RECQ 类蛋白 3； RECQL3

DNA 解旋酶，RECQ 样，2 型；RECQ2
BLM 基因；BLM

HGNC 批准的基因符号：BLM

细胞遗传学位置：15q26.1 基因组坐标（GRCh38）：15:90,717,346-90,816,166（来自 NCBI）

RecQ 基因家族以大肠杆菌基因命名。RecQ 是大肠杆菌基因，是 RecF 重组途径的成员，在该途径中，突变会消除突变菌株的接合重组能力和紫外线抗性。RECQL（600537）是从 HeLa 细胞中分离出来的人类基因，其产物具有 DNA 依赖性 ATP 酶、DNA 解旋酶和 3 素到 5 素单链 DNA 易位活性。

▼ 克隆与表达

布卢姆综合征（BLM；210900）细胞的超突变性包括超重组性。埃利斯等人（1995）指出，尽管来自所有布卢姆综合征患者的细胞都表现出诊断性的高姐妹染色单体交换（SCE）率，但在某些人的血液中存在少量低 SCE 淋巴细胞。具有低 SCE 率的类淋巴母细胞系（LCL）可以从这些低 SCE 淋巴细胞中发育而来。在 11 名 BS 患者检查的多个低 SCE LCL 中，5 人的 LCL 中 15q 上 BLM 远端的多态性基因座已变为纯合，而所有低 SCE LCL 中靠近 BLM 基因座的多态性基因座仍然是杂合的。这些观察结果支持了这样的假设：低 SCE 淋巴细胞是通过遗传自父系和母系不同位点突变的 BLM 等位基因的 BS 患者的 BLM 位点内重组而产生的。这些复合杂合子的前体干细胞中的这种重组事件因此产生了一种细胞，其后代具有功能上的野生型基因和表型上的低SCE率（Ellis等人，1995）。埃利斯等人（1995）使用低 SCE LCL，其中纯合性已减少，通过称为体细胞交叉点（SCP）作图的方法来定位 BLM。通过将上述 5 个人的重组低 SCE LCL 的基因型与其 BLM 周围区域基因座的组成基因型进行比较，确定了 BLM 的精确图谱位置。该策略是鉴定在低SCE LCL中可能是本质上杂合的且已降低为纯合性的最接近的多态性基因座，并鉴定在它们中仍保持本质上杂合的可能的最远端多态性基因座。BLM 基因必须位于由减少的（远端）和未减少的（近端）杂合标记定义的短间隔内。这种方法的功效仅受到 BLM 附近可用多态位点密度的限制。通过直接选择源自 15q26.1 基因组 250 kb 片段的 cDNA 来鉴定 BLM 候选者，BLM 已通过 SCP 作图分配到该片段。对候选基因的 cDNA 分析鉴定出 4,437 bp 的 cDNA，其编码与 RecQ 解旋酶同源的 1,417 个氨基酸的肽，RecQ 解旋酶是包含 DExH 框的 DNA 和 RNA 解旋酶的亚家族。

▼ 测绘

RECQL3 基因对应到染色体 15q26.1（Ellis 等，1995）。

▼ 基因功能

Ellis 和 German（1996）报告称，BLM 蛋白与 RecQ 解旋酶家族成员的另外 2 种蛋白具有相似性，即由 RECQL2（604611）编码的基因产物，也称为 WRN，以及酵母基因 Sgs1 的产物。Sgs1 是通过抑制拓扑异构酶基因突变的缓慢生长表型的突变来识别的（参见 126420）。这些蛋白质在保守的解旋酶基序中具有 42% 至 44% 的氨基酸同一性。此外，这些蛋白质具有相似的长度并包含带高负电荷的 N 端区域和带高正电荷的 C 端区域。Ellis 和 German（1996）指出，总体结构上的这些相似性提出了蛋白质在新陈代谢中发挥相似作用的可能性。由于已知 Sgs1 基因产物与酵母拓扑异构酶基因的产物相互作用，因此他们预测 BLM 和 WRN 基因与人类拓扑异构酶相互作用。

埃利斯等人（1999）描述了当正常 BLM cDNA 稳定转染到 2 种类型的 BS 细胞（SV40 转化的成纤维细胞和 Epstein-Barr 病毒转化的淋巴母细胞）中时，对 BS 异常细胞表型（即 SCE 率过高）的影响。实验证明，BLM cDNA 编码一种功能蛋白，能够使 BS 细胞独特的高 SCE 表型恢复或趋于正常。

