洛伊斯-迪茨综合征 1； LDS1

弗隆综合症
Loeys-Dietz 主动脉瘤综合征
主动脉瘤，家族性胸部 5； AAT5

Loeys-Dietz 综合征 1（LDS1）是由染色体 9q22 上 TGFBR1 基因（190181）的杂合突变引起的。

▼ 说明

Loeys-Dietz 综合征（LDS）是一种常染色体显性遗传性主动脉瘤综合征，全身广泛受累。正如 Loeys 等人所定义的（2006），该疾病的特征是动脉迂曲和动脉瘤、距离过远和悬雍垂裂或腭裂三联征。一些患者存在颅面受累，包括腭裂、颅缝早闭或距距过远。也可能存在双裂悬雍垂。自然史的特点是侵袭性动脉瘤和妊娠相关并发症的高发生率。

LDS 还与免疫相关疾病相关：大约三分之一的受影响个体表现出食物过敏，而普通人群中的患病率为 6% 至 8%，并且 LDS 患者哮喘、鼻炎和湿疹的患病率增加（MacCarrick 等人的总结，2014 年）。

命名法

在最初的报告中，LDS 患者被定义为 TGFBR1 或 TGFBR2 突变的患者，根据颅面特征（1 型）或皮肤特征（2 型）的严重程度分为 2 类（MacCarrick 等，2014）。鉴于无论全身特征的严重程度如何，血管疾病都是 LDS 的主要关注点，因此提出了修订后的疾病分类学，其中与每组中的基因突变体相对应的顺序编号（见下文）。

Loeys-Dietz 综合征的遗传异质性

LDS1 是由 TGFBR1 基因突变引起的。LDS2（610168）是由 TGFBR2 基因（190182）突变引起的。LDS3（613795）与早发性骨关节炎相关，是由 SMAD3 基因（603109）突变引起的。LDS4（614816）是由 TGFB2 基因（190220）突变引起的。LDS5（615582）是由 TGFB3 基因（190230）突变引起的。LDS6（619656）是由 SMAD2 基因（601366）突变引起的。

麦卡里克等人（2014）对LDS进行了综述，指出诊断没有具体的临床标准，这是通过分子检测证实的。他们提出，TGFBR1、TGFBR2、SMAD3 或 TGFB2 4 个基因中任何一个的突变，结合动脉瘤或夹层或有记录的 LDS 家族史，应该足以确立诊断。作者指出，快速进展的主动脉瘤疾病是 LDS 的一个显着特征，他们讨论了心血管问题以及 LDS 其他并发症的管理策略。

谢珀斯等人（2018）回顾了与 TRFBR1/2、TGFB1/2 和 SMAD2/3 基因突变相关的 LDS 临床表现，得出的结论是，LDS 表型代表了随着更多患者的报道而出现的广泛谱系。他们建议在以下情况下进行LDS基因的基因检测：患有典型临床试验的距离过远、腭裂/悬雍垂双裂和动脉迂曲/动脉瘤的患者；早发性主动脉瘤，伴有多种其他特征的组合，包括蛛网膜指畸形、弯曲指畸形、马蹄足、任何类型的颅缝早闭、蓝色巩膜、皮肤薄且有萎缩性疤痕、容易瘀伤、关节过度活动、二叶式主动脉瓣、动脉导管未闭、房间隔和室间隔缺陷；散发性年轻先证者伴有主动脉根部扩张/夹层；患有常染色体显性遗传性胸主动脉瘤的家族，尤其是患有早发性主动脉/动脉夹层或主动脉根部以外（包括脑动脉）的主动脉疾病的家族；具有马凡综合征（MFS；154700）样表型的患者，特别是那些没有晶状体异位，但主动脉和骨骼特征不符合MFS诊断标准的患者；临床特征类似于血管埃勒斯-当洛斯综合征（130050）的患者，包括皮肤薄、伴有萎缩性疤痕、容易瘀伤和关节过度活动，但 III 型胶原生物化学正常和/或 COL3A1（120180）基因检测正常。

