全色盲 3; ACHM3

小盲症
完全色盲伴有近视
色盲伴有近视
ACHM1，以前为
视杆单色性 1，以前为
视杆单色性 1；以前；RMCH1，以前

有证据表明，在 Pingelapese 岛民中高发的隐性全色盲形式，此处称为全色盲-3（ACHM3），是由 CNGB3 基因中的纯合或复合杂合突变引起的（ 605080），编码染色体 8q21 上锥环核苷酸门控阳离子通道的 β 子单元。

后来发现一种名为 ACHM1 的全色盲与 ACHM3 相同，都是由 CNGB3 基因（605080.0002）突变引起的。

有关色盲遗传异质性的一般描述和讨论，请参见 ACHM2（216900）。

▼ 临床特征

布罗迪等人（1970）描述了太平洋加罗林群岛东部的 Pingelapese 人患有严重的眼部异常，表现为水平摆动性眼球震颤、畏光、黑蒙、色盲和逐渐发展为白内障。4% 到 10% 的平格拉帕人从婴儿期起就失明。隔离分析和性别平等分布支持隐性遗传。高基因频率归因于一场台风（约 1780 年）导致种群数量减少至约 9 只幸存的雄性，再加上随后的隔离。目前尚不清楚这种疾病是先天性全色盲还是主要累及视锥细胞的绦虫视网膜变性。卡尔等人（1970）对同一组进行了研究，得出的结论是，这是先天性完全色盲。他们认为，绦虫视网膜变性的印象是基于大多数受影响的人中发现的严重近视。该疾病是非进行性的。比较视网膜锥体变性（180020）。Maumenee（1977）得出结论，Pingelapese 盲与完全色盲（216900）不同，主要是因为 Pingelapese 病一致并发严重近视。完全色盲的屈光度通常是正常的。

彭涛等人（1992）描述了一名患有视杆细胞单色性的 20 岁白人女性，她表现为身材矮小（小于第 5 个百分位）、轻度发育迟缓、青春期过早、手脚小（长度小于第 5 个百分位），并且有连续 3 次妊娠早期流产。细胞遗传学分析显示存在 14;14 罗伯逊易位；单倍型分析与 SNP 标记测试的染色体 14 所有部分的母体同二体一致。这一发现表明，一种名为 ACHM1 的视杆细胞单色性对应到染色体 14；然而，Wiszniewski 等人（2007）重新研究了该患者并鉴定了 CNGB3 基因中 1 bp 缺失的纯合性（1148delC; 605080.0002）。

Varsanyi 等人使用光学相干断层扫描（OCT）（2007）对全色盲患者和对照者的视网膜解剖结构进行了体内检查。与对照组相比，全色盲患者的黄斑总体积和中央视网膜厚度均显着减少，具有统计学意义。瓦尔萨尼等人（2007）指出，结构改变的一个可能原因是视锥光感受器的定性和/或定量紊乱，因为形态变化在小凹中最明显。

李等人（2015）研究了 10 名全色盲儿童（其中 8 名患有 ACHM3，2 名患有 ACHM2）的视网膜发育，并与 59 名年龄、性别和种族匹配的对照儿童进行了比较。其中 7 名患者获得了纵向数据，平均随访时间为 18.9 个月（范围为 5.3-35.5）。在所有患有 ACHM 的参与者中，每次 OCT 检查时都有黄斑中心凹发育不全的证据。在最年轻的患者中，光感受器迁移到中央凹的延迟是明显的。有证据表明 ACHM 组存在光感受器破坏（椭球体破坏和/或低反射区），且严重程度各异。与对照组相比，ACHM 儿童的视网膜发育速度和程度均降低，并对所有视网膜层产生影响。

▼ 遗传

Achromatopsia-3 是一种常染色体隐性遗传疾病（Sundin 等，2000）。

▼ 测绘

温尼克等人（1999）进行了全基因组搜索，寻找 3 个 Pingelapese 近亲与全色盲的联系。采用两步搜索和 DNA 汇集策略，然后对各个家庭成员进行基因分型。在受影响的 DNA 库中显示出向纯合性转变的遗传标记被用来对亲属的个体成员进行基因分型，并在 8q21-q22 处鉴定出全色盲基因座。使用标记 D8S1707 观察到的最大多点 lod 得分为 9.5。在 3 个相邻标记（D8S275、D8S1119 和 D8S1707）中观察到纯合性，而在侧翼标记 D8S1757 和 D8S270 中观察到重组，定义了疾病位点的外边界，跨度小于 6.5 cM。

米伦斯基等人（1999）使用连锁图谱在爱尔兰血统亲属的 8q 上定位了色盲基因。12 名同胞中有 5 名受到影响。在标记 D8S271 附近观察到最大多点 lod 得分为 3.283。米伦斯基等人（1999）提出了英国/爱尔兰血统的水手将 8q 基因引入南太平洋平格拉普岛的可能性。

▼ 分子遗传学

为了通过纯合性作图细化 ACHM3 基因座的位置，Sundin 等人（2000）对 60 个受影响个体进行了基因分型，并将疾病位点缩小到 1.4-cM 间隔，估计为 2 Mb。孙丁等人（2000）发现 Pingelapese 全色盲的遗传基础是 8q21-q22 处的 CNGB3 基因的隐性点突变，该突变将 S6 跨膜结构域（605080.0001）中高度保守的位点中残基 435 的丝氨酸改变为苯丙氨酸。发现 1 个家族中的两个兄弟是 2 个小移码缺失（例如 1148delC）的复合杂合子。研究结果证实，典型的全色盲是由 CNGB3 功能完全丧失造成的，并且该基因并不是视觉系统之外的生命过程所必需的。因此，CNGA3 和 CNGB3 编码单个环核苷酸门控通道的 α 和 β 子单元，该通道位于光感受器质膜中，对于红、绿和绿光中光诱发电反应的产生至关重要。蓝色敏感视锥细胞。

维兹涅夫斯基等人（2007）分析了16例无亲缘关系的常染色体隐性遗传ACHM患者的CNGA3、CNGB3和GNAT2基因：10例患者有CNGB3突变，3例有CNGA3突变，3例患者未发现编码区突变。1148delC 突变占疾病相关等位基因的 75%（18/24），在 10 名患者中发现，其中包括 Pentao 等人之前报道的一名患有全色盲的纯合女性（1992），其也具有与染色体 14 的母体单亲二体性（UPD）相关的系统特征。对无关患者的基因内 SNP 分析揭示了与 1148delC 突变的创始人效应一致的常见单倍型的遗传。维兹涅夫斯基等人（2007）得出结论，CNGA3 和 CNGB3 突变是导致绝大多数全色盲的原因。

▼ 群体遗传学

在 798 名南亚裔个体中，Lazarin 等人（2013）确定 CNGB3 突变引起的全色盲的携带者频率约为 24 分之一。在筛查的 15,798 名不同种族个体中，鉴定出 162 名携带者（1%），携带者频率约为 98 分之一。

▼ 动物模型

西贾宁等人（2002）在受视锥细胞退化影响的阿拉斯加雪橇犬和德国短毛指示犬中发现了 CNGB3 的犬类同源物突变。

▼ 历史

有关 Pingelapese 人的流行描述，请参阅奥利弗·萨克斯（Oliver Sacks）的《色盲之岛》（The Island of the Colorblind）（1997）。