在对小鼠精母细胞的免疫细胞学研究中，Walpita 等人（1999）表明，BLM 蛋白首先作为减数分裂前期晚颧体中同源突触常染色体二价体联会复合体上的离散病灶出现。在粗线期早期，BLM 病灶逐渐与常染色体突触轴分离，而在粗线期中期不再可见。BLM 与单链 DNA 结合复制蛋白 A（参见 179835）共定位，该蛋白已被证明参与减数分裂突触。然而，相对于复制蛋白 A，BLM 蛋白沿联会复合体的出现出现暂时延迟，这表明 BLM 是处理基因组 DNA 子集的后期步骤所必需的，该子集涉及早期减数分裂前期同源物间相互作用的建立。在粗线体后期和双线体中，BLM 更分散在核质中，特别是在与联会复合体最密切相关的染色质上，表明 BLM 可能参与联锁的解决，为后期 I 期间的同源染色体分离做准备。

扬基夫斯基等人（2000）发现BLM蛋白位于正常人类细胞核的核结构域10（ND10；见604587）或早幼粒细胞白血病核小体中。这些结构是蛋白质的点状沉积物，在病毒感染和某些人类恶性肿瘤中被破坏。BLM 主要在 ND10 中发现，但 S 期除外，此时它与 WRN 基因产物共定位于核仁中。BLM 与正常细胞中选定的端粒子集以及在猿猴病毒 40 转化的正常成纤维细胞中观察到的大端粒簇共定位。在 S 期，布卢姆综合征细胞排出含有 DNA 合成位点的微核。BLM 蛋白可能是 S 期运行的 DNA 监视机制的一部分。

冯·科贝等人（2002）证实了 HeLa 细胞可溶性核提取物免疫沉淀中 BLM 和 WRN 之间的相互作用。几种人类细胞系中内源性 BLM 和外源性表达的 WRN 的免疫定位显示，两种解旋酶在某些核灶中共定位，而在其他核灶中则不然，表明它们的相互作用是动态的。von Kobbe 等人使用几种截短突变体进行下拉分析（2002）确定 WRN 的 BLM 结合区包括 N 端核酸外切酶结构域和含有 RQC 的区域。他们将 BLM 的 WRN 结合区域对应到分子的中部。冯·科贝等人（2002）表明 BLM 通过结合 WRN 的核酸外切酶结构域，抑制 WRN 核酸外切酶活性。BLM 对 WRN 解旋酶活性没有影响。

布卢姆综合征细胞表现出明显的基因组不稳定性；特别是姐妹染色单体和同源染色体之间的超重组。卡罗等人（2000）研究了 BLM 蛋白通常抑制超重组的机制。他们表明，体外 BLM 选择性结合基因重组过程中形成的霍利迪连接体，并作用于含有霍利迪连接体的重组中间体，以促进 ATP 依赖性分支迁移。他们提出了一个模型，其中 BLM 破坏了在停滞的复制叉位点出现的潜在重组分子。他们认为，他们的结果对 BLM 作为抗重组酶在抑制肿瘤发生中的作用具有影响。

Kaneko 等人使用附着在绿色荧光蛋白上的 BLM 蛋白的各种截短物（1997）发现只有在氨基酸 1357 处截短的 BLM 蛋白，包含完整的解旋酶结构域和 2 个臂，才被转运到细胞核，这表明 BLM 蛋白易位到细胞核中，并且二分碱性残基的远端臂BLM 蛋白的 C 末端对于靶向细胞核至关重要。

王等人（2000）使用免疫沉淀和质谱分析来鉴定 BRCA1（113705）相关蛋白。他们发现 BRCA1 是肿瘤抑制因子、DNA 损伤传感器和信号传感器组成的大型多单元蛋白复合物的一部分。他们将这个复合体命名为 BASC，即“BRCA1 相关基因组监视复合体”。复合物中鉴定的 DNA 修复蛋白包括 ATM（607585）、BLM、MSH2（609309）、MSH6（600678）、MLH1（120436）、RAD50（604040）-MRE11（600814）-NBS1（602667）复合物和RFC1（102579）-RFC2（600404）-RFC4（102577）复合体。共聚焦显微镜证明 BRCA1、BLM 和 RAD50-MRE11-NBS1 复合物共定位于大核灶。王等人（2000）提出 BASC 可以作为异常 DNA 结构的传感器和/或作为复制后修复过程的调节器。