诊断

谢珀斯等人（2018）指出，尚未制定 LDS 的正式诊断标准，但指出诊断是在 SMAD2、SMAD3、TGFB2、TGFB3、TGFBR1 或 TGFBR2 具有杂合致病性变异且表现出主动脉根部增大（定义为主动脉根部 z 值大于或等于 2.0）或 A 型夹层，或相容的全身特征，包括组合发现的特征性颅面、骨骼、皮肤和/或血管表现。应特别强调动脉迂曲，尤其是头颈血管的动脉迂曲，以及涉及整个动脉树的中型至大型肌性动脉的动脉瘤或夹层。

▼ 临床特征

弗隆等人（1987）描述了一名身高和智力正常的男性，患有长头畸形、高腭、长头畸形、轻度脊柱侧凸、L4-5 脊椎滑脱、长胸、突出的鸡胸、弯曲指畸形、扁平足、二尖瓣关闭不全、双侧复发性腹股沟疝气，近视，晶状体正常，二尖瓣脱垂，主动脉根扩张，随后在 18 岁时被解剖。马凡综合征（154700）的非典型特征包括多缝颅缝早闭、上睑下垂、距离过远和尿道下裂。

尼科德等人（1989）描述了一个家庭，其中 2 代有 9 名成员在年轻时患有主动脉夹层动脉瘤或主动脉或动脉扩张。其中 3 人分别在 14 岁、18 岁和 24 岁时死于主动脉夹层动脉瘤破裂。该家庭的第四位成员在 48 岁时突然去世，即因动脉瘤扩张进行主动脉修复几年后。一名成员在 18 岁时接受了升主动脉夹层动脉瘤的手术修复，在报告时仍然活着。3 名患者的主动脉壁组织学检查显示弹力纤维缺失、中层粘多糖样物质沉积以及内侧囊性改变——Erdheim 囊性内侧坏死的典型表现。来自培养的成纤维细胞的 I 型胶原蛋白（参见 120150）和 III 型胶原蛋白（参见 120180）在凝胶电泳上似乎正常。

Lacombe 和 Battin（1993）的患者患有矢状位颅缝早闭、马凡氏习惯、腭裂和小颌畸形、主动脉根部扩张，但身高和智力正常。明显的颅面畸形（舟头畸形、面部不对称、单侧下垂、眼眶异位、下斜睑裂）让人想起 Shprintzen-Goldberg 综合征（SGS; 182212）中所见的情况。其他特征包括蜘蛛指畸形、弯曲指畸形、脊柱后侧凸和正常晶状体。

Megarbane 和 Hokayem（1998）描述了一名患有马凡样习性和颅缝早闭的 16 岁男性的骨质发现。观察结果包括长头畸形、颧骨发育不全、位置低、耳朵后旋、下垂、下斜睑裂和小下颌后缩。存在明显的鸡胸、脊柱后侧凸和肘部活动受限，以及第四和第五指的弯曲指和第五指的弯曲。观察到扁平足、长脚趾和拇外翻。超声心动图记录主动脉根部扩张。尽管早期精神运动发育迟缓，但智力正常。作者描述了放射学异常，包括寰枕关节脱位、双凸椎体、L4 和 L5 背弓融合缺陷、L5 和 S1 后弓发育不全以及骨干拉长。Megarbane 和 Hokayem（1998）认为他们的建议的临床结果与 Furlong 等人报道的相似（1987）。

Lacombe 和 Battin（1993）将他们的案例与 Furlong 等人的案例进行了比较（1987）和其他 3 个案例。他们认为，这 5 名患者可能代表了同一综合征的不同表现，其中智力低下是一种不稳定的特征，或者可能有 2 种不同的综合征，一种具有智力低下（Shprintzen-Goldberg 综合征；182212），另一种不具有智力低下（Furlong 综合征）。Megarbane 和 Hokayem（1998）注意到 Shprintzen-Goldberg 综合征和 Furlong 综合征之间的相似之处，并提出将具有 marfanoid 习惯的颅缝早闭分为 2 种类型，将 1 型命名为 Shprintzen-Goldberg 综合征，将 2 型命名为智力正常、主动脉根异常和轻度的颅缝早闭。骨骼发育不良。

