父系表达基因 3; PEG3

包含 2 个印迹锌指基因；ZIM2，包括

HGNC 批准的基因符号：PEG3

细胞遗传学位置：19q13.43 基因组坐标（GRCh38）：19:56,810,082-56,840,726（来自 NCBI）

▼ 说明

人类 PEG3 和 ZIM2 转录本共享 5-prime 外显子和共同的启动子，并且两者都是父系表达。相比之下，Peg3和Zim2是在小鼠和牛中不共享启动子或外显子的单独基因，并且Zim2在小鼠和牛睾丸中双等位基因表达。人类 PEG3 和 ZIM2 转录物均编码锌指蛋白（Kim et al., 2004）。

▼ 克隆与表达

在对小鼠印记基因的系统筛选中，Kaneko-Ishino 等人（1995）在染色体 6 上鉴定出一个被他们称为 Peg1（父本表达基因 1；601029）的基因，并报道了另一个明显的印记基因，他们将其命名为 Peg3。黑岩等人（1996）进一步描述了 9-kb Peg3 基因转录本，它编码一种不寻常的锌指蛋白，由 1,572 个氨基酸组成。该蛋白质具有 11 个间隔较宽的 C2H2 样锌指基序和 2 组大约 7 至 10 个残基的氨基酸重复，但功能未知。Peg3 在早期体节、鳃弓和其他中胚层组织以及下丘脑中表达。

Kim 等人通过 BAC 分析、RT-PCR 和 RACE 对睾丸 cDNA 文库进行了分析（2000）克隆了一个 PEG3 剪接变体，他们称之为 ZIM2。当 PEG3 的前 7 个外显子与源自祖先 ZIM2 基因的 4 个下游外显子剪接时，形成 ZIM2 转录本（参见 EVOLUTION）。推导的 527 个氨基酸的 ZIM2 蛋白包含一个中心 KRAB A 结构域和一个由 5 个完整指单元和 2 个简并指单元组成的 C 端 Kruppel 型（C2H2）锌指结构域。Northern 印迹分析仅在睾丸中检测到 2.5 kb ZIM2 转录本，在成人睾丸以及胎儿肾脏和大脑中检测到 9 kb ZIM2 转录本。成人组织的竞争性 RT-PCR 在胎盘、睾丸和大脑中检测到 PEG3 转录本，仅在睾丸中检测到 ZIM2 转录本。

▼ 基因功能

金等人（1997）报道称，PEG3 基因与其映射的 19q 区域内的其他基因一样，也编码 Kruppel 型 ZNF 蛋白，但该蛋白与其他 ZNF 基因产物的区别在于它携带 2 个新的脯氨酸- 丰富的主题。小鼠和部分人类 PEG3 基因序列显示出高度的保守性，尽管人类基因中不存在 2 个富含脯氨酸的重复序列中的 1 个。金等人（1997）发现人类基因在卵巢和胎盘中表达水平最高；相比之下，Peg3 在成人大脑中的转录水平最高。

肿瘤坏死因子（TNF；191160）介导多种生物活性，包括细胞增殖、分化和程序性细胞死亡。对 TNF 的特异性反应取决于细胞类型，并反映了参与 TNF 反应途径的特定调节蛋白的存在。TNF 信号转导由 TRAF2（601895）介导，TRAF2 结合 TNF 受体 2（TNFR2；191191）并激活 NF-kappa-B（NFKB1；164011）。莱莱克斯等人（1998）发现他们之前识别并称为 Pw1 的基因与 Peg3 相同。他们报告说，Peg3 与 TRAF2 特异性相关，但与其他 TRAF 家族成员无关。Peg3 表达通过解离激活 NF-kappa-B，并与 TRAF2 协同作用。转染含有 TRAF2 相互作用位点的截短 Peg3 可消除 TRAF2 和/或 TNF 引起的 NF-κ-B 激活。莱莱克斯等人（1998）得出结论，Peg3 是 TNF 反应的调节剂。

科达等人（2001）发现在神经胶质瘤细胞系中比在星形胶质细胞的原代培养物中更常见观察到 PEG3 表达的显着降低。在神经胶质瘤细胞系中转染 PEG3 cDNA 导致裸鼠致瘤性丧失。

Hiby 等人使用 RT-PCR、Northern blot 和原位杂交（2001）证明人胎盘中存在高水平的 PEG3，并将信号定位到绒毛细胞滋养层细胞层。相比之下，小鼠胎盘中 Peg3 的表达模式受到的限制较少，该信息存在于所有滋养层群体中。通过利用在外显子 9 中检测到的多态性，作者确定只有父系等位基因在人类胎盘中表达；因此，人类 PEG3 具有母系印记，如小鼠中所示。