通过免疫共沉淀和体外 Pull-down 测定，Beamish 等人（2002）验证了 ATM 和 BLM 之间的直接交互。通过突变分析，他们将 ATM 的 BLM 结合域对应到残基 82 到 89。BLM 的 ATM 结合区域对应到残基 636 到 1,074。比米什等人（2002）确定 BLM 的有丝分裂相关的过度磷酸化部分依赖于 ATM 磷酸化 BLM N 末端区域的 thr99 和 thr122。辐射诱导的 BLM thr99 磷酸化在正常细胞中呈剂量依赖性，而在 AT 细胞中则有缺陷。BS 淋巴母细胞表现出放射敏感性，可以通过转染野生型 BLM 来纠正，但不能通过转染 thr99 磷酸化缺失突变体来纠正。这种磷酸化缺失突变体不会改变 SCE 频率，表明放射敏感性和 SCE 增加是由单独的 BLM 结构域介导的。

吴等人（2000）确定 BLM 和拓扑异构酶 III-α（TOP3A; 601243）共定位于人类细胞核中，并从细胞提取物中共免疫沉淀。通过对截短的 BLM 突变体进行体外结合测定，作者鉴定了 2 个介导与 TOP3A 相互作用的孤立结构域。一个结构域位于 BLM N 端结构域中的残基 143 和 212 之间，另一个结构域位于 C 端结构域中的残基 1266 和 1417 之间。

杜特尔特等人（2002）指出 BLM 被磷酸化并在有丝分裂期间被排除在核基质之外。从有丝分裂停滞的 HeLa 细胞中免疫纯化的 BLM 被磷酸化，并显示出 3-prime-to-5-prime DNA 解旋酶活性。免疫共沉淀实验表明磷酸化的 BLM 与 TOP3A 相互作用。BLM 因电离辐射和 CDC2（116940）/细胞周期蛋白 B（123836）的抑制而去磷酸化。去磷酸化后，BLM 重新定位到不溶性亚细胞区室。

Mohaghegh 和 Hickson（2001）回顾了与癌症易感性和过早衰老疾病相关的 DNA 解旋酶缺陷。

奥普雷斯科等人（2002）发现，在体外，TRF2（602027）对 BLM 和 WRN 显示出高亲和力，并且 TRF2 与任一解旋酶的相互作用都会刺激其活性。WRN 或 BLM 与复制蛋白 A（RPA；参见 179835）配合，主动解开 TRF2 预结合的长端粒双链体区域。

端粒酶阴性的永生化人类细胞通过端粒（ALT）途径的替代延长来维持端粒，这可能涉及同源重组。斯塔夫罗普洛斯等人（2002）发现内源性 BLM 蛋白与 ALT 人类细胞中的端粒病灶共定位，但不与端粒酶阳性永生细胞系或原代细胞共定位。通过 FRET 和免疫共沉淀检测到，BLM 在体内与 ALT 细胞中的端粒蛋白 TRF2 相互作用。GFP-BLM 的瞬时过度表达导致端粒 DNA 显着的 ALT 细胞特异性增加。BLM 与端粒的关联及其对端粒 DNA 合成的影响需要功能性解旋酶结构域。作者认为，BLM 可能有助于 ALT 细胞中重组驱动的端粒扩增。

Franchitto 和 Pichierri（2002）回顾了 RECQL2 和 RECQL3 在解决 DNA 复制停滞中的作用，以及它们与 MRE11-RAD50-NBS1 复合物可能的相互作用。该复合体的组成部分在 2 种遗传不稳定综合征中发生突变，即奈梅亨断裂综合征（251260）和共济失调毛细血管扩张样疾病（604391）。

Imamura 和 Campbell（2003）表明，人类 BLM 基因可以抑制酵母 DNA 复制突变体 Dna2-1 的温度敏感性生长缺陷和 DNA 损伤敏感性。该酵母突变体在解旋酶/核酸酶方面存在缺陷，解旋酶/核酸酶需要与冈崎片段成熟中酵母的关键 Fen1 核酸酶协调，或者在酵母 Fen1 活性受损时补偿酵母 Fen1。Imamura 和 Campbell（2003）使用酵母提取物的免疫共沉淀表明，人类 BLM 与酿酒酵母的 Dna2 和 Fen1 相互作用，表明它参与与这两种酵母蛋白相同的 DNA 复制或修复步骤。