洛伊斯等人（2005）描述了 10 个患有先前未描述的主动脉瘤综合征的家庭，其特征是距离过远、悬雍垂裂和/或腭裂、以及伴有升主动脉瘤和夹层的全身动脉迂曲。该综合征表现出常染色体显性遗传和可变的临床表现。多个系统的其他发现包括颅缝早闭、大脑结构异常、智力低下、先天性心脏病和整个动脉树夹层动脉瘤。

鉴于 Loeys-Dietz 综合征（LDS）和血管性 Ehlers-Danlos 综合征（EDS; 130050）之间的表型重叠，Loeys 等人（2006）在 40 名先证者中筛选了 TGFBR1 和 TGFBR2 基因，这些先证者之前曾接受过医学遗传学家的血管 EDS 临时诊断，但通过 III 型胶原蛋白（见 120180）生物合成的研究排除了该诊断。其中 12 名患者的其中一个基因携带杂合突变，并被分配到 LDS 2 型表型类别（缺乏颅面特征）。这些患者的体检结果包括明显的关节松弛、容易瘀伤、广泛和萎缩性疤痕、天鹅绒般半透明的皮肤、容易看到静脉、脾或肠自发破裂、弥漫性动脉瘤和夹层，以及灾难性的妊娠并发症，包括子宫破裂。妊娠子宫和动脉，无论是在怀孕期间还是在产后不久。这些患者均未患有腭裂、距距过远或颅缝早闭。三名患者患有双裂悬雍垂，一名患者有腭裂家族史。首次主要血管事件的平均年龄为 29.8 ，而 LDS 1 型（颅面受累）患者的平均年龄为 24.5 岁。真性血管 EDS 患者和 2 型 LDS 患者的血管和皮肤受累程度相似；只有关节松弛在 2 型 LDS 患者中更为普遍（12 人中的 12 人 vs 28 人中的 18 人，p = 0.03）。

洛伊斯等人（2006）介绍了 40 名先证者的临床特征，这些先证者表现出与 1 型 LDS 一致的表型，其中包括 10 名先前描述的患者（Loeys 等，2005）。除了距离过远、腭裂或悬雍垂裂以及动脉迂曲伴动脉瘤三联征外，该组患者还有其他心血管、骨骼和皮肤检查结果。神经认知体征包括 6 名患者发育迟缓、6 名患者脑积水和 4 名患者 Arnold-Chiari 畸形。当存在时，发育迟缓并不总是与颅缝早闭或脑积水相关，这表明学习障碍是一种罕见的主要表现。没有患者患有晶状体异位，少数患者（18%）患有长状畸形。

洛伊斯等人（2006）指出，52 名先证者中两种类型的 LDS 的自然史的特点是侵袭性动脉瘤（平均死亡年龄为 26.0 岁）和妊娠相关并发症的高发生率（12 名女性中有 6 名）。与 2 型 Loeys-Dietz 综合征患者相比，1 型 Loeys-Dietz 综合征患者接受心血管手术的时间更早（平均年龄 16.9 岁 vs 26.9 岁），死亡时间也更早（平均年龄 22.6 岁 vs 31.8 岁）。该队列共进行了 59 例血管手术，其中 1 例在手术过程中死亡。如此低的术中死亡率将 Loeys-Dietz 综合征与血管性 EDS 区分开来。

洛伊斯等人（2006）指出，在 LDS 和血管 EDS 中，夹层可以在没有明显动脉扩张的情况下发生。然而，血管手术期间或术后立即发生致命并发症的发生率在血管 EDS 中约为 45%，但在 2 型 LDS 中仅为 4.8%，在 LDS 总体中仅为 1.7%。因此，基因分型对于具有血管 EDS 特征的患者是有益的。

