贫血途径中 Fancd2（613984）焦点形成或其他类型的 DNA 损伤（例如双链 DNA 断裂）不需要 Rnf113。在 ICL 敏感性和 Rad51 病灶形成方面，Rnf113 与 Rfs1 存在上位相互作用，Rfs1 是 ICL 试剂处理后 Rad51 病灶形成所需的 Rad51c（602774）同源物。Rnf113 和 Rfs1 之间的上位相互作用促进了 Rpa1（179835）（Fancd2 焦点形成的必需蛋白质）被 Rad51 在源自 ICL 的单链 DNA 上置换。纯化的重组蛋白分析证实Rnf113是线虫中的泛素连接酶。

布里克纳等人（2017）证明人类细胞具有感知烷基化引起的损伤的机制，并发现烷基化修复复合物 ASCC（激活信号协整复合物）在细胞暴露于烷化剂时会重新定位到不同的核灶。这些焦点与烷基化核苷酸相关，并且在空间上与延伸RNA聚合酶II（参见180660）和剪接组件重合。修复复合物的正确募集需要子单元 ASCC2（614216）的 CUE 结构域识别 K63 连接的多聚泛素。该子单元的丢失会阻碍烷基化加合物修复动力学并增加对烷化剂的敏感性，但不会增加其他形式的 DNA 损伤。布里克纳等人（2017）确定 RNF113A 是负责 ASCC 通路中上游泛素信号传导的 E3 连接酶。来自 X染色体连锁毛发硫营养不良症（TTD5; 300953）患者的细胞，其 RNF113A 突变（见 300951.0001），在 ASCC 病灶形成中存在缺陷，并且对烷化剂过敏。作者得出的结论是，他们的工作揭示了一条以前未被识别的泛素依赖性途径，专门诱导修复烷基化损伤，揭示了 X染色体连锁毛发硫营养不良的分子机制。

Gatti da Silva 等人使用质谱法和定量 RT-PCR 分析（2019）表明，RNF113A 与转染 HEK293T 细胞中的剪接体成分相关，尤其是 PRP19（PRPF19; 608330），并与小核 RNA（snRNA） U2（参见 180690）、U4 和 U6（参见 180692）相关。体外剪接测定表明，过量的RNF113A通过与剪接体成分竞争相互作用来抑制剪接，但完成剪接反应需要RNF113A。

▼ 分子遗传学

Corbett 等人在 2 名患有非光敏性毛发硫营养不良症（TTD5; 300953）的男性表兄弟中（2015）发现了 RNF113A 基因中的无义突变（Q301X; 300951.0001）。这种突变在家族中随疾病分离，但在超过 100,000 个对照 X 染色体中并未发现。

Mendelsohn 等人在一名患有非光敏性毛发硫营养不良症的 11 岁男孩中（2020）鉴定了 RNF113A 基因（300951.0002）中 8 bp 缺失的半合性。门德尔松等人（2020）还报道了一名无血缘关系的 2 岁男孩，患有发育迟缓和稀疏易断的头发，此前 Monies 等人发现该男孩的 RNF113A（300951.0003）有 2 bp 缺失（2019）。

Tessarech 等人在来自法国家庭的 2 个患有大脑和生殖器异常的男性胎儿中（2020）鉴定了 RNF113A 基因中 Q301X 突变的半合性。他们未受影响的母亲在外周血白细胞中表现出 100% X 染色体偏斜，她的突变是杂合的，而在任何一位外祖父母中都没有发现这种突变，这表明这种突变是从头发生的。

▼ 等位基因变异体（3 个精选示例）：

.0001 毛硫营养不良 5，非光敏
RNF113A，GLN301TER

Corbett 等人在 2 名患有非光敏性毛发硫营养不良症（TTD5; 300953）的男性表兄弟中（2015）在 RNF113A 基因中发现了 c.901C-T 转换（c.901C-T，NM_006978.2），导致高度保守的残基处发生 gln301-to-ter（Q301X）取代，预计会破坏大量RING 域的一部分。该突变在专性携带者女性中检测到，她们都身材矮小，并且 X 失活 100% 偏斜，但在未受影响的家庭成员、1,391 个对照 X 染色体或 dbSNP（版本 137）、外显子组聚集联盟中未发现该突变。，或 1000 个基因组计划数据库。定量 RT-PCR 显示，与对照相比，患者淋巴母细胞系中 RNF113A mRNA 的表达增加了 2 倍。蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，受影响个体中截短形式的 RNF113A 表达水平降低。

布里克纳等人（2017）研究了从 Corbett 等人先前报道的具有 X染色体连锁 TTD 的 2 个表亲获得的淋巴母细胞系（2015），并观察到它们对烷化剂甲磺酸甲酯（MMS）过敏。患者细胞显示 ASCC3 灶的形成显着减少，涉及烷基化修复复合物的催化子单元。用野生型 RNF113A 重建患者细胞可挽救 ASCC3 病灶形成。

Tessarech 等人在来自法国家庭的 2 个患有大脑和生殖器异常的男性胎儿中（2020）鉴定了 RNF113A 基因中 Q301X 突变的半合性。他们未受影响的母亲身材中等，外周白细胞显示 100% X 染色体偏斜，她的突变是杂合的，而在外祖父母中都没有发现这种突变，这表明是从头发生的。与对照组相比，两个受影响胎儿的胸腺细胞中的定量 RT-PCR 显示 RNF113A 表达显着增加。

.0002 毛硫营养不良 5，非光敏
RNF113A，8-BP DEL，NT903

Mendelsohn 等人在一名患有非光敏性毛发硫营养不良症（TTD5; 300953）的 11 岁男孩中（2020）鉴定了 RNF113A 基因中 8 bp 缺失（c.903_910delGCAGACCA, NM_006978.3）的半合性，导致移码，预计会导致过早终止密码子（Gln302fsTer12），从而破坏 RNF113A 基因的部分 RING 和锌指结构域蛋白质。他的母亲身材矮小，且 X 染色体失活 100% 偏斜，她的突变是杂合的，在对照数据库中未发现这种突变。

.0003 毛硫营养不良 5，非光敏
RNF113A，2-BP DEL，897TG

Monies 等人对一名患有非光敏性毛发硫营养不良 5（TTD5; 300953）的 2 岁男孩（UKPN-2077）进行了研究（2019）鉴定了 RNF113A 基因中 2 bp 缺失（c.897_898delTG, NM_006978.2）的半合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（cys299-toter; C299X）。家庭信息不详。千基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现该突变。