Wu 和 Hickson（2003）证明 BLM 和 TOP3A 共同影响包含双霍利迪连接体的重组中间体的拆分。他们将这种机制称为双连接点溶解，与经典的霍利迪连接点溶解不同，并且可以防止侧翼序列的交换。这种活性的丧失解释了布卢姆综合征的许多细胞表型。Wu 和 Hickson（2003）提出，双霍利迪连接是在复制过程中出现的子链间隙的同源重组依赖性修复过程中形成的，并且 BLM 溶解这些双霍利迪连接可以防止在诊断中看到的高姐妹染色单体交换频率。布卢姆综合征细胞。此外，BLM 催化的双连接溶解可能通过抑制同源染色体之间的异位重组和交叉来防止杂合性丧失（与小鼠 BLM 缺陷相关的特征），从而抑制肿瘤发生。

通过 HeLa 细胞核提取物的免疫共沉淀，Meetei 等人（2003）鉴定了 3 种与 BLM 相关的不同多蛋白复合物，所有这些复合物都不同于 Wang 等人报道的 BASC 复合物（2000）。其中一种复合物，命名为 BRAFT，包含范可尼贫血核心互补组蛋白 FANCA（607139）、FANCG（602956）、FANCC（613899）、FANCE（613976）和 FANCF（613897），以及 Topo III-α 和机器人流程自动化。从 FA 细胞系中分离出的 BLM 复合物的分子量较低，可能是由于 FANCA 和其他 FA 成分的损失。BLM 和 FANCA 相关复合物具有 DNA 解旋活性，并且 BLM 是该活性所必需的。

利拉德-韦瑟雷尔等人（2004）报道 BLM 在使用 ALT 的细胞中与 TERF2（602027）共定位并复合。BLM 与 TERF2 共定位于 S 晚期和 G2/M 期间活跃合成 DNA 的病灶中；当 ALT 被认为发生时，共定位在 S 晚期和 G2/M 期增加。TERF1（600951）和 TERF2 直接与 BLM 相互作用并调节其体外解旋活性。TERF2 刺激端粒和非端粒底物的 BLM 解旋，而 TERF1 仅抑制端粒底物的解旋。TERF2 用等摩尔浓度的 TERF1 刺激 BLM 解旋，但当添加摩尔过量的 TRF1 时则不会。利拉德-韦瑟雷尔等人（2004）提出了 BLM 在重组介导的端粒延长中的功能，以及 TERF1 和 TERF2 协调调节端粒 BLM 活性的模型。

埃拉达等人（2005）表明 BLM 是 SUMO1（601912）修饰的底物，其中 lys317、lys331、lys334 和 lys347 是优选的修饰位点。与正常的 BLM 不同，第 317 和 331 位残基由赖氨酸替换为精氨酸的双突变 BLM 蛋白并未被 SUMO1 修饰，并且无法有效定位到 PML 核体。相反，双突变 BLM 蛋白诱导 DNA 损伤诱导灶（DDI）的形成，其中含有 BRCA1（113705）蛋白和磷酸化组蛋白 H2AX（601772）。通过姐妹染色单体交换和微核形成测定评估，双突变 BLM 仅部分补充了布卢姆综合征细胞的基因组不稳定表型。埃拉达等人（2005）假设 BLM 是一种 DNA 损伤传感器，向 DDI 的形成发出信号，其中 SUMO1 修饰是 BLM 信号传导功能的负调节因子。

Mimitou 和 Symington（2008）证明酵母 Exo1 核酸酶（606063）和 Sgs1 解旋酶在双链断裂（DSB）加工的替代途径中发挥作用。新的、部分切除的中间体，其最初的产生依赖于 Sae2（见 604124），在缺乏 Exo1 和 Sgs1 的酵母中积累，并且是同源重组的不良底物。当 Sae2 缺失时，除了 Exo1 和 Sgs1 之外，同源依赖性修复失败并且未处理的 DSB 积累。Mimitou 和 Symington（2008）得出结论，同源重组过程中 DSB 加工有一个两步机制，即 Mre11 复合体和 Sae2 从 DNA 末端去除一个小的寡核苷酸，形成早期中间体，然后由 Exo1 和 Sae2 加工该中间体。 / 或 Sgs1 以生成大量单链 DNA，用作 Rad51（179617）的底物。由于 BLM 是 Sgs1 的人类同源物，因此结果表明，在 Bloom 综合征中观察到的一些缺陷可能是由于 DSB 处理的改变所致。