马蒂亚斯等人（2006）对 70 名具有马凡综合征相关表型的个体（154700）进行了筛查，但 FBN1 基因（134797）没有突变，是否存在 TGFBR1 突变。在一名患有胸主动脉瘤和夹层的 43 岁患者中，他们发现了杂合错义突变（190181.0006）。无骨骼系统或眼睛异常，家族史阴性。

德雷拉等人（2008）报道了一名 45 岁意大利男子，经基因分析证实患有 LDS（190181.0008）。他的鼻子突出而狭窄，嘴唇薄，悬雍垂和腭裂，小关节活动过度，皮肤柔软。他还有髂内动脉和右股动脉夹层病史。没有主动脉根部扩张或大血管迂曲。该表型被归类为 2 型，让人想起血管 EDS。

Ades（2008）描述了 7 名 2 型 LDS 患者颅面特征的演变，并证实了 TGFBR1 或 TGFBR2 基因的突变。大多数患者患有长头畸形、前额高而宽、额叶隆起、前发际线高、眶上边缘发育不良、出生后 3 年内出现“下颌”外观、半透明且多余的面部皮肤（在眶周区域最为明显）、突出的上颌骨儿童晚期/成年期的中切牙，以及张开嘴的肌病脸。成年人的面孔显得过早衰老。尽管并非 LDS 2 型表型所独有，但 Ades（2008）认为，识别这些面部特征及其演变可能有助于将某些 LDS 2 型病例与相关临床实体区分开来。

Sheikhzadeh 等人在 30 名 Loeys-Dietz 综合征患者中，其中 6 名患者存在 TGFBR1 突变，24 名患者存在 TGFBR2 突变（2014）分析了硬脑膜扩张的影像学结果，并将其与 60 名年龄和性别匹配的马凡综合征（MFS）和 FBN1 突变患者进行了比较。作者观察到 LDS 和 MFS 中硬脑膜扩张的频率和严重程度相似，并认为这是两种疾病的高度敏感但不是特异性的体征。对这些患者其他记录特征的分析证实，动脉迂曲、非主动脉动脉瘤、动脉导管未闭、双歧悬雍垂和颅面严重指数增加仅见于 LDS 患者，而异位晶状体和近视度数大于 3 屈光度仅见于在 MFS 患者中。

▼ 临床管理

洛伊斯等人（2005）指出，一些患有 LDS 的个体的表型在某种程度上与马凡综合征（MFS; 154700）重叠，但没有一个符合 MFS 的诊断标准（De Paepe et al., 1996）。所有患有 LDS 的个体都有与 MFS 无关的多器官系统表现。在这些个体中，动脉瘤往往特别具有侵袭性，并且在很小的时候就会破裂，或者其尺寸与 MFS 的高风险无关。从管理角度来看，与 MFS 的区别既不模糊也不不重要。

洛伊斯等人（2006）指出，使用静脉造影剂计算机断层扫描或磁共振血管造影获得的从头部到骨盆的 3 维图像重建，他们在 53% 的 1 型 LDS 患者中发现了远离主动脉根部的动脉瘤；使用超声心动图未检测到这些动脉瘤。大多数这些损伤可以通过手术修复。这种成像技术还可以检测到动脉迂曲度，这一发现具有重要的诊断意义。

容多等人（2016）分析了 176 名 TGFBR1 突变患者和 265 名 TGFBR2 突变患者，发现两组之间的生存率、主动脉风险和主动脉外特征的患病率相似。作者指出，观察到的 60 岁时生存率为 80%，比之前报道的要好得多。然而，在 TGFBR1 组中，男性发生主动脉事件的风险高于女性。此外，两组中接受主动脉根部动脉瘤手术修复的患者中，有 10% 随后出现升主动脉夹层，这表明主动脉置换术应尽可能包括整个升主动脉。1.6% 的妊娠发生主动脉夹层。

▼ 分子遗传学

Loeys 等人在 4 个不携带 TGFBR2（190182）突变的 Loeys-Dietz 综合征家族中进行了研究（2005）在 TGFBR1（190181）中发现了一个独特的错义突变。两种突变发生在激酶结构域中，一种发生在富含甘氨酸丝氨酸的结构域和激酶结构域的连接处，另一种发生在激酶结构域的 C 末端。洛伊斯等人（2006）增加了对 30 名表型与 LDS 1 型一致的新先证者的观察。在 30 名新鉴定的先证者中，9 名有 TGFBR1 突变，21 名有 TGFBR2 突变。

