转化生长因子，β-1; TGFB1
转化生长因子-β；TGFB
HGNC 批准的基因符号：TGFB1
细胞遗传学定位：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:41,330,323-41,353,922（来自 NCBI）
▼ 说明
TGFB 是一种多功能肽，可控制多种细胞类型的增殖、分化和其他功能。TGFB与TGFA（190170）协同作用诱导转化。它还充当负自分泌生长因子。TGFB 激活和信号传导失调可能导致细胞凋亡。许多细胞合成 TGFB，几乎所有细胞都具有该肽的特异性受体。TGFB1、TGFB2（190220）和TGFB3（190230）都通过相同的受体信号系统发挥作用（Sporn et al., 1986 和 Derynck et al., 2001 总结）。
▼ 克隆与表达
Derynck等人（1985）使用从血小板中纯化的TGFB1的部分氨基酸序列设计的寡核苷酸探针，从源自人足月胎盘mRNA的基因组文库中克隆了TGFB1。推导的前体蛋白含有391个氨基酸，其中C端112个氨基酸构成成熟蛋白。精氨酸-精氨酸二肽位于蛋白水解切割位点之前。TGFB1 前体包含 3 个潜在的 N-糖基化位点。Northern印迹分析在所有测试的中胚层、内胚层和外胚层来源的实体瘤以及造血来源的肿瘤细胞系中检测到2.5-kb转录物。在正常外周血淋巴细胞和胎盘中也检测到了该转录物；尽管肝癌细胞系表达了它，但在肝脏中未检测到它。来自人血小板的非还原纯化 TGFB 显示出约 25 kD 的表观分子质量。在还原条件下，其迁移的表观分子量为12.5 kD，表明TGFB由2条通过分子间二硫桥连接的多肽链组成。
▼ 基因结构
Derynck等（1987）确定TGFB1前体基因含有7个外显子和非常大的内含子。
▼ 测绘
Fujii et al.（1985, 1986）通过体细胞杂交和原位杂交，将TGFB分配给人类的19q13.1-q13.3和小鼠的染色体7。Dickinson et al.（1990）将Tgfb1基因定位到小鼠染色体7。
▼ 基因功能
Dickinson等人（1990）指出，高水平的TGFB1 mRNA和/或蛋白质存在于发育中的软骨、软骨内骨和膜骨以及皮肤中，表明其在这些组织的生长和分化中发挥作用。
Dubois等（1995）在体外证明pro-TGFB1被furin（136950）裂解产生具有生物活性的TGFB1蛋白。在弗林蛋白酶缺陷细胞中表达促TGFB1不产生TGFB1，而促TGFB1和弗林蛋白酶的共表达导致前体的加工。
Blanchette et al.（1997）表明，添加TGFB1可增加大鼠滑膜细胞中的弗林蛋白酶mRNA水平。用放线菌素-D 预处理消除了这种效应，这表明调节是在基因转录水平上进行的。用 TGFB1 或 TGFB2（190220）处理大鼠滑膜细胞和肾成纤维细胞导致前 TGFB1 加工增加，对应于 TGFB1 氨基末端前区的 40-kD 免疫反应带的出现证明了这一点。用 TGFB2 处理这些细胞导致细胞外成熟 TGFB1 显着增加。Blanchette et al.（1997）得出结论，TGFB1上调其自身转换酶的基因表达。
Heldin et al.（1997）讨论了 TGF-β 家族成员用来引发其对靶细胞作用的机制；参见SMAD1（601595）。
SMAD 蛋白介导 TGFB 信号传导以调节细胞生长和分化。Stroschein等（1999）提出了SnoN（165340）调控TGFB信号传导的模型，其中SnoN在配体缺失的情况下维持TGFB靶基因的抑制状态，参与TGFB信号传导的负反馈调节。为了启动负反馈机制，精确、及时地调节 TGFB 信号传导，TGFB 还会在后期诱导 SnoN 表达增加，进而与 SMAD 异聚复合物结合并关闭 TGFB 信号传导。
Jang等（2001）确定TGFB通过SMAD2（601366）、SMAD3（603109）和SMAD4（600993）的作用激活人DAP激酶（600831）启动子。在没有 TGFB 的情况下，DAP 激酶的过度表达会引发细胞凋亡，而抑制 DAP 激酶活性可保护细胞免受 TGFB 诱导的细胞凋亡，阻止 TGFB 诱导的线粒体细胞色素 c 释放，并防止 TGFB 诱导的线粒体膜消散潜在的。Jang et al.（2001）得出结论，DAP激酶通过将SMAD与基于线粒体的促凋亡事件联系起来介导TGFB依赖性细胞凋亡。
Valderrama-Carvajal et al.（2002）研究了小鼠和人类造血细胞系凋亡过程中抑制素和TGFB1激活的信号通路。他们确定下游效应子包括SMAD（见601595）和SHIP（601582），一种5-素肌醇磷酸酶。SMAD通路的激活诱导SHIP表达，导致细胞内磷脂库发生变化并抑制蛋白激酶B（AKT1；164730）。
Lin等（2004）证明细胞质PML（102578）是TGF-β信号传导的重要调节剂。来自 Pml 缺失小鼠的原代细胞对 TGF-β 依赖性生长停滞、细胞衰老和细胞凋亡的诱导具有抵抗力。这些细胞的 TGF-β 信号蛋白 Smad2 和 Smad3 的磷酸化和核转位也受损，并且 TGF-β 靶基因的诱导也受损。细胞质Pml的表达由TGF-β诱导。此外，细胞质Pml与Smad2、Smad3和SMAD锚点发生物理相互作用以激活受体（SARA；603755），并且是 Smad2 和 Smad3 与 Sara 结合以及 Sara 和 TGF-β 受体在早期内体中积累所必需的。急性早幼粒细胞白血病的PML-RAR-α（180240）癌蛋白可以拮抗细胞质的PML功能，并且急性早幼粒细胞白血病细胞存在与Pml缺失细胞相似的TGF-β信号传导缺陷。Lin 等人（2004）得出结论，他们的发现将细胞质 PML 确定为关键的 TGF-β 受体，并进一步暗示癌症发病机制中 TGF-β 信号传导失调。
