巴特综合症，2 型，产前; BARTS2

低钾性碱中毒伴高钙尿症 2，产前高
前列腺素 E 综合征 2

产前 Bartter 综合征 2 型（BARTS2）是由染色体 11q24 上钾通道 ROMK 基因（KCNJ1; 600359）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Bartter 综合征是指一组由常染色体隐性遗传导致的一组疾病，该疾病表现为厚厚的亨利升袢盐重吸收受损，并伴有明显的盐消耗、低钾性代谢性碱中毒和高钙尿症。临床疾病是由亨利袢粗升肢（TAL）中氯化钠的肾脏重吸收缺陷引起的，其中 30% 的过滤盐通常会被重吸收（Simon 等，1997）。

患有产前形式巴特综合征的患者通常会出现与羊水过多和低出生体重相关的早产，并可能在新生儿期出现危及生命的脱水。患有经典 Bartter 综合征（参见 BARTS3, 607364）的患者在生命较晚时出现，可能偶尔无症状或有轻微症状（Simon 等人，1996 年以及 Fremont 和 Chan，2012 年总结）。

有关 Bartter 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 607364。

▼ 临床特征

Bartter 综合征的产前形式是一种危及生命的疾病，其中肾小管低钾性碱中毒和严重的全身症状都很明显（Seyberth 等，1985；Deschenes 等，1993；Proesmans 等，1985）。这种异常始于子宫内，伴有明显的胎儿多尿，导致妊娠 24 至 30 周期间羊水过多，通常会导致早产（Ohlsson 等，1984）。羊水中氯化物含量较高，但钠、钾、钙和前列腺素 E2 浓度正常。受影响的新生儿有严重的盐消耗和低尿症、中度低钾性代谢性碱中毒、高前列腺素尿和生长障碍。Bartter 样综合征国际合作研究小组（1997）指出，产前变异的一个基本表现是明显的高钙尿症，而作为次要后果，受影响的婴儿会出现肾钙质沉着症和骨质减少。

彼得斯等人（2002）发现 14 名由 ROMK 基因突变引起的产前 Bartter 综合征患者中有 9 名在出生后第一个月内出现短暂性高钾血症，这与 NKCC2 突变的患者形成鲜明对比。ROMK 患者的表型类似于 I 型假性醛固酮增多症（264350）的临床表现。费纳等人（2003）报道了 12 名 ROMK 基因突变的婴儿，影响了所有 3 种蛋白质亚型，他们在出生后几周内表现出短暂的高钾血症高达 9.0 mmol/L，没有酸中毒。两名患者出现室性心律失常，一名患者在 8 天时因高钾血症死亡。作者认为，出生后钾调节机制（包括 Na-K-ATP 酶）的成熟可以解释高钾血症的短暂性。通过对不同ROMK突变引起的通道电导缺陷进行功能分析，Jeck等人（2001）认为，携带影响所有 3 个 ROMK 亚型的突变的患者可能会表现出短暂的新生儿高钾血症，很可能是由于影响皮质胶原凝集素g管的缺陷所致。

与产前 Bartter 综合征相关的发烧、呕吐和偶尔腹泻归因于受影响婴儿肾脏和全身前列腺素 E2 活性的刺激；这些症状可以用前列腺素合成抑制剂有效治疗。基于这些临床特征，产前形式的 Bartter 综合征被称为高前列腺素 E 综合征（Seyberth 等，1987）。

费尔曼等人（1996）描述了一名患有严重前列腺素 E 综合征的婴儿，该婴儿在 12 周龄时被诊断出患有甲状腺功能亢进症。甲亢被认为是由 PGE2 引起的。PGE2 刺激也被认为可以解释该患者反复出现的多尿、脱水、发烧和腹泻等急性危象。他们认为患者广泛且异常的哭泣是内源性 PGE2 引起疼痛的一个指标，因为它可以用吲哚美辛或非常高剂量的芬太尼消除。