基伦等人（2009）使用高度重复、自相似的核糖体 RNA 基因簇作为失调同源重组的前哨生物标志物进行物理分析，证明 BLM 蛋白功能的丧失导致自发分子水平基因组重组的显着增加。对来自野生型人类细胞系的单细胞衍生亚克隆群体的分析表明，基因簇结构通常在有丝分裂下忠实地保存，但在源自 BLM 的细胞系中非常不稳定，以致于不同亚克隆群体中的基因簇结构彼此无法识别。不同 RecQ 解旋酶（WRN（RECQL2; 604611）蛋白）有缺陷的细胞没有表现出基因簇不稳定性（GCI）表型，这表明 BLM 蛋白（而不是一般的 RecQ 解旋酶）特异性地抑制了这种重组介导的基因组不稳定性。。ATM（607585）缺陷细胞系也显示出 rDNA GCI 升高，但未达到 BLM 缺陷细胞的程度。基伦等人（2009）假设人类基因组中丰富的低拷贝重复序列之间的失调重组介导的基因组重组可能是驱动人类癌症发生和进展的基因组不稳定性的一个重要的附加机制。

韦克斯勒等人（2011）使用 Bloom 综合征细胞（其中 BLM 基因失活）来分析因已知霍利迪连接体溶解/分解途径而受损的人类细胞。韦克斯勒等人（2011）表明，布卢姆综合征细胞中 MUS81（606591）和 GEN1（612449）或 SLX4（613278）和 GEN1 的缺失会导致严重的染色体异常，使得姐妹染色单体仍以并排排列方式相互连接，并且染色体被拉长和分段。韦克斯勒等人（2011）得出的结论是，正常复制的人类细胞需要霍利迪连接体处理活动，以防止姐妹染色单体缠结，从而确保准确的染色体凝聚。当MUS81和SLX4都从布卢姆综合征细胞中耗尽时，这种表型并不明显，这表明GEN1可以补偿它们的缺失。此外，韦克斯勒等人（2011）表明，MUS81 或 SLX4 的缺失降低了布卢姆综合征细胞中姐妹染色单体交换的高频率，表明 MUS81 和 SLX4 促进姐妹染色单体交换的形成，在可能最终驱动支撑早发癌症相关的染色体不稳定性的事件中患有布卢姆综合症。

Wan 等人使用人类细胞系和表达构建体进行蛋白质相互作用测定（2013）表明 BLM 与内源性 SPIDR（615384）（一种核支架蛋白）相互作用。HeLa 细胞 DNA 损伤后，两种蛋白共定位于核灶。通过小干扰 RNA 敲低 SPIDR 或 BLM 会导致 DNA 损伤后姐妹染色单体交换频率增加，并损害 RAD51 焦点形成。免疫共沉淀实验表明，BLM 与 SPIDR 和 RAD51 形成三元复合物相互作用。HeLa 细胞中 SPIDR 的敲低降低了 BLM 与 RAD51 的关联，并增加了染色体畸变的数量和细胞对 DNA 损伤的敏感性。万等人（2013）得出结论，SPIDR 提供了 BLM 和同源重组机制之间的联系。

胡等人（2013）描述了在野生型胚胎干细胞中自发融合反向重复序列以产生不稳定染色体重排的 2 条途径。γ 辐射诱导了 RECQL3 调节的通路，该通路选择性地融合相同但不不匹配的重复序列。相比之下，紫外线诱导了 RAD18（605256）依赖性途径，可有效融合不匹配的重复序列。此外，TREX2（300370）（一种 3-prime-to-5-prime 核酸外切酶）可抑制相同重复融合，但增强不匹配重复融合，从而清楚地分离这些途径。TREX2 与 UBC13（603679）相关，并增强 PCNA（176740）泛素化以响应紫外线，这与其作为无错复制后修复的新成员一致。RAD18 和 TREX2 还抑制了因核苷酸耗尽而导致的复制叉停滞。复制叉停滞诱导相同和不匹配重复序列的融合，暗示错误复制是这两种途径的因果机制。