Scandura et al.（2004）利用原代人造血细胞和微阵列分析，鉴定出p57（KIP2）（600856）是唯一由TGF-β诱导的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。p57 mRNA 和蛋白质的上调发生在 TGF-β 诱导的 G1 细胞周期停滞之前，需要转录，并通过近端 p57 启动子的高度保守区域介导。p57 的上调对于 TGF-β 诱导的这些细胞中的细胞周期停滞至关重要，因为阻止 p57 上调的 2 种不同的小干扰 RNA 阻断了 TGF-β 对造血细胞的细胞抑制作用。
Jobling等（2004）发现Tbgf1、Tgfb2和Tgfb3在树鼩幼崽的巩膜组织和巩膜成纤维细胞中表达。所有 3 种异构体均以剂量依赖性方式增加巩膜成纤维细胞中胶原蛋白的产生，并且在这些动物实验性近视发展过程中观察到 Tgfb 表达的变化。
Shehata et al.（2004）发现，与对照组和B细胞白血病患者相比，13名毛细胞白血病患者的骨髓、血清和血浆中TGFB1水平升高。体外研究表明毛细胞是TGFB1 mRNA的主要来源。TGFB1 水平与骨髓纤维化和毛细胞浸润相关。患者的骨髓血浆在 mRNA 和蛋白质水平上增加了 I 型（见 120150）和 III 型（见 120180）前胶原的合成，并且这种纤维形成活性被抗 TGFB1 抗体消除。Shehata等（2004）认为TGFB1直接参与毛细胞白血病骨髓网状蛋白纤维化的发病机制。
Liu等（2006）利用实时RT-PCR、免疫荧光显微镜、流式细胞术和免疫组化等方法发现培养的小鼠神经元表达Tgfb和B7（CD80；112203）。神经元-T细胞相互作用导致Tgfb、B7、B7.2（CD86；601020）和Tgfbr2（190182）在神经元中的表达，可以通过阻断T细胞中的Tnf（191160）和Ifng（147570）来抑制。此外，神经元-T细胞相互作用增加了T细胞中Zap70（176947）、Il2（147680）和Il9（146931）的表达。T 细胞增殖依赖于神经元 Tgfb 和 B7。用神经元刺激致脑炎 T 细胞系可诱导 Tgfb、Tgfbr2 和 Smad3 表达，并导致细胞转化为表达 Tgfb、Ctla4（123890）和 Foxp3（300292）的调节性 T 细胞（Treg）表型。这些Treg细胞能够抑制致脑炎T细胞并抑制体内实验性自身免疫性脑脊髓炎。阻断 B7 和 Tgfb 通路可阻止中枢神经系统（CNS）特异性 Treg 细胞的产生。Liu et al.（2006）得出结论，神经元诱导中枢神经系统中 Treg 细胞的产生，这有助于调节中枢神经系统炎症。
Cordenonsi et al.（2007）发现RTK/Ras/MAPK活性诱导p53（191170）N末端磷酸化，使p53与TGF-β激活的SMADs相互作用。这种机制限制了非洲爪蟾胚胎中的中胚层规范，并促进了人类细胞中的 TGF-β 细胞抑制。Cordenonsi et al.（2007）得出结论，这些数据表明了一种允许细胞外线索指定TGF-β基因表达程序的机制。
TGF-β 将幼稚 T 细胞转化为防止自身免疫的调节性 T 细胞。然而，在IL6（147620）存在的情况下，TGF-β也会促进初始T淋巴细胞分化为促炎性IL17（603149）产生细胞因子的T辅助17（Th17）细胞，从而促进自身免疫和炎症。这就提出了一个问题：TGF-β 如何产生如此独特的结果。Mucida等（2007）发现维生素A代谢物视黄酸是TGF-β依赖性免疫反应的关键调节因子，能够抑制IL6驱动的促炎性Th17细胞的诱导并促进抗炎调节性T细胞（Treg）分化。Mucida et al.（2007）得出结论，共同的代谢物可以调节促炎免疫和抗炎免疫之间的平衡。
Prante et al.（2007）发现外源TGFB1以剂量依赖性方式显着增加人心脏成纤维细胞中XT1（608124）的表达。XT1 表达增加与硫酸软骨素-糖胺聚糖含量升高相关。
Yang等（2008）证实IL1-β（147720）和IL6诱导人中央记忆CD4+ T细胞分泌IL17A，而TGF-β和IL21（605384）独特地促进人初始CD4+ T细胞向Th17细胞分化伴随着转录因子RORC2的表达（见602943）。
Veldhoen et al.（2008）发现Tgfb可以重新编程Th2细胞，使其失去其特征谱并转而分泌IL9。与Il4（147780）结合，Tgfb可以直接驱动产生Il9的T细胞或Th9细胞的产生。Veldhoen et al.（2008）得出结论，TGFB是一种细胞因子，它根据其他细胞因子的存在影响或微调T细胞的命运决定。
Casetti等人（2009）利用流式细胞术分析证明，与α-β T细胞一样，γ-δ细胞在TGFB1和IL15存在的情况下用磷酸抗原刺激时也可以作为表达FOXP3的Tregs发挥作用（600554）。
Wandzioch and Zaret（2009）研究了骨形态发生蛋白（BMP4；112262）、TGF-β和成纤维细胞生长因子信号通路汇聚在小鼠胚胎中引发胰腺和肝脏诱导的最早基因上。这些基因包括ALB1（103600）、PROX1（601546）、HNF6（604164）、HNF1B（189907）和PDX1（600733）。发现感应网络是动态的；它在几个小时内就发生了变化。不同的信号并行作用以诱导不同的早期基因，并且信号的两种排列诱导肝脏祖细胞结构域，这揭示了细胞编程的灵活性。此外，胰腺和肝脏祖细胞的规格受到 TGF-β 途径的限制。
Ghoreschi et al.（2010）表明，Th17分化可以在没有TGF-β信号传导的情况下发生。单独使用 IL6 和 IL23（参见 605580）均不能有效生成 Th17 细胞；然而，这些细胞因子与 IL1-β 结合可有效诱导初始前体中 IL17 的产生，而与 TGF-β 无关。在没有TGF-β-1的情况下对IL17A、IL17F（606496）和RORC启动子进行表观遗传修饰，从而产生共表达ROR-γ-t（由RORC编码）和Tbet（TBX21）的细胞；604895）。Tbet+ROR-γ-t+Th17细胞是在实验性过敏性脑脊髓炎期间在体内产生的，并且过继转移的用IL23产生而没有TGF-β-1的Th17细胞在该疾病模型中是致病的。Ghoreschi 等人（2010）得出的结论是，他们的数据表明了 Th17 分化的另一种模式，并且与将 IL23R（607562）与自身免疫联系起来的遗传数据一致，他们的发现再次强调了 IL23 的重要性，因此可能具有治疗意义。
