蛋白质酪氨酸磷酸酶，非受体型，6； PTPN6

蛋白质酪氨酸磷酸酶1C；PTP1C
酪氨酸磷酸酶 SHP1；SHP1
造血细胞磷酸酶；HCPH

HGNC 批准的基因符号：PTPN6

细胞遗传学位置：12p13.31 基因组坐标（GRCh38）：12:6,946,577-6,961,316（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

造血细胞的生长和功能反应通过蛋白质的酪氨酸磷酸化来调节。Yi 等人使用 PCR 方法（1991） 在造血细胞中鉴定出 3 种新型酪氨酸蛋白磷酸酶。其中一种主要在造血细胞中表达，称为造血细胞磷酸酶（HCPH）。来自前 B 细胞来源的文库，Matthews 等人（1992） 克隆了小鼠 PTPN6 cDNA，他们将其命名为 SHP（Src 同源区 2 域磷酸酶）。易等人（1992） 获得了人和鼠 HCPH 基因的完整 cDNA。Shen 等人还从乳腺癌细胞系中克隆了人类基因，并将其命名为 PTP1C（1991）。PTP1C 编码一种细胞质蛋白，该蛋白在 C 端区域包含一个磷酸酶催化结构域，在 N 端区域包含 2 个串联重复的 src 同源 2（SH2） 结构域。SH2 结构域首先在 SRC 基因家族中被发现，并在多种参与信号转导的蛋白质中发现。SH2 结构域可以识别磷酸化酪氨酸残基并指导蛋白质-蛋白质关联。

▼ 基因结构

班维尔等人（1995） 证明 PTPN6 基因由 17 个外显子组成，横跨 17 kb DNA。在多种细胞系中鉴定出三种非造血 PTPN6 转录物，并显示它们是从共同启动子转录的。PTPN6 转录物的造血形式在与上游启动子相距 7 kb 的下游启动子处起始。该下游启动子仅在造血谱系的细胞中具有活性。

▼ 测绘

易等人（1992） 通过荧光原位杂交将人类 HCPH 基因定位到染色体 12p13-p12。通过对体细胞杂交组和荧光原位杂交的研究，Plutzky 等人（1992）确定编码非受体6型非跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶的基因位于12p13区域。

Yi 等人在种间回交分析中使用基因组探针（1992） 将小鼠 Hcph 基因对应到染色体 6，发现它与 Tnfr2 和 Ly4 基因紧密连锁。

▼ 基因功能

普鲁茨基等人（1992）提出，由于 PTPN6 在所有谱系的造血细胞中高水平表达，并且其表达在造血分化早期被诱导，并且由于 12p13 是通常涉及白血病相关染色体异常的区域，因此改变了 PTPN6 的表达和/或结构。 PTPN6 可能在白血病发生中发挥作用。

T 细胞淋巴瘤由于 SHP1 启动子的 DNA 甲基化而失去 SHP1 的表达。张等人（2005） 证明恶性 T 细胞表达 DNMT1（126375），并且 STAT3（102582） 可以在体外结合 SHP1 启动子中的位点。STAT3、DNMT1 和 HDAC1（601241） 在体内形成复合物并与 SHP1 启动子结合。反义 DNMT1 和 STAT3 小干扰 RNA 诱导恶性 T 细胞中 DNA 去甲基化和 SHP1 表达。张等人（2005） 得出结论，STAT3 可能通过与 DNMT1 和 HDAC1 协同诱导 SHP1 表观遗传沉默来转化细胞。

Feinerman 等人将计算机建模和单细胞测量相结合（2008） 研究了信号蛋白表达水平的内源性变化如何影响 T 细胞激活过程中的抗原反应。他们发现 CD8（186910） 辅助受体微调激活阈值，而 SHP1 指趾调节细胞反应性。这些蛋白质表达的随机变化在 T 细胞克隆群中产生了显着的激活多样性，但 CD8 和 SHP1 水平的共调节最终限制了这种多样性。费纳曼等人（2008） 得出的结论是，这些发现揭示了真核细胞如何利用基因表达的调节变异以受控方式实现表型变异。

Geraldes 等人在培养的牛视网膜周细胞模型中（2009） 证明高血糖持续激活 PRKCD（176977） 和 p38-α MAPK（MAPK14; 600289），从而增加 SHP1 的表达，并且这种情况的发生与 NFKB（参见 164011）激活无关。这种信号级联导致 PDGF 受体-β（PDGFRB; 173410） 去磷酸化和该受体下游信号传导的减少，从而导致周细胞凋亡，这是与糖尿病并发症相关的最特异的血管组织病理学。作者观察到糖尿病小鼠视网膜中 PRKCD 活性增加，无细胞毛细血管数量增加，而通过胰岛素治疗实现血糖正常后，这些现象是不可逆转的。与糖尿病年龄匹配的野生型小鼠不同，糖尿病 Prkcd -/- 小鼠没有表现出 MAPK14 或 SHP1 的激活、血管细胞中 PDGFB（190040） 信号传导的抑制或无细胞毛细血管的存在。作者还观察了糖尿病小鼠大脑周细胞和肾皮质中 PRKCD、MAPK14 和 SHP1 的激活。杰拉尔德斯等人（2009） 得出结论，这代表了一种新的信号传导途径，高血糖可通过该途径诱导 PDGFB 抵抗并增加血管细胞凋亡，从而导致糖尿病血管并发症。