由于 SLC12A1 或 KCNJ1 基因突变，可能存在一种与产前 Bartter 综合征不同的高前列腺素 E 综合征。科克林等人（1996）指出，高前列腺素E综合征的特点是其严重的产前表现，导致胎儿多尿、羊水过多和早产。该疾病与呋塞米治疗相似，会导致低钾性碱中毒、低氯血症、等尿症以及肾钙镁保存受损。因此，亨利环的粗升肢似乎与该疾病有关。科克林等人（1996）证明 Bartter 综合征和 Gitelman 综合征患者对呋塞米的敏感性完全保持。利尿、利尿和激素反应与健康儿童对照组相似，表明 BS/GS 中亨利袢粗升肢功能完整。然而，相比之下，高前列腺素E综合征患者对这种袢利尿剂有明显的抵抗力。作者得出结论，Henle 袢厚升肢电解质重吸收缺陷在高前列腺素 E 综合征中起重要作用。

▼ 诊断

产前诊断

对于产前诊断，松下等人（1999）对羊水和母亲的尿液进行了生化检查。除钾外，胎儿患有巴特综合征的母亲的羊水电解质都很高。尿氯、尿钠和尿钙都非常低。作者认为，后一个参数可以预测产前胎儿巴特综合征。

康拉德等人（1999）回顾了 2 名患有高前列腺素 E 综合征的同胞在怀孕期间和新生儿期的临床和实验室检查结果。KCNJ1（600359）位点（D74Y/P110L）的复合杂合性证实了妊娠 26 周时 2 型产前 Bartter 综合征的临床诊断（参见分子遗传学）。

▼ 临床管理

Konrad 等人在一名确诊为高前列腺素 E 综合征的 26 周胎儿中进行了研究（1999）发现吲哚美辛治疗 26 至 31 周可防止羊水过多的进一步发展，且没有重大副作用。与他两个月大时被诊断出的哥哥相比，新生儿的病程并不复杂。可以预防肾脏过度失盐和失水后发生的低血容量性肾功能衰竭，并且不会发生严重的肾钙质沉着症。因此，通过产前治疗可以预防极度早产的羊水过多的进展；产后，早期诊断可以在发生严重的容量不足之前有效地补充水和电解质。

克莱塔等人（2000）指出巴特综合征患者的临床问题在很大程度上是由前列腺素水平升高引起的。治疗选择包括吲哚美辛，一种非选择性环氧合酶（COX）抑制剂，但这种药物具有广泛的副作用，因此需要广泛监测。克莱塔等人（2000）报道了选择性和特异性 COX2 抑制剂（600262）的成功结果。这种同工酶似乎是导致致密黄斑和亨利环升支的可诱导前列腺素水平升高的原因。

▼ 分子遗传学

钾通道基因 ROMK（KCNJ1; 600359）被认为是协同转运蛋白活性的调节因子；它是一种 ATP 敏感钾通道，可将重吸收的钾“回收”回肾小管腔。在 4 个亲属中，西蒙等人（1996）发现 ROMK 基因中的突变与产前 Bartter 综合征共分离并破坏了 ROMK 功能（600359.0001-600359.0006）。此后，该疾病被指定为产前 Bartter 综合征 2 型。因此，产前 Bartter 综合征具有遗传异质性。

Bartter 样综合征国际合作研究小组（1997）报告了 3 个亲属和 5 例 2 型产前 Bartter 综合征病例中 KCNJ1 基因（600359.0007-600359.0009）的突变。ROMK 和管腔 Na-K-2Cl 的功能耦合协同转运蛋白对于 NaCl 重吸收至关重要。因此，ROMK 以及 NKCC2 的功能丧失预计会破坏亨利环的髓质厚升肢中的生电氯化物重吸收。

Lopes 等人使用靶向突变（2002）证实与 Bartter 综合征相关的 KCNJ1 残基突变降低了与磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（PIP2）通道相互作用的强度。他们得出的结论是，当患者体内存在这些突变时，通道-PIP2 相互作用的减少是 Bartter 综合征分子机制的基础。