Luo等（2010）表明TGF-β信号参与线虫的生殖衰老和种系质量控制。卵母细胞阵列研究产生的数据表明，TGF-β 还参与人类和小鼠的生殖衰老。
Tili et al.（2010）描述了一个涉及GAM（ZNF512B；MIR17-92（参见 MIR17HG, 609415）簇的细胞周期调节子、TGF-β效应子和 microRNA（miRNA）。GAM 损害了 MIR17-92 簇中单个 miRNA 的 MYC（190080）依赖性诱导，并限制了对 TGF-β 经典途径有反应的基因的激活。TGF-β 和 MIR17-92 簇的 miRNA 反过来通过反馈自动调节环路负调节 GAM 表达。
张等人（2019）发现TGFB信号通路是年龄依赖性真皮脂肪损失以及响应人类和小鼠皮肤感染而减少脂肪生成和导管素产生的关键上游调节因子。TGFB2 和较小程度的 TGFB1 通过降低促脂肪生成基因的表达来抑制真皮成纤维细胞分化为脂肪细胞的能力，并通过增加促纤维化和促炎基因的表达来促进抗菌活性的丧失。抑制 TGFB 受体可以恢复成年小鼠以及培养的原代人真皮成纤维细胞的脂肪形成和抗菌功能。
Hu 等人（2020）使用小鼠产热脂肪组织作为模型系统，表明 T 细胞，特别是 γ-δ T 细胞，在促进交感神经支配方面具有至关重要的作用，至少部分是通过驱动 TGF-β 的表达来实现的。实质细胞中的β-1通过IL17受体C（IL17RC; 610925）。特别是在脂肪组织中消除 IL17RC 会降低脂肪细胞中 TGF-β-1 的表达，损害局部交感神经支配，并导致肥胖和其他与产热缺陷一致的代谢表型；通过恢复 TGF-β-1 表达可以完全挽救神经支配。消除 γ-δ T 细胞和 IL17RC 信号通路也会损害唾液腺等其他组织的交感神经支配。Hu et al.（2020）得出的结论是，他们的发现证明了 T 细胞和实质细胞之间的协调来调节交感神经支配。
在杜氏肌营养不良症中的作用
定量PCR检测杜氏肌营养不良症（DMD；310200）贝克型肌营养不良症（BMD；BMD；310200）13例 300376），以及脊髓性肌萎缩症患者11例（SMA；Bernasconi 等人（1995）通过 mRNA 测量发现，DMD 和 BMD 患者的 TGFB1 表达量高于对照组（253300）和 16 名对照者。DMD 中的纤维化明显比 BMD、SMA 或对照组更为突出。DMD 患者结缔组织活检的比例随着年龄的增长而逐渐增加，而 TGFB1 水平在 2 岁和 6 岁时达到峰值。Bernasconi et al.（1995）得出结论，DMD早期阶段TGFB1的表达可能对引发肌肉纤维化至关重要，并表明抗纤维化治疗可能会减缓疾病的进展，从而增加基因治疗的效用。
在肾脏疾病中的作用
尽管转化生长因子-β在组织修复中起着核心作用，但正如Border和Noble（1995）指出的，这种细胞因子是一把双刃剑，具有治疗和病理潜力。TGF-β 也与成人呼吸窘迫综合征的发病机制有关（Shenkar et al., 1994），并且肾脏似乎对 TGF-β 诱导的纤维形成特别敏感。TGF-β 被认为是大多数实验和人类肾脏疾病中纤维化的原因（Border 和 Noble，1994）。
Reeves 和 Andreoli（2000）评论称，转化生长因子-β 会导致进行性糖尿病肾病（603933）。肾衰竭是长期糖尿病的常见且严重的并发症，无论是 I 型（IDDM；222100）和II型（NIDDM；125853）。糖尿病肾病的预后很差。结构异常包括肾脏肥大、肾小球基底膜厚度增加以及肾小球细胞外基质成分积聚，导致结节性和弥漫性肾小球硬化。肾小球和间质中基质积累的程度与肾功能不全和蛋白尿的程度密切相关。TGF-β似乎在糖尿病肾肥大的发展和细胞外基质的积累中发挥作用。众所周知，它具有强大的纤维形成作用。在人类和动物模型中，糖尿病肾小球和肾小管间质中的 TGF-β mRNA 和蛋白质水平显着增加。Sharma等人（1996）发现，对化学诱导的糖尿病大鼠短期施用TGF-β中和抗体可以防止肾小球增大并抑制编码细胞外基质成分的基因的表达。
Ziyadeh 等人（2000）进一步有力地证明了 TGF-β 的作用，他们在 db/db 小鼠模型中测试了长期施用抗 TGF-β 抗体是否可以预防肾功能不全和肾小球硬化。发展为明显肾病的 II 型糖尿病。他们发现，用抗体（而非 IgG）治疗可显着降低血浆 TGF-β-1 浓度，而不会降低血浆葡萄糖浓度。此外，它还可以防止 db/db 小鼠血浆肌酐浓度的升高、尿肌酐清除率的降低以及系膜基质的扩张。肾基质COL4A1（120130）和纤连蛋白（135600）mRNA的增加明显减弱；另一方面，白蛋白的尿排泄并没有受到治疗的显着影响。Chen等人（2003）发现，用抗TGFB抗体治疗可以部分逆转db/db小鼠的肾小球基底膜增厚和系膜基质积累。
对于TGF-β介导糖尿病肾病病理生理学的下游靶点，Waldegger等（1999）鉴定出一种丝氨酸/苏氨酸激酶，血清/糖皮质激素调节激酶（SGK；SGK；SGK）。602958）在巨噬细胞和肝细胞实验系统中均被 TGF-β 转录上调。Lang等（2000）证明，细胞外葡萄糖浓度过高会增强SGK转录，进而刺激肾小管钠离子转运。
Azar等（2000）比较了根据病程长短划分的IDDM和NIDDM患者血清中TGF-β的水平。26 例白蛋白尿正常的 IDDM 患者和 25 例白蛋白尿正常的 NIDDM 患者根据糖尿病发病情况分为 3 组，分别与 27 名和 15 名年龄匹配的正常受试者进行比较。作者得出结论，在白蛋白尿正常的患者中，NIDDM 发病时血清 TGF-β 水平升高，并在整个疾病过程中保持升高状态。然而，它们在 IDDM 发病时并未发生变化，并在疾病发病后约 2 年后开始下降。
另请参阅分子遗传学部分。
在癌症中的作用