鼠 Peg3 的 5-prime 末端与表现出等位基因特异性甲基化的 CpG 岛相关（Lucifero 等人，2002）。通过 DNA 迁移率变化和染色质免疫沉淀（ChIP）测定，Kim 等人（2003）证明 YY1（600013），一种 Gli 型转录因子，与 Peg3 内含子 1 中进化保守的基序结合。YY1结合位点含有1个CpG二核苷酸，该CpG位点的甲基化消除了YY1的体外结合活性。Peg3 YY1 结合位点仅在体内母本染色体上甲基化，ChIP 测定证实 YY1 与该基因的父本等位基因特异性结合。对 YY1 结合位点周围序列的删除构建体进行的启动子、增强子和绝缘子测定表明，该区域作为甲基化敏感绝缘子发挥作用，可能影响 Peg3 和邻近基因的印记表达。作者提出了 YY1 在哺乳动物基因组印记中的潜在作用。

▼ 基因结构

金等人（2000）确定PEG3基因包含13个外显子，其中最后4个源自祖先ZIM2基因。起始密码子位于外显子 3。

▼ 测绘

黑岩等人（1996）将 Peg3 对应到小鼠染色体 7 的近端区域，该区域显示与人类 19q13.1-q13.3 同线性的同源性。黑岩等人（1996）还指出，在小鼠中，近端染色体 7 的母体重复会导致新生儿死亡。

由于印记在哺乳动物中通常是保守的，并且印记结构域通常包含几个相邻的基因，因此 Peg3 的人类对应物的表达模式和染色体环境令人感兴趣。金等人（1997）将人类 PEG3 基因定位在靠近 19q 端粒约 2 Mb 的位置，该区域已知携带大量串联聚集的 Kruppel 型锌指（ZNF）基因。

金等人（2000）将小鼠 PEG3 基因定位到近端染色体 7。

▼ 进化

人类进化的特点是大脑尺寸和复杂性的急剧增加。为了探究其遗传基础，Dorus 等人（2004）研究了涉及神经系统生物学各个方面的基因的进化。这些基因，包括 PEG3，在灵长类动物中表现出明显高于啮齿类动物的蛋白质进化速率。这种趋势对于与神经系统发育有关的基因子集最为明显。此外，在灵长类动物中，蛋白质进化的加速在从祖先灵长类动物到人类的谱系中最为突出。多鲁斯等人（2004）的结论是，人类神经系统的表型进化具有显着的分子相关性，即潜在基因的加速进化，特别是那些与神经系统发育相关的基因。

在人类中，PEG3 和 ZIM2 转录本共享 5-prime 外显子和共同的启动子，并且两者都是父系表达。然而，金等人（2004）证明 Peg3 和 Zim2 是老鼠和牛的单独基因。他们发现最近的一次插入事件将不相关的基因 Zim1 和 Ast1 分别放置在老鼠和牛的 Peg3 和 Zim2 基因之间。在这两个物种中，这 3 个基因都有各自的启动子，并且只有 Peg3 完全由父系等位基因表达。金等人（2004）得出结论，人类 PEG3 和 ZIM2 的外显子共享可能代表了一个融合事件，该融合事件连接了基因并使 ZIM2 处于父本表达控制之下。

▼ 分子遗传学

胰腺癌中 ZIM2 的体细胞突变

比安金等人（2012）进行了外显子组测序和拷贝数分析，以确定前瞻性临床队列中的基因组畸变，该队列由 142 名早期（I 期和 II 期）散发性胰腺导管腺癌患者组成。对 99 个信息丰富的肿瘤的详细分析发现了显着的异质性，其中包括 2,016 个非沉默突变和 1,628 个拷贝数变异。比安金等人（2012）定义了 16 个显着突变的基因，重申了已知突变并揭示了新的突变基因，包括参与染色质修饰（EPC1, 610999 和 ARID2, 609539）、DNA 损伤修复（ATM；607585）和其他机制（ZIM2；MAP2K4）的其他基因，601335；NALCN，611549；SLC16A4，603878；和MAGEA6，300176）。与体外功能数据和动物模型的综合分析为这些遗传畸变在致癌作用中的潜在作用提供了支持证据。对反复突变基因的基于通路的分析概括了胰腺导管腺癌核心信号通路中的聚类，并在每个通路中鉴定了新的突变基因。比安金等人（2012）还发现了传统上被描述为轴突引导胚胎调节因子的基因中频繁且多样的体细胞畸变，特别是 SLIT/ROBO（见 603742）信号传导，这在小鼠睡美人转座子介导的胰腺癌体细胞突变模型中也很明显，提供轴突引导基因可能参与胰腺癌发生的进一步支持证据。

▼ 动物模型

李等人（1999）破坏了小鼠的 Peg3 基因。从父系种系遗传突变等位基因的杂合小鼠体型较小，但具有生育能力、健康且一般行为正常。突变母亲的第一胎中只有 8% 能生长到断奶年龄。突变母亲表现出非常异常的母性行为，并且由于下丘脑中催产素神经元数量减少而导致泌乳不足。