Loeys 等人在 4 名 2 型 LDS 患者中（2006）检测到 TGFBR1 基因中 4 个不同错义突变的杂合性。其中三个涉及相同的密码子并发生在激酶结构域 C 末端的相同密码子 arg487 处（参见 190181.0004）。第四个突变发生在 TGFBR1 基因的外显子 4 处，位于激酶结构域 N 末端的密码子 lys232 处。

阿德斯等人（2006）发现 2 名具有类似弗隆综合征表型的患者是 TGFBR1 基因（190181.0005）中相同从头错义突变的杂合子。

Loeys 等人在 7 名因经典 MFS 转诊的患者中未发现原纤维蛋白-1（FBN1；134797）突变（2005）对 TGFBR1 和 TGFBR2 基因进行了测序，没有发现突变。

在临床严重程度极端的情况下，一些 LDS 患者的表型与 Shprintzen-Goldberg 颅缝早闭综合征（SGS; 182212）（也称为马凡尼样颅缝早闭综合征）有相当大的重叠。然而，SGS 与腭裂、动脉迂曲或主动脉根部以外的动脉瘤或夹层风险无关，并且大多数受影响的个体没有表现出血管病理学。洛伊斯等人（2005）在 5 名患有经典 SGS 的个体中发现 TGFBR1 和 TGFBR2 基因没有突变。尽管如此，考虑到 SGS、MFS 和选定的具有 TGFBR1 或 TGFBR2 突变的个体之间的表型重叠程度，Loeys 等人（2005）得出结论，SGS 的发病机制可能与 TGF-β（190180）信号传导的改变有关。

▼ 基因型/表型相关性

特兰-法杜鲁等人（2009）分析了 150 个不相关的胸主动脉瘤（AAT）家族的 TGFBR1 基因，并在 4 个家族中鉴定出杂合错义突变，其中包括最初由 Nicod 等人描述的 4 代家族（1989）（190181.0007）。特兰-法杜鲁等人（2009）将来自这 4 个具有 TGFBR1 突变的家族的 30 名受影响个体的临床特征与来自先前报告的具有 TGFBR2 基因突变的 4 个家族的 77 名患者的临床特征进行了比较（Pannu 等，2005），发现平均发病年龄与 TGFBR2 队列相比，TGFBR1 队列中血管疾病的发病年龄明显更年轻（31.4 岁 vs 45.6 岁；p = 0.002）。此外，与受影响的女性相比，TGFBR1 家族中的男性出现血管疾病的年龄在统计上显着更年轻（23 岁 vs 39 岁；p = 0.019）。胸主动脉瘤是两组患者中主要的血管表现，但 TGFBR1 患者在其他部位出现血管疾病的可能性是其他患者的两倍（分别为 23% 和 8%；p = 0.039），并且血管疾病表现因性别而异在 TGFBR1 家族中：除 1 名外，所有男性均出现 AAT，而一半受影响的女性出现其他血管床疾病，包括腹主动脉瘤以及颈动脉和冠状动脉夹层（p = 0.038）。在对这些家庭的综合分析中，总体生存率没有差异；然而，TGFBR1 家族中男性的生存率明显低于女性（p = 0.017），但 TGFBR2 家族中则不然。数据还表明，具有 TGFBR2 突变的个体比具有 TGFBR1 突变的个体更有可能发生主动脉直径小于 5.0 cm 的夹层：3 名 TGFBR2 患者发生主动脉直径小于 5.0 cm 的夹层，而 TGFBR1 患者中没有发生主动脉直径小于 5.0 cm 的夹层。，在夹层（6.5 厘米至 14.0 厘米）或修复（8.5 厘米）时主动脉直径经常急剧增大。一名拒绝修复的TGFBR1患者已稳定3年，主动脉直径为5.6厘米。