Derynck 等人（2001）综述了 TGF-β 信号传导在肿瘤抑制和癌症进展中的作用。在 3 种 TGFB 中，TGFB1 在肿瘤细胞中最常上调，并且是大多数关于 TGFB 在肿瘤发生中的作用的研究的焦点。TGF-β对肿瘤细胞和肿瘤微环境的自分泌和旁分泌作用对癌症的发展产生积极和消极的影响。Derynck et al.（2001）试图调和TGF-β在致癌作用中的积极作用和消极作用。
Naka et al.（2010）利用协同移植系统和慢性粒细胞白血病（CML）样骨髓增殖性疾病小鼠模型表明，Foxo3a在维持CML白血病起始细胞（LIC）中具有重要作用。他们发现，Foxo3a 核定位和 Akt（164730）磷酸化降低的细胞在 LIC 群体中富集。对 Foxo3a 野生型和 Foxo3a 缺失小鼠产生的 LIC 进行连续移植表明，由于 Foxo3a 缺陷，LIC 引起疾病的能力显着降低。此外，Naka et al.（2010）发现TGF-β是LICs中Akt激活的关键调节因子并控制Foxo3a定位。TGF-β 抑制、Foxo3a 缺陷和伊马替尼治疗相结合，可有效消除体内 CML。此外，用 TGF-β 抑制剂治疗人类 CML LIC 会损害其体外集落形成能力。Naka et al.（2010）得出的结论是，他们的结果证明了 TGF-β-FOXO 途径在维持 LIC 中发挥着关键作用。
另请参阅分子遗传学部分。
在卡穆拉蒂-恩格曼病中的作用
请参阅分子遗传学部分。
在肺部疾病中的作用
Munger等人（1999）证明TGFB1潜伏相关肽（LAP）是整联蛋白α-V-β-6的配体（参见193210和147558），并且表达α-V-β-6细胞诱导 TGF-β-1 的空间受限激活。他们认为，他们的发现解释了为什么缺乏这种整联蛋白的小鼠会出现严重的炎症，并且正如他们所表明的那样，它们可以免受肺纤维化的影响。Pittet et al.（2001）表明整联蛋白α-V-β-6可激活肺部和皮肤中潜在的TGFB。他们还表明，在博来霉素诱导的急性肺损伤模型中，缺乏这种整联蛋白的小鼠完全免受肺水肿的影响。TGFB 的药理抑制还可以保护野生型小鼠免受博来霉素或大肠杆菌内毒素诱导的肺水肿的影响。TGFB 通过细胞内谷胱甘肽消耗的机制直接增加体外肺泡上皮通透性。Pittet et al.（2001）得出结论，整联蛋白介导的TGFB局部激活对于急性肺损伤中肺水肿的发展至关重要，并且阻断TGFB或其激活可能是有效的治疗方法。
在肥胖中的作用
Long等人（2003）指出，TGFB1表达增加和多态性与人类腹部肥胖和体重指数（BMI）相关。他们通过分析来自 405 个白人家庭的 1,873 名受试者中每个基因的多个 SNP，以测试与 4 种肥胖表型（包括 BMI、脂肪量、脂肪量百分比（PFM）、和瘦体重，后 3 个通过双能 X 射线吸收法测量。除TGFB1中的SNP5和SNP6（p大于0.01）外，每个基因内的SNP对之间均观察到显着的连锁不平衡（p小于0.01）。在 APOE 基因中观察到 SNP1 和 PFM（p = 0.001）以及 CGTC 单倍型与脂肪量（p = 0.012）和 PFM（p = 0.006）的家族内关联。对于TGFB1基因，瘦体重与SNP5（p = 0.003）、单倍型C+C（p = 0.12）和单倍型T+C（p = 0.012）之间存在家族内关联。Long等人（2003）得出的结论是，大规模的研究规模、分析方法以及瘦体重表型的纳入提高了他们研究的力度，并解释了先前研究中的差异，并且APOE和TGFB1都与肥胖表型相关。人口。
在心脏纤维化中的作用
Zeisberg et al.（2007）表明，心脏纤维化与源自内皮细胞的成纤维细胞的出现有关，这表明内皮-间质转化（EndMT）类似于胚胎心脏中房室垫形成过程中发生的事件。TGFB1诱导内皮细胞发生EndMT，而骨形态发生蛋白7（BMP7; 112267）保留了内皮表型。在压力超负荷和慢性同种异体移植排斥的小鼠模型中，全身施用重组人BMP7显着抑制EndMT和心脏纤维化的进展。Zeisberg等（2007）得出结论，EndMT有助于心脏纤维化的进展，重组人BMP7可用于抑制EndMT并干预与纤维化相关的慢性心脏病的进展。
Davis et al.（2008）证明，TGF-β和BMPs对人血管平滑肌细胞收缩表型的诱导是由miR21（611020）介导的。miR21 下调 PDCD4（608610），而 PDCD4 又充当平滑肌收缩基因的负调节因子。令人惊讶的是，TGF-β和BMP信号通过转录后步骤促进成熟miR21表达的快速增加，促进Drosha复合体将miR21的初级转录本（pri-miR21）加工成前体miR21（pre-miR21）（608828） 。TGF-β和BMP特异性SMAD信号转导子SMAD1（601595）、SMAD2（601366）、SMAD3（603109）和SMAD5（603110）与RNA解旋酶p68（DDX5）形成复合物，被募集至pri-miR21；180630），Drosha 微处理器复合体的一个组件。此过程不需要共享辅因子 SMAD4（600993）。因此，Davis 等人（2008）得出结论，配体特异性 SMAD 蛋白对 microRNA 生物发生的调节对于控制血管平滑肌细胞表型至关重要，并且可能对于 TGF-β 和 BMP 信号通路介导的不依赖于 SMAD4 的反应至关重要。
在马凡氏综合症中的作用
马凡综合征的部分表现（MFS；154700）反映了细胞因子TGF-β家族的过度信号传导。Habashi et al.（2006）表明，马凡综合征模型中的主动脉瘤与 TGF-β 信号传导增强有关，并且可以通过 TGF-β 拮抗剂（如 TGF-β 中和抗体或血管紧张素 II 1 型）来预防受体（AGTR1；106165）阻滞剂，氯沙坦。
Gelb（2006）讨论了TGF-β与细胞外基质相互作用的机制以及原纤维蛋白（134797）的作用，该突变导致马凡综合征。