卡里尔等人（2012） 表明大多数增殖的生发中心 B 细胞不表现出活跃的 B 细胞受体信号传导。相反，自发和诱导的信号传导受到磷酸酶活性增加的限制。因此，含有 SHP1 和 SH2 结构域的肌醇 5-磷酸酶（SHIP1；601582） 在生发中心细胞中过度磷酸化，并且在连接后仍与 B 细胞受体共定位。此外，SHP1 是生殖细胞维持所必需的。有趣的是，细胞周期G2期的生发中心B细胞恢复了对B细胞受体刺激的反应性。

▼ 分子遗传学

贝吉尼等人（2000）检查了来自急性髓系白血病患者的CD34+/CD117+原始细胞中PTPN6的表达。他们鉴定并克隆了新的 PTPN6 mRNA 种类，该种类源自 N-SH2 结构域内的异常剪接，导致内含子 3 的保留。序列分析揭示了 A7866 的 A 到 G 转换，这代表了 PTPN6 mRNA IVS3 中推定的分支位点。通过半定量 RT-PCR 评估，CD117 +/- AML 骨髓单核细胞中异常内含子保留剪接变体的水平在缓解时低于诊断时，表明转录后 PTPN6 加工参与白血病发生。

▼ 动物模型

具有隐性“虫蛀”（me）或等位基因“活虫蛀”突变的小鼠表现出严重的自身免疫和免疫缺陷综合征。徐等人（1993）表明基本缺陷涉及编码造血细胞磷酸酶的基因的损伤。舒尔茨等人（1993） 表明 2 个等位基因“受害”突变导致 Hcph 转录物的异常剪接。因此，“motheaten”是第一个针对特定蛋白质酪氨酸磷酸酶缺乏症的动物模型，可用于确定 HCPH 在造血中的精确作用。

蒲田等人（2003） 发现，突变杂合小鼠的 CD4 T 细胞表达的 SHP1 约为正常量的一半。在这些小鼠中，Th2 细胞分化和 CD4 T 细胞中 Th2 细胞因子的产生以及肥大细胞中特定细胞因子的产生均得到增强。在 OVA 致敏的杂合小鼠中也观察到嗜酸性粒细胞浸润和气道高反应性增强，但仅在吸入 OVA 后发生。蒲田等人（2003）提出SHP1可能是过敏反应如过敏性哮喘发展的负调节因子。

杜布瓦等人（2006） 证明，与野生型同窝小鼠相比，携带功能缺陷 SHP1 蛋白的“存活受害”小鼠具有明显的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，这是由于 IRS 的胰岛素受体信号增强（参见 147545）-PI3K（参见 PIK3CA；171834）-Akt（164730） 存在于肝脏和肌肉中，并增加了 CEACAM1（109770） 的磷酸化。这种代谢表型在正常小鼠中通过腺病毒表达显性负性失活形式的 SHP1 在肝脏中重现，或者通过小发夹 RNA 介导的基因沉默在肝脏中敲低 SHP1。杜布瓦等人（2006） 得出结论，SHP1 在负向调节肝脏中胰岛素的作用和清除方面发挥着至关重要的作用，从而调节全身葡萄糖稳态。

Croker 等人使用化学诱变（2008） 获得了具有隐性表型的小鼠，他们将其称为“自旋”，即自发性炎症。纯合旋转小鼠的足部、唾液腺和肺部有慢性损伤，并且存在抗染色质抗体。旋转小鼠对单核细胞增生李斯特氏菌感染的抵抗力增强。测试其他位点突变的抑制作用表明，旋转小鼠的自身炎症表型需要 Myd88（602170）、Irak4（606883） 和 Il1r1（147810），但不需要 Ticam1（607601）、Stat1（600555） 或 Tnf（191160） ）。无菌环境中的旋转小鼠没有表现出自身免疫或自身炎症表型。位置克隆将自旋对应到染色体 6 的远端区域，Croker 等人（2008） 在 Ptpn6 基因的外显子 5 中发现了 T 到 A 的颠换，导致该蛋白的 N 端 SH2 结构域发生 tyr208 到 asn（Y208N） 的取代。克罗克等人（2008） 得出结论，自旋表型是由于 Ptpn6 的一个可行的亚等位基因造成的，自旋自身免疫是由共生微生物驱动的，共生微生物通过需要 Myd88、Irak4 和 Il1r1 的 Tlr（例如 TLR4；603030）途径发挥作用。

PTPN6（spin）小鼠自发地出现严重的炎症综合征，类似于人类的中性粒细胞性皮肤病，其特征是持续的足垫肿胀和化脓性炎症。卢肯斯等人（2013） 报道，受体相互作用蛋白 1（RIP1; 603453） 调节造血细胞产生的白细胞介素 1-α（IL1A; 147760） 严重介导 Ptpn6（spin） 小鼠的慢性炎症性疾病，而炎症体信号传导和 IL1-β（147720） 介导的事件是可有可无的。IL1A 对于 Ptpn6（spin） 小鼠足垫微磨损时加剧的炎症反应和持续的组织损伤也至关重要。值得注意的是，激酶 RIP1 的药理和遗传阻断可以保护 Ptpn6（spin） 小鼠免受伤口诱导的炎症和组织损伤，而 RIP3（605817） 缺失则无法做到这一点。此外，RIP1 介导的炎症细胞因子的产生因 NF-κ-B（参见 164011）和 ERK（参见 601795）抑制而减弱。卢肯斯等人（2013） 得出结论，Ptpn6（spin） 小鼠中伤口诱导的组织损伤和慢性炎症严重依赖于 RIP1 介导的 IL1-α 产生，而炎症体信号传导和 RIP3 介导的坏死性凋亡是可有可无的。