游离脂肪酸受体2； FFAR2

G蛋白偶联受体43；GPR43

HGNC 批准的基因符号：FFAR2

细胞遗传学位置：19q13.12 基因组坐标（GRCh38）：19:35,448,257-35,451,767（来自 NCBI）

▼ 说明

FFAR2 是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR），针对微生物群衍生的短链脂肪酸，例如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐（Ang 等人，2018 年总结）。

▼ 克隆与表达

对甘丙肽（GAL; 137035）的生理反应是通过称为 GALR 的特定膜受体介导的，GALR 是 GPCR 家族的成员。萨兹达戈等人（1997）使用基于人和大鼠 GALR1（600377）和大鼠 Galr2（603691）保守序列的简并引物进行 PCR 扩增人类基因组 DNA。一种产品包含与人类 CD22 基因（107266）的 3 引物区域的一部分显示 100% 同源性的片段。作者在序列数据库中鉴定出一个与该区域重叠的 PAC 克隆，并包含一个新的推定 GPCR 基因 GPR43。GPR43 编码推导的 330 个氨基酸的蛋白质，具有 7 个跨膜结构域。GPR43 蛋白与 GPR40（603820）具有 28% 的氨基酸同一性，与 GALR 几乎没有相似性。

尼尔森等人（2003）表明人类和小鼠 GPR43 具有 85% 的氨基酸同一性。人体组织的 Northern 印迹分析检测到 2.8 和 3.8 kb 的 GPR43 转录物主要在外周血白细胞中表达，但也在脾脏中表达。2.4-kb 转录本在骨骼肌和心脏中微弱表达。

▼ 基因结构

萨兹达戈等人（1997）报道GPR43基因是无内含子的。

▼ 测绘

萨兹达戈等人（1997）报道GPR43基因位于CD22基因的下游，该基因先前被定位到19q13.1。GPR43 基因还位于 GPR42 基因（603822）下游约 77 kb 处。

▼ 基因功能

布朗等人（2003）和 Le Poul 等人（2003）表明短链脂肪酸（SCFA），例如丙酸，结合 GPR43 和 GPR41（FFAR3; 603821）。

尼尔森等人（2003）发现在 HFF11 报告细胞系中，小鼠和人 GPR43 都被短链脂肪酸激活。GPR43 的激活诱导 CHO 细胞中的钙动员。

马斯洛夫斯基等人（2009）证明 SCFA-GPR43 相互作用深刻影响炎症反应。Gpr43 缺陷小鼠在结肠炎、关节炎和哮喘模型中表现出加剧或未解决的炎症，这表明 SCFA 刺激 GPR43 对于某些炎症反应的正常消退是必要的。这一观察结果似乎与 Gpr43 缺失免疫细胞产生的炎症介质增加以及免疫细胞募集增加有关。无菌小鼠体内没有细菌，且很少或不表达 SCFA，它们也表现出类似的某些炎症反应失调。马斯洛夫斯基等人（2009）得出结论，GPR43 与 SCFA 的结合可能提供饮食、胃肠道细菌代谢以及免疫和炎症反应之间的分子联系。

唐等人（2015）表明，小鼠胰岛中的大多数 β 细胞表达荧光标记的 Ffar2 和 Ffar3。体外研究表明，小鼠和人β细胞释放乙酸盐，其中大部分来自葡萄糖代谢，通过Ffar2和Ffar3以自分泌和抑制方式抑制胰岛素分泌。对基因敲除小鼠的分析证实，胰岛释放的乙酸盐通过 Ffar2 和 Ffar3 减少了胰岛素分泌，因为与对照组相比，两种受体的缺失导致高脂肪饮食小鼠的胰岛素分泌增加，并改善了葡萄糖耐量。在糖尿病模型中，乙酸盐形成增加作用于 Ffar2 和 Ffar3，抑制胰岛适当的葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