Matt et al.（2009）发现，马凡综合征患者的循环总TGFB1水平显着高于对照组（p小于0.0001），并且接受氯沙坦或β受体阻滞剂治疗的马凡综合征患者与未治疗的患者相比，总TGFB1浓度显着降低马凡综合征患者（p = 0.03 至 0.05）。然而，作者没有观察到循环 TGFB1 水平与主动脉根部大小或 Z 分数之间的密切相关性。Matt et al.（2009）得出结论，TGFB1水平可能作为马凡综合征的预后或治疗标志物。
▼ 生化特征
晶体结构
Shi et al.（2011）以3.05埃的分辨率测定了pro-TGF-β-1的晶体结构。二聚体猪TGF-β-1原的晶体揭示了一个环形复合物，这是前结构域的一种新折叠，并显示了前结构域如何保护生长因子不被受体识别并改变其构象。α-V-β-6 整联蛋白（参见 193210）和前结构域之间形成的复合物不足以释放 TGF-β-1。力依赖性激活需要解开围绕每个生长因子单体的“紧身衣”，该位置可以通过二硫键锁定。所有 33 个 TGF-β 家族成员的序列均显示出相似的前结构域折叠。
Lienart et al.（2018）解析了GARP（137207）的晶体结构：潜在的TGF-β1与抗体结合，稳定复合物并阻止活性TGF-β-1的释放。这一发现揭示了 GARP 如何利用一种不寻常的相互作用混合体，包括 TGF-β 1 氨基末端的折叠互补，来陪伴和定向细胞因子，以通过 α-V-β-8 整联蛋白结合和激活。
▼ 分子遗传学
Grainger等人（1999）在一项针对170对女性双胞胎（平均年龄57.7岁）的研究中表明，活性和酸激活的潜在TGFB1的浓度主要受遗传控制（遗传力估计为0.54）。TGFB1 基因启动子的 SSCP 作图鉴定出 2 个单碱基取代多态性。2个多态性（-800 bp处G→A，-509 bp处C→T）存在连锁不平衡。-509C-T多态性（rs1800469）与活性和酸激活的潜在TGFB1的血浆浓度显着相关，这解释了浓度中8.2%的加性遗传变异。因此，Grainger 等人（1999）提出，动脉粥样硬化、骨病或各种癌症的易感性可能与 TGFB1 基因座上特定等位基因的存在有关。
TGFB1基因的-509C-T（-1347C-T）SNP导致血浆TGF-β-1水平升高。Shah等人（2006）证明TGFB1水平的差异是由于AP1（见165160）与野生型-1347C结合的转录抑制所致。体外和体内细胞研究表明，仅当-1347C等位基因存在时，包含JunD（165162）和c-Fos（164810）的AP1复合物才会被招募到TGFB1启动子。因此，由于 AP1 负调控的丧失，TGF-β-1 水平升高与 -1347T 等位基因相关。Shah et al.（2006）还发现HIF1A（603348）与-1347周围的AP1结合位点重叠，表明这2个转录因子竞争与-1347C结合。
与白种人（白人）相比，非洲裔美国人（黑人）的高血压及高血压相关靶器官损害的发生率和患病率较高。Suthanthiran et al.（2000）探讨了以下假设：与正常血压者相比，高血压患者中TGFB1过度表达，并且黑人中TGFB1过度表达比白人更常见。与白人终末期肾病患者相比，TGFB1 在终末期肾病黑人中过度表达这一事实刺激了这些假设（Suthanthiran et al., 1998；Li et al., 1999）以及 TGFB1 的生物学特性，包括诱导内皮素-1 表达、刺激肾素释放以及当 TGFB1 产生过量时促进血管和肾脏疾病。Suthanthiran 等人（2000）确定了黑人和白人高血压受试者和血压正常对照者的 TGFB1 谱，包括循环蛋白浓度、mRNA 稳态水平和密码子 10 基因型。他们发现黑人高血压患者的 TGFB1 蛋白水平最高，并且与血压正常人相比，高血压患者的 TGFB1 蛋白以及 TGFB1 mRNA 水平更高。与白人相比，密码子 10 处的脯氨酸等位基因在黑人中更为常见，并且其存在与较高水平的 TGFB1 mRNA 和蛋白质相关。Suthanthiran等人（2000）的研究结果支持了TGFB1过度表达是高血压和高血压并发症的危险因素的观点，并为黑人高血压负担过重提供了机制。
Blobe et al.（2000）综述了TGFB在人类疾病中的作用。癌症的许多方面都涉及 TGF-β 途径的突变。两种形式的遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT1, 187300; HHT2, 600376）已被证明是由 TGF-β 家族中的 2 个受体内皮糖蛋白（ENG; 131195）和ALK1（601284）。还有证据表明，TGF-β 过度表达时，在纤维化疾病中发挥作用。作者引用了 Awad 等人（1998）关于 TGFB1 基因多态性的描述，该多态性增加了 TGF-β-1 的产生，并与纤维化肺病的发展相关。
Watanabe et al.（2002）在TGFB1和其他6个基因中鉴定了106个SNP和11种其他类型的变异：TGFBR1（190181）、TGFBR2（190182）、SMAD2（601366）、SMAD3、SMAD4（600993）和SMAD7（602932） ，所有这些都是 TGF-β-1 信号通路的一部分。Watanabe 等人（2002）也估计了 48 个日本人中这些 DNA 多态性的等位基因频率。
Celedon等（2004）对TGFB1基因中的SNP与慢性阻塞性肺疾病（COPD；606963）基于家庭的样本和病例对照研究中的表型。按吸烟状况进行分层显着改善了 COPD 表型与染色体 19q 的关联证据。在该研究的既往和当前吸烟者中，有显着证据表明，染色体19q与前支气管扩张剂（pre-BD）第一秒用力呼气量（FEV1）之间存在关联（lod = 3.30）。在这些家族中，TGFB1中的3个SNP与BD前后的FEV1显着相关（p小于0.05）。在COPD病例和对照组的吸烟者中，TGFB1中的3个SNP与COPD显着相关（所有病例中p小于或等于0.02）。Celedon et al.（2004）得出结论，染色体19q可能包含一个通过与吸烟相互作用影响COPD的基因位点。
