脊髓小脑共济失调 19; SCA19

脊髓小脑共济失调 22；SCA22

常染色体显性脊髓小脑共济失调 19（SCA19），也称为 SCA22，是由染色体 1p13 上 KCND3 基因（605411） 的杂合突变引起的。

有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参阅 SCA1（164400）。

▼ 临床特征

谢尔哈斯等人（2001） 报道了一个 4 代荷兰家庭患有一种明显的常染色体显性小脑性共济失调（ADCA） I 型。受影响的成员表现出相对轻微的共济失调综合征，伴有认知障碍、威斯康星卡片分类测试表现不佳、肌阵挛和低频姿势性不规则震颤。没有迹象表明存在性别限制的遗传。通过突变分析或连锁研究排除了与其他形式的脊髓小脑共济失调有关的遗传位点。通过神经病理学检查，Duarri 等人（2012） Schelhaas 等人报道的 1 名患者的小脑中发现浦肯野细胞缺失（2001）。蚓部前部受影响最严重，其次是蚓部后部和小脑半球。分子层和内部颗粒层也出现变性和萎缩。浦肯野细胞体在大点内显示出 KCND3 的强烈染色。

钟等人（2003） 报道了一个患有常染色体显性遗传性小脑性共济失调的 4 代汉族家族。先证者（第二代）是一名 68 岁男性，有 23 年步态和肢体共济失调病史。他还患有反射低下、吞咽困难、构音障碍和凝视诱发的水平眼球震颤。MRI 显示小脑萎缩。对其他 8 名受影响家庭成员的检查显示，第二代的平均发病年龄为 40.5 ，第三代的平均发病年龄为 20.7 ，第四代的平均发病年龄为 12.5 ，这表明存在遗传预期。所有受影响成员的最初症状是步态共济失调，随后是躯干和肢体共济失调、构音障碍和眼睛的“齿轮”追踪。没有患者，包括受影响最严重的先证者，表现出齿轮僵硬、肌阵挛、震颤、运动不能、感觉缺陷、癫痫发作或认知障碍。钟等人（2003）指出，这些患者缺乏额外的体征表明存在纯 ADCA，最好将其归类为 ADCA III。李等人（2012） 报道了 Chung 等人报道的汉族家庭的后续行动（2003），有 13 人受到影响。发病年龄为13岁至46岁。所有患者均患有缓慢进行性的小脑性共济失调，并伴有轻度动眼神经异常，例如眼球震颤和扫视、构音障碍和下肢反射减弱。三名患者的脑部核磁共振显示有轻度小脑萎缩。

李等人（2012） 报道了一个法国家庭，其中 8 人出现缓慢进行性小脑性共济失调，发病年龄在 24 至 51 岁之间。其他可变特征包括脚踝振动感受损（3 名患者）、反射亢进（3 名）、轻度齿轮僵硬（2 名）、尿急或尿失禁（5 名）以及眼球运动异常（6 名）。六名患者的脑部影像显示小脑萎缩。只有 1 名患者在患病 43 年后仍需坐在轮椅上。

▼ 遗传

Schelhaas 等人报道的 SCA19 在家庭中的遗传模式（2001） 和 Chung 等人（2003）与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

Schelhaas 等人在荷兰 ADCA 大家族中使用全基因组筛选（2001），Verbeek 等人（2002） 将这种疾病（指定为 SCA19）对应到染色体 1p21-q21（在 theta = 0.0 时最大 2 点 lod 得分为 3.82，标记为 D1S534）。多点和单倍型分析定义了大约 35 cM 的候选区间。

Chung 等人通过对 ADCA 汉族家族进行全基因组分析（2003） 在染色体 1p21-q23 处确定了一个候选疾病位点，称为 SCA22（标记 D1S1167 处的最大多点 lod 得分为 3.78）。单倍型分析定义了 D1S206 和 D1S2878 两侧的 43.7-cM 间隔。

谢尔哈斯等人（2004）断言SCA19和SCA22基因座代表相同的致病基因。Chung 和 Soong（2004） 指出，他们的家庭特征与 Schelhaas 等人报道的不同（2001），但也指出候选区域内不太可能有 2 个不同的基因导致 SCA。

▼ 分子遗传学

在一个患有 SCA 的汉族家庭的受影响成员中，最初由 Chung 等人报道（2003），李等人（2012） 在 KCND3 基因（605411.0001） 中发现了一个杂合的 3-bp 缺失。在一个患有常染色体显性 SCA 的法国家庭的受影响成员中也发现了相同的杂合性缺失。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在两个家族中都与该疾病分离。在 HEK293 细胞中，突变蛋白没有表现出明显的表面表达，并且似乎异常地保留在内质网内。电压钳记录显示，与野生型细胞相比，响应电压的外向钾电流减少。在一个德系犹太人家庭和 55 个患有晚发性 SCA 的日本家庭中的 3 个中，在 KCND3 基因（G345V、V338E 或 T377M）中发现了另外 3 个杂合错义变异，但这些变异与表型的分离尚不清楚，并且没有功能性。对这些变体进行了研究。105个中国遗传性共济失调家系的先证者中未发现KCND3突变。

荷兰一个患有 SCA 的大家庭的受影响成员，最初由 Schelhaas 等人报道（2001），杜里等人（2012） 鉴定出 KCND3 基因中的杂合突变（T352P; 605411.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。将突变转染到 HeLa 细胞中显示，突变蛋白几乎没有细胞表面表达，而是在内质网中积累，这与转移缺陷一致。与野生型蛋白相比，突变蛋白的降解速度更快，表明它是错误折叠的。转移和降解缺陷可以通过与 KCHIP2（604661） 的活性亚型共表达来弥补。膜片钳记录显示突变通道几乎没有可检测到的电流活性（与野生型相比为 1%）。杜里等人（2012）提出了显性负效应，并假设异常的通道功能可能由于细胞内钙稳态异常、长期增强或抑制的缺陷或内质网应激反应的慢性激活而导致细胞毒性。在 2 个先证者中发现了另外两个错义变异，但家族内变异的分离尚不清楚。