▼ 分子遗传学

对于布卢姆综合征患者，埃利斯等人（1995）鉴定了 BLM 基因中的链终止突变。对前 13 名无亲属关系的 BS 患者进行突变分析，在其中 10 人中鉴定出了 7 个独特的突变。7 个突变中的 4 个导致了监测的提前终止，这一事实表明大多数布卢姆综合征的原因是 BLM 基因产物酶活性的丧失。BLM 功能丧失突变的鉴定与常染色体隐性遗传一致，并且 BLM 和 RecQ 的同源性表明 BLM 具有酶活性。埃利斯等人（1995）认为，BLM 基因产物的缺失可能会破坏参与 DNA 复制和修复的其他酶的稳定性，这可能是通过直接相互作用以及通过对 DNA 损伤的更普遍的反应来实现的。在 4 名犹太血统的人中，在核苷酸 2281 处鉴定出 6 bp 缺失和 7 bp 插入，并且这 4 人中的每人都是突变纯合子。纯合性是可以预测的，因为在患有 Bloom 综合征的德系犹太人中检测到 BLM、D15S127 和 FES 之间存在连锁不平衡（Ellis 等，1994）。因此，携带这种缺失/插入突变的人是德系犹太人群体的创始人，几乎所有患有布鲁姆综合症的德系犹太人都从这个共同祖先继承了相同的突变。

Foucault 等人在患有 Bloom 综合征且具有高 SCE 和低 SCE 细胞系的患者中（1997）鉴定了肽 C 末端区域 cys1036-to-phe（C1036F; 604610.0004）取代的复合杂合性以及影响 RECQL3 基因表达的未鉴定突变。福柯等人（1997）得出结论，体细胞基因内重组导致细胞具有携带 2 个亲本 RECQL3 突变的非转录等位基因和允许回复到低 SCE 表型的野生型等位基因。高SCE细胞中拓扑异构酶II-α（126430） mRNA和蛋白水平降低，而相应低SCE细胞中则正常。福柯等人（1997）提出除了假定的解旋酶活性外，RECQL3 可能还参与转录调控。

德国等人（2007）在患者登记处的 134 名布卢姆综合征患者中，确定了 125 名患者的 64 种不同突变。有 54 个突变导致蛋白质过早截短，还有 10 个错义突变。确定了几种复发突变和始祖突变。

▼ 基因家族

在他们的表一中，Lindor 等人（2000）提供了当时鉴定的 5 种人类 RECQ 解旋酶的比较。布卢姆综合征中 RECQL3 基因存在缺陷。Werner 综合征（277700）中存在 RECQL2 基因缺陷，Rothmund-Thomson 综合征（268400）中存在 RECQL4 基因（603780）缺陷。没有任何疾病与 RECQ1（RECQL）或 RECQL5（603781）相关。

▼ 动物模型

切斯特等人（1998）发现小鼠布卢姆综合征基因中的目标突变纯合的小鼠胚胎发育迟缓，并在胚胎第 13.5 天死亡。通过其同源序列、染色体位置以及培养的鼠类 Blm -/- 成纤维细胞中大量姐妹染色单体交换的表现，他们确定中断的基因是人类 BLM 基因的同源物。人类中所见的比例侏儒症与小鼠 Blm -/- 胚胎在妊娠中期期间所见的体积小和发育迟缓（12 至 24 小时）一致。突变胚胎的生长迟缓可以通过限制于早期植入后胚胎发生的外胚层细胞凋亡的增加来解释。突变胚胎在 13.5 天后无法存活，此时表现出严重贫血。来自 Blm -/- 胚胎的红细胞及其前体在外观上是异质的，并且具有增加的大红细胞和微核数量。红细胞中的凋亡波和微核的出现很可能是由于复制或分离细胞的影响而引起的 DNA 受损的细胞后果。

草野等人（2001）证明果蝇 Dmblm 与最初在诱变剂敏感性筛选中鉴定的基因座 mus309 相同。一个 mus309 等位基因在两个解旋酶基序之间携带终止密码子，导致部分雄性不育和完全雌性不育。突变雄性会产生过量的 XY 精子和无效精子，这与不分离和/或染色体损失的高频率一致。mus309 的这些表型表明 Dmblm 在 DNA 双链断裂修复中发挥作用。突变的 Dmblm 表型被 DNA 修复基因 Ku70（152690）的额外拷贝部分拯救，表明这 2 个基因在体内功能上相互作用。