Shah等人（2006）报道了对TGFB1调节区的功能和多样性的全面检查，包括扩展的启动子区和外显子1（-2665至+423）。作者鉴定了远端启动子片段（-2665 至 -2205）的强增强子活性。在 38 个不相关的不同种族样本中鉴定出 10 个新的多态性和 14 个新的等位基因，并且许多 SNP 是非洲人后裔所独有的。其中2个变体-1287G-A（rs11466314）和-387C-T（rs11466315）的体外功能测定显示报告基因表达存在差异。
Phillips等（2008）研究了患有肺动脉高压（178600）的BMPR2（600799）突变携带者的TGF-β SNP基因型，并检查了诊断年龄和肺动脉高压表型的外显率。具有最低活性-509或密码子10 TGFB1 SNP的BMPR2杂合子诊断家族性肺动脉高压的平均年龄（分别为39.5和43.2岁）比具有较高活性基因型的杂合子（分别为31.6和33.1，分别为31.6和33.1，P = 0.03和0.02，分别） ）。Kaplan-Meier 分析表明，SNP 活性较低的患者诊断时年龄较晚。具有无义介导的耐腐烂BMPR2突变和最不活跃、中等活跃和最活跃的-509 TGFB1 SNP表型的BMPR2突变杂合子的外显率分别为33%、72%和80%（P = 0.003），而具有0的外显率分别为33%、72%和80%（P = 0.003）。 -1、2或3-4活性SNP等位基因的外显率分别为33%、72%和75%（P = 0.005）。Phillips et al.（2008）得出的结论是，研究的TGFB1 SNPs可能通过影响TGFB/BMP信号失衡来调节BMPR2突变杂合子中家族性肺动脉高压的诊断年龄和外显率。作者认为这种调节是协同杂合性的一个例子。
卡穆拉蒂-恩格曼病
卡姆拉蒂-恩格尔曼病（CAEND；131300）是一种常染色体显性遗传、进行性骨干发育不良，其特征是长骨骨干骨质增生和硬化。这种疾病被定位到 19q13.1-q13.3，使 TGFB1 成为致病突变位点的候选者。Kinoshita等人（2000）在7个无血缘关系的日本家庭和2个欧洲血统家庭的受影响成员中筛选了TGFB1基因的突变。他们在所有检查的 9 个家族中，在靠近潜伏相关肽（LAP）羧基末端的外显子 4 中检测到了 3 个不同的杂合错义突变。9例CED患者的所有突变位点均位于LAP中的SS键（C225）或附近（R218），表明该区域在激活骨基质中TGF-β-1方面的重要性。值得注意的是，218 位的精氨酸和 225 位的半胱氨酸从鸡到人都是高度保守的，并且亲水图表明所有 3 个突变都会影响 LAP 的二聚化，从而改变结构域结构的构象。
Janssens等（2000）也报道了6个Camurati-Engelmann病家系中TGFB1基因的4种不同突变。
Campos-Xavier et al.（2001）指出，在21个CED家族中已发现TGFB1基因有5个突变。在1个澳大利亚CED家庭和6个欧洲CED家庭中，他们发现了3个这样的突变，其中1个家庭为R218H（190180.0002），3个家庭为R218C（190180.0003），3个家庭为C225R（190180.0001），这些突变都是以前在家庭中观察到的日本和以色列血统。R218C 突变似乎是全世界最普遍的突变，已在 28 个报告的家族中的 17 个家族中发现。Campos-Xavier 等人（2001）发现突变的性质和临床表现的严重程度之间没有明显的相关性，但观察到明显的家族内临床变异，支持 CED 的不完全外显。
Kinoshita et al.（2000）在CED患者的TGFB1基因中发现了3个突变。他们评论说，关于 TGF-β 在骨组织建模和/或重塑中的作用的研究是相互矛盾的。他们观察到的 3 个突变是否导致 TGF-β-1 过度激活，或者其在体内早期降解导致信号转导不足，仍有待研究。
Janssens et al.（2003）指出，总共发现了7种不同的TGFB1突变是CED的病因。他们在体外研究了其中 5 种对 TGF-β-1 功能的影响。针对 TGF-β 诱导的转录反应的荧光素酶报告基因检测显示，所有 5 个突变均增加了 TGF-β-1 活性。在其中 3 个突变中，这种效应是由转染细胞培养基中活性 TGF-β-1 的增加引起的。另外 2 个突变对分泌产生了深远的影响；TGF-β-1 分泌量减少，但荧光素酶活性增加表明，基因产物的异常细胞内积累可以启动增强的转录反应，表明存在替代信号传导途径。数据表明，信号肽和潜伏相关肽的突变促进TGFB1信号传导，从而引起Camurati-Engelmann病。
Kinoshita等人（2004）对13名无关的CED患者进行了单倍型分析，发现至少发生了9个孤立的突变事件（参见例如190180.0005-190180.0006）。他们指出，TGFB1基因中至少有3个突变“累积位点”：氨基酸位置218、223和225。这些位置上的半胱氨酸残基充当2个LAP分子之间的二硫键，并有助于其二聚化。
炎症性肠病、免疫缺陷和脑病
来自2个不相关家族的3名患有炎症性肠病、免疫缺陷和脑病的患者（IBDIMDE；618213），Kotlarz et al.（2018）鉴定出TGFB1基因中的纯合或复合杂合错义突变（190180.0008-190180.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，突变导致分泌的 TGFB1 水平降低，并减少下游信号传导，这与功能丧失一致。1例患者结肠活检显示固有层单核细胞磷酸化SMAD2（601366）/SMAD3（603109）水平降低。在一位无关的克罗恩病患者的单核细胞中也发现磷酸化 SMAD2/3 水平降低（参见 266600），这表明存在共同的病理生理学。
▼ 动物模型