Ang 等人使用邻近连接测定法（2018）表明内源性 FFAR2 和 FFAR3 相互作用在人类单核细胞和巨噬细胞中形成异聚体。进一步分析发现，HEK293细胞中共表达的FFAR2和FFAR3形成同聚体和FFAR2-FFAR3异聚体。FFAR2-FFAR3 异聚化增强了 HEK293 细胞中的 Ca（2+）信号传导并减弱了 cAMP 抑制。FFAR2-FFAR3 异聚化还显着增强了 β-arrestin-2（ARRB2; 107941）向 FFAR3 的募集，并使 p38（MAPK14; 600289）磷酸化。FFAR2-FFAR3 异聚体介导的信号传导对 FFAR2 拮抗、G-α-q（GNAQ; 600998）抑制和 G-α-i（参见 GNAI1, 139310）抑制敏感。

春等人（2019）发现 Ffar2 激动选择性促进小鼠结肠第 3 组先天淋巴细胞（ILC3）的扩张和功能。Ffar2 以细胞内在的方式正向调节结肠 ILC3 增殖和 Il22（605330）的产生。ILC3 中的 Ffar2 缺陷减少了 ILC3 衍生的 Il22 的产生，并增强了对结肠炎症和感染的易感性。此外，Ffar2 影响结肠 ILC3 中 Ccr6（601835）和 Nkp46（NCR1；604530）的表达和频率，并影响表达 Ccr6 的 ILC3 子集的扩展和功能。表达 Ffar2 的 ILC3 不是结肠淋巴组织发育所必需的，而是有助于结肠淋巴组织中 ILC3 的丰度。Ffar2 激动通过 AKT（164730）和 STAT3（102582）轴或部分通过 ERK（参见 176948）和 STAT3 激活差异调节结肠 ILC3 衍生的 Il22 表达。

木村等人（2020）表明，母体微生物群塑造了小鼠后代的代谢系统。他们发现，在怀孕期间，来自母体肠道微生物群的短链脂肪酸（SCFA）被胚胎的交感神经、肠道和胰腺中的 GPR41 和 GPR43 感知，影响代谢和神经系统的产前发育。这种发育过程有助于维持产后能量稳态，事实证明，无菌母亲的后代即使在传统条件下饲养，也极易患代谢综合征。木村等人（2020）发现母体肠道微生物群通过 SCFA-GPR41 和 SCFA-GPR43 轴赋予后代对肥胖的抵抗力。这些发现表明，怀孕期间母体肠道环境是后代代谢编程以预防代谢综合征的关键因素。

李等人（2020）发现，与对照组相比，甲状旁腺激素（PTH）治疗不会诱导无菌小鼠和抗生素治疗的常规小鼠的骨合成代谢。进一步分析表明，丁酸盐是肠道微生物群产生的一种代谢物，可促进肠-骨通讯，PTH 需要丁酸盐来刺激骨形成并增加骨量。丁酸盐使 PTH 能够通过树突状细胞中的 Gpr43 信号传导和孤立于 Gpr43 的 Cd4（186940）阳性 T 细胞的靶向来扩大骨髓调节性 T 细胞（Treg）的数量。Tregs 刺激骨髓 Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞释放 Wnt10b（601906），从而激活 Wnt 依赖性骨形成。

▼ 动物模型

普里亚达什尼等人（2015）发现 Ffar2 -/- 小鼠无论饮食如何，葡萄糖稳态都没有明显受损，但它们在高血糖钳夹期间表现出胰岛素分泌减少的趋势。Ffar2 有助于胰岛素分泌，因为与野生型相比，Ffar2 的缺失导致高葡萄糖浓度下葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。然而，胰岛响应较低葡萄糖浓度和其他促分泌素而分泌胰岛素的整体能力似乎完好无损。Ffar2 配体通过 Ffar2 发出信号增强或抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌，具体取决于 Ffar2 选择性激活的 G 蛋白途径。高脂肪饮食导致 Ffar2 的胰岛表达增加，而野生型小鼠中对乙酸盐和 Ffar2 激动剂的胰岛素分泌反应基本上没有改变。然而，在葡萄糖刺激胰岛素分泌的离体测定中，小鼠和人类胰岛对乙酸盐和 FFAR2 激动剂的反应不同。