戈斯等人（2002）使用同源重组破坏小鼠 Blm 基因来模拟 BLM（Ash），这是 1% 德系犹太人中存在的 BLM 基因的移码突变。这种突变的杂合子小鼠在出生时应对鼠白血病病毒的攻击比野生型同窝小鼠更早患上淋巴瘤，并且与携带 APC 基因突变的小鼠杂交时，肠道肿瘤的数量是其两倍（611731）。戈斯等人（2002）得出结论，Blm 是小鼠肿瘤形成的调节剂，并且 Blm 单倍体不足与肿瘤易感性相关。

亚当斯等人（2003）研究了果蝇 BLM 直系同源物 MUS309，并证明突变体在合成依赖性链退火过程中进行修复 DNA 合成的能力严重受损。因此，突变体的修复是通过产生大量缺失的容易出错的途径完成的。亚当斯等人（2003）得出的结论是，他们的结果提出了一个模型，其中 BLM 通过促进有效的修复 DNA 合成来维持基因组稳定性，从而防止通过不太精确的途径进行双链断裂修复。

郭等人（2004）利用布卢姆综合征蛋白（Blm）缺陷型胚胎干细胞中的高有丝分裂重组率，从可逆基因陷阱逆转录病毒诱导的杂合突变中生成纯合突变细胞的全基因组文库。郭等人（2004）在该文库中筛选了存在 DNA 错配修复（MMR）缺陷的细胞，MMR 是一种检测和修复碱基错配的系统。他们证明了已知和新型错配修复基因中具有纯合突变的细胞的恢复。郭等人（2004）将 DNMT1（126375）鉴定为一种新型 MMR 基因，并证实 Dnmt1 缺陷的胚胎干细胞表现出微卫星不稳定性，为 DNMT1 在癌症中的作用提供了机制解释。

尤萨等人（2004）使用四环素调节的 Blm 等位基因 Blm（tet）在小鼠胚胎干细胞的基因组中引入双等位基因突变。Blm 表达的短暂丧失不仅诱导姐妹染色单体之间的同源重组，而且还诱导同源染色体之间的同源重组。尤萨等人（2004）认为，在停用四环素类似物多西环素后，携带双等位基因突变的胚胎干细胞的表型将得以维持。事实上，N-乙基-N-亚硝基脲诱变和 Blm 表达短暂丧失的结合使他们能够生成具有全基因组双等位突变的胚胎干细胞文库。该文库通过筛选糖基磷脂酰肌醇锚定生物合成突变体进行评估，该突变体涉及分布在整个基因组中的至少 23 个基因。获得了来自12个不同基因的突变体，同时分离出2个未知突变体。尤萨等人（2004）得出的结论是，他们的结果表明，使用 Blm（tet）进行基于表型的遗传筛选非常有效，并提高了鉴定胚胎干细胞中基因功能的可能性。

巴贝等人（2009）发现体内 Blm 特异性失活显着减少了骨髓中发育中的 B 细胞和外周成熟 B 细胞，特别是 B1a 子集。即使在免疫后，所有 Ig 亚型的血清浓度都很低。Blm -/- B 细胞在体外降低了抗体类别转换能力，但 Blm 对于类别转换重组并不重要。具有 Blm -/- B 细胞但同时缺乏 p53（TP53; 191170）的小鼠由于染色体结构异常率高和细胞周期进程受损而更容易患 B 细胞淋巴瘤。巴贝等人（2009）得出的结论是，BLM 可确保各种 B 细胞亚群的正常发育和功能，并且还能对抗淋巴瘤的发生。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 布鲁姆综合症
BLM，6-BP DEL/7-BP INS

Ellis 等人在 4 名表面上不相关的犹太血统的布鲁姆综合症患者中（BLM; 210900）（1995）在 BLM cDNA 的核苷酸 2281 处发现了 6-bp 缺失/7-bp 插入的纯合性。ATCTGA的删除和TAGATTC的插入导致在氨基酸736之后插入LDSR的新密码子，并且在这些密码子之后有一个终止密码子。埃利斯等人（1995）得出的结论是，携带这种缺失/插入突变的人是德系犹太人群体的创始人，并且几乎所有患有布鲁姆综合症的德系犹太人都从这个共同祖先继承了相同的突变。现在可以通过 PCR 测试鉴定突变，以筛选德系犹太人中的携带者。

斯特劳恩等人（1998）描述了一种快速检测 6-bp 缺失/7-bp 插入的方法，这是布卢姆综合征中德系犹太人的主要突变。他们评论说，在布卢姆综合症登记处，168 名登记者中有 52 人的父母之一或双方都是德系犹太人。