TGF-β 在伤口愈合中发挥着重要作用。许多具有纤维化特征的病理状况，例如特发性肺纤维化、硬皮病和疤痕疙瘩，都与 TGF-β-1 表达增加有关。为了评估TGF-β-1在纤维化发病机制中的作用，Clouthier等人（1997）使用了转基因方法。他们利用大鼠磷酸烯醇丙酮酸羧激酶基因（261650）的调控序列，将组成型活性TGF-β-1分子的表达靶向肝脏、肾脏以及白色和棕色脂肪组织。在多个品系中，转基因的靶向表达导致了严重的纤维化疾病。肝脏纤维化的严重程度不同，具体取决于 TGFB1 基因的表达水平。肾脏中转基因的过度表达还会导致纤维化和肾小球疾病，最终导致肾功能完全丧失。在许多动物中也观察到严重的梗阻性尿路病（肾积水）。脂肪组织中的表达导致全身白色脂肪组织显着减少，棕色脂肪组织显着减少，但不太严重，产生脂肪营养不良样综合征。将转基因引入ob/ob背景（见164160）抑制了该突变的肥胖特征；然而，转基因突变小鼠出现严重的肝和脾肿大。Clouthier 等人（1997）指出，统称为脂肪营养不良（151660, 269700）的罕见病症家族几乎所有形式都伴有其他异常，包括脂肪肝和心脏肥大。代谢和内分泌异常包括轻度或重度胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和代谢亢进状态。
Crawford et al.（1998）表明，在体内TGFB1的激活中很大一部分是由转录反应蛋白-1（188060）引起的。年轻的 Tgfb1-null 和 沉默反应蛋白-1-null 小鼠的 9 个器官系统的组织学异常惊人地相似。通过用一种肽进行全身治疗，可以在野生型幼崽中诱导出与 Tgfb1 缺失动物中观察到的类似的肺和胰腺病理，该肽可阻断 TGFB1 通过 TGFB1 的激活。尽管这些器官在 直接反应蛋白-1-null 小鼠中几乎不产生活性 TGFB1，但当用来自 直接反应蛋白-1 的可激活 TGFB1 的肽处理幼仔时，原位检测到活性细胞因子，并且肺和胰腺异常得到恢复走向野生型。
Wyss-Coray et al.（1997）发现星形胶质细胞中TGFB1表达增加的老年转基因小鼠表现出β-淀粉样前体蛋白（APP；APP；104760）在脑血管和脑膜中。在过度表达APP的转基因小鼠中，脑血管淀粉样蛋白沉积进一步增加，类似于阿尔茨海默病（AD；AD）患者中观察到的血管变化。104300）和脑淀粉样血管病（CAA）。对 15 个 AD 大脑的尸检分析显示，与没有 CAA 的 AD 患者或正常对照相比，患有 AD 和 CAA 的患者的 TGFB1 免疫反应性增加，TGFB1 mRNA 增加，这与受损脑血管中的 β-淀粉样蛋白沉积相关。Wyss-Coray等（1997）得出结论，在AD相关淀粉样变性中，胶质细胞过度表达TGFB1可能促进脑血管β-淀粉样蛋白的沉积。
TGFB1 是大脑对损伤和炎症反应的关键调节因子，与体内β-淀粉样蛋白沉积有关。Wyss-Coray 等人（2001）证明，表达人类 APP 的老年转基因小鼠中星形胶质细胞 TGFB1 的产生适度增加（Games 等人，1995）会导致实质淀粉样斑块数量减少 3 倍，海马和新皮质中的淀粉样蛋白-β 总负荷减少 50%，营养不良的神经突数量减少。在表达人 APP 和 TGFB1 的小鼠中，β 淀粉样蛋白在脑血管中大量积累，但在实质斑块中却没有。在人类阿尔茨海默病病例中，与实质斑块相关的淀粉样蛋白-β免疫反应性与血管中的淀粉样蛋白-β和皮质TGFB1 mRNA水平呈负相关。APP/TGFB1 小鼠实质斑块的减少与小胶质细胞的强烈激活和炎症介质的增加有关。重组 TGFB1 刺激小胶质细胞培养物中淀粉样蛋白-β 的清除。Wyss-Coray等（2001）得出结论，TGFB1是体内淀粉样蛋白沉积的重要调节剂，并表明TGFB1可能促进小胶质细胞过程，从而抑制脑实质中β淀粉样蛋白的积累。
Ikuno和Kazlauskas（2002）研究了TGFB1在兔增殖性玻璃体视网膜病变牵拉性视网膜脱离中的作用。他们的结果表明，玻璃体促进细胞收缩，TGFB1是主要因素，并且至少一部分TGFB1依赖性收缩是通过血小板衍生生长因子受体-α（PDGFRA；PDGFRA）进行的。173490）。他们得出结论，PDGFRA 负责介导多种生长因子的细胞收缩：TGFB1 和 PDGF 家族成员。
Thyagarajan et al.（2001）开发了主要在成牙本质细胞中过表达Tgfb1的转基因小鼠。通过将 Dspp（125485）上游调控序列与活性猪 Tgfb1 cDNA 融合，构建用于靶向表达的转基因。表达该构建体的转基因小鼠的牙齿表现出牙齿矿化显着减少、牙本质形成缺陷以及牙本质小管相对较高的分支。牙本质细胞外基质成分增多，并在牙髓内异常沉积。Dspp 的表达显着下调。
马凡综合征（154700）个体的一个亚群，这是一种由原纤维蛋白-1（FBN1；FBN1）突变引起的常染色体显性结缔组织疾病。134797），有远端气腔扩大，历史上被描述为肺气肿，经常导致自发性肺破裂（气胸）。Neptune et al.（2003）表明，缺乏fibrillin-1的小鼠具有明显的TGF-β激活和信号传导失调，导致发育中的肺细胞凋亡。围产期通过 TGF-β 中和抗体拮抗 TGF-β 可减弱体内细胞凋亡并挽救肺泡间隔。这些数据表明，细胞因子的基质隔离对其调节激活和信号传导至关重要，并且该功能的扰动可能有助于疾病的发病机制。Kaartinen 和 Warburton（2003）讨论了原纤维蛋白控制 TGF-β 激活这一发现的一般意义。
Ng 等人（2004）检查了 Fbn1 缺失小鼠的二尖瓣，发现出生后获得的结构改变在时间和空间上与细胞增殖增加、细胞凋亡减少以及过度的 TGF-β 激活和信号传导相关。体内 TGF-β 拮抗作用挽救了瓣膜表型。表达分析发现许多调节细胞增殖和存活的 TGF-β 相关基因的表达增加。Ng等人（2004）提出TGF-β是粘液性二尖瓣疾病的介质。
Cohn等人（2007）在Fbn1缺陷小鼠中证明，TGF-β活性增加通过抑制卫星细胞增殖和分化而导致肌肉再生失败。通过施用 TGF-β 中和抗体或 AGTR1（106165）阻断剂氯沙坦，全身拮抗 TGF-β，使体内肌肉结构、修复和功能正常化。在抗肌营养不良蛋白（300377）缺陷的 mdx 小鼠（杜氏肌营养不良症（310200）模型）中，Cohn 等人（2007）也证明了 TGF-β 诱导的肌肉再生失败和类似的治疗反应。