Ellis 等人使用方便的 PCR 测定法（1998）在由阿什肯纳兹父母遗传给布卢姆综合征患者的 60 个染色体中的 58 个中发现了 6-bp del/7-bp ins 突变 blm（Ash）。相比之下，在他们检查的 91 名患有 BS 的无关非德系犹太人中，只有 5 人被鉴定出 blm（Ash），这些人来自美国西南部、墨西哥或萨尔瓦多的讲西班牙语的基督教家庭。这些数据以及单倍型分析表明，blm（Ash）是通过德系犹太人和前西班牙殖民地移民的创始人效应孤立建立的。这一惊人的观察强调了犹太历史的复杂性，并证明了移民和遗传漂变在人类群体形成中的重要性。

Oddoux 等人在一项关于一群德系犹太人中 BLM 6-bp del/7-bp ins 突变频率的研究中，未选择有 Bloom 综合征的个人或家族史（1999）在 1,155 名个体中的 5 名中发现了突变，频率为 1/231（95% CI, 1/123-1/1,848）。低频率与 1 个突变等位基因拷贝的携带者不存在杂合子优势一致。他们的小组中其他常染色体隐性遗传疾病的杂合子频率已在其他研究中得到验证，表明该测试小组代表了德系犹太人群体。这些频率是泰萨克斯病，1/28；囊性纤维化，1/25；戈谢病，1/15；BRCA2，6174delT，1/106；卡纳万病，1/41；和范可尼贫血补充组 C，1/116。

为了确定 BLM 突变携带者患结直肠癌的风险是否增加，Gruber 等人（2002）对 1,244 例结直肠癌病例和 1,839 例对照（均为阿什肯纳兹犹太人血统）进行了基因分型，以估计 BLM（Ash）创始人突变携带者患结直肠癌的相对风险。患有结直肠癌的德系犹太人携带 BLM（Ash）突变的可能性是未患结直肠癌的德系犹太人对照者的两倍多（比值比 = 2.45，95% CI 1.3 至 4.8；P = 0.0065）。格鲁伯等人（2002）证实 APC I1307K 突变（611731.0029）不会混淆他们的结果。

.0002 布鲁姆综合症
BLM，3-BP DEL，631CAA

Ellis 等人在一名患有 Bloom 综合征的日本患者（BLM; 210900）中进行了研究（1995）发现BLM基因中核苷酸位置631-633处的CAA缺失具有纯合性，导致氨基酸位置186处出现终止密码子。

.0003 布鲁姆综合症
BLM, EX11,12DEL

德国等人在一名患有布鲁姆综合征（BLM; 210900）的意大利患者（BSR92）中进行了研究（2007）鉴定了 RECQL3 基因（2308-953_2555+4719del6126）外显子 11 和 12 的大缺失的纯合性，导致移码（Ile770fs）（German 和 Ellis（2001）指出，Ellis 等人（1995）对患者 BSR92 的突变分配错误。Ellis 等人（1995）报道该患者为 2596T-C 转变纯合子，导致 ile841 -to-thr 替换。他们文章中的表 1 错误地指出更改发生在位置 843。）

.0004 布鲁姆综合症
BLM, CYS1036PHE

在一名布卢姆综合征（BLM; 210900）患者中，Foucault 等人（1997）鉴定了 RECQL3 基因中 3181G-T 颠换的复合杂合性，导致肽 C 末端区域中的 cys1036-to-phe（C1036F）取代，以及影响 RECQL3 基因表达的未识别突变。该患者最初被认为是 C1036F 突变纯合子，但 SSCP 分析、RT-PCR 产物的直接测序以及使用该突变产生的限制性位点的 EcoRI 消化表明该突变不存在于该患者的低 SCE 细胞中。父本 PCR 产物未观察到 EcoRI 消化。来自母体和患者 DNA 以及患者高 SCE 和低 SCE 细胞的 PCR 产物观察到部分 EcoRI 消化，直接测序证实高 SCE 和低 SCE 中核苷酸 3181 处存在野生型和突变序列细胞系，表明突变的杂合性。福柯等人（1997）得出结论，体细胞基因内重组导致细胞具有携带 2 个亲代 RECQL3 突变的非转录等位基因和允许回复到低 SCE 表型的野生型等位基因。