Matt et al.（2009）发现，Fbn1缺陷小鼠的循环总Tgfb1水平随着年龄的增长而增加，并且与年龄匹配的野生型小鼠相比也有所升高。与接受安慰剂治疗的年龄匹配的 Fbn1 缺失小鼠相比，洛沙坦治疗的 Fbn1 缺失小鼠的总 Tgfb1 水平较低，并且循环总 Tgfb1 水平与年龄匹配的野生型小鼠没有区别。此外，Matt et al.（2009）观察到Fbn1缺失和野生型小鼠循环Tgfb1水平与主动脉根部直径之间存在相关性（p = 0.002）。
通过对缺乏整联蛋白β-6（ITGB6;）小鼠肺部肺基因表达的整体分析 147558），Kaminski et al.（2000）鉴定出巨噬细胞金属弹性酶（MMP12；601046），一种优先降解弹性蛋白的金属蛋白酶，与慢性肺病肺气肿有关。Morris等人（2003）证明，Itgb6缺失小鼠会出现与年龄相关的肺气肿，这种情况可以通过支持TGFB激活的β-6整联蛋白单元的转基因表达或通过MMP12的缺失而完全消除。此外，Morris等人（2003）表明，ITGB6缺失的影响可以通过同时转基因表达活性TGFB1来克服。Morris等人（2003）得出结论，他们发现了一条途径，其中整联蛋白介导的潜在TGFB激活的丧失通过巨噬细胞MMP12表达的改变导致年龄依赖性肺气肿。此外，他们表明 TGFB 激活途径的功能改变会影响对该疾病的易感性。
Siegel et al.（2003）利用转基因小鼠模型研究了TGF-β信号对Neu（164870）诱导的乳腺肿瘤发生和转移的影响。他们培育出表达激活的 TGF-β I 型受体（TGFBR1；190181）或显性失活TGF-β II型受体（TGFBR2；190182）在乳腺癌病毒启动子的控制下。当与表达激活形式的 Neu 受体酪氨酸激酶（选择性耦合 Grb2（108355）或 Shc（600560）信号通路的小鼠杂交时，激活的 I 型受体增加了乳腺肿瘤形成的潜伏期，但也增加了血管外肺的频率转移。相反，显性失活 II 型受体的表达缩短了 Neu 诱导的乳腺肿瘤形成的潜伏期，同时显着降低了血管外肺转移的发生率。这些观察结果表明，TGF-β 可以促进肺转移的形成，同时损害 Neu 诱导的肿瘤生长，并表明乳腺癌细胞从肺血管中外渗是 TGF-β 在转移过程中的作用点。
Sancho等人（2003）分析了野生型和Cd69抗原（107273）缺陷小鼠的胶原诱导关节炎模型，发现Cd69中作为胶原诱导关节炎保护剂的TGFB1和TGFB2水平降低-无效小鼠炎症灶，与促炎细胞因子的增加相关。局部注射阻断性抗 TGF 抗体会增加 Cd69 野生型小鼠的关节炎严重程度和促炎细胞因子 mRNA 水平，但对空白小鼠没有影响。Sancho等人（2003）得出结论，CD69通过合成TGFB1而成为自身免疫反应性和炎症的负调节剂，TGFB1是一种细胞因子，进而下调各种促炎介质的产生。
Tang et al.（2003）在染色体1（lod = 10.5）上发现了一个有效的修饰基因座Tgfbkm2（129），该基因座对Tgfb1 -/- 杂交胚胎的存活至出生（STB）决定的遗传成分贡献了90%以上C57 和 129 小鼠之间。Tgfb1 -/- STB 也取决于母体效应。胎儿基因型和母体因素相互作用，防止因卵黄囊血管生成缺陷导致 Tgfb1 -/- 胚胎死亡。C57 或 C57/129 F1 母亲支持高 Tgfb1 -/- STB 率，而 129 名母亲则不支持。循环母体 TGF-β-1 水平的菌株差异被排除为这种定向互补的原因；然而，强有力的遗传支持明显表明线粒体或印记基因的母体STB等位基因的参与，这些基因仅在通过女性谱系传递时才表达。
Brionne et al.（2003）研究了小鼠菌株，该菌株在缺乏 Tgfb1 的情况下存活至约 3 周龄。这些小鼠表现出凋亡神经元数量增加、新皮质突触前完整性降低、层粘连蛋白（参见 156225）表达减少以及广泛的小胶质细胞增生。与野生型对照相比，培养的缺乏 Tgfb1 的原代神经元的存活率降低。杂合基因敲除小鼠具有正常的寿命，但它们表现出对兴奋性毒性损伤和神经变性的易感性增加。Tgfb1 的转基因过量产生可防止兴奋性毒性损伤后的退化。Brionne et al.（2003）得出结论，TGFB1在维持神经元完整性和中枢神经系统神经元存活以及调节小胶质细胞激活方面具有非冗余功能。
Gau等人（2004）用T细胞特异性阻断Tgfb1信号培育小鼠，发现小鼠对雌激素的骨保护作用完全不敏感。这种不敏感性伴随着 Ifng 的上调，进而导致 T 细胞活化和 T 细胞 Tnf 产生增加。Tgfb1 体内过度表达可防止卵巢切除引起的骨质流失。Gau et al.（2004）得出结论，雌激素通过 TGFB 依赖性机制防止骨质流失，T 细胞中的 TGFB 信号通过减弱 T 细胞激活来保持骨稳态。
TGFB1 是一种有效的角质形成细胞生长抑制剂，在某些炎症性皮肤病的角质形成细胞中过度表达。Li等（2004）利用角蛋白5（KRT5；KRT5；148040）发起人出现炎症性皮肤病变，肉眼可见银屑病（见177900）样斑块、全身鳞状红斑和Koebner现象，其中机械创伤诱发或加剧银屑病病变。病变特征为表皮过度增殖、中性粒细胞、T淋巴细胞和巨噬细胞大量浸润表皮和真皮浅层、角膜下微脓肿、基底膜降解和血管生成。转基因皮肤表现出多种分子变化，这些变化通常发生在 T helper-1（Th1）细胞炎症性皮肤病（例如牛皮癣）中。进一步分析显示转基因表皮和真皮中的 SMAD 信号传导增强。Li et al.（2004）得出结论，病理条件诱导的皮肤中TGFB1过度表达可能与Th1炎症性皮肤病的发展所需的分子协同作用或诱导其发生。
Wurdak et al.（2005）通过靶向缺失的方法使小鼠神经嵴干细胞中的Tgfb基因失活。直到胚胎第 18.5 天，突变体才以预期的孟德尔频率恢复，但它们在围产期死亡，表现出多种发育缺陷，包括中脑/后脑异常。突变小鼠还表现出迪乔治综合征（188400）患者中常见的几种畸形，包括颅骨和软骨畸形、腭裂、甲状旁腺和胸腺发育不良、室间隔缺损、动脉干以及由动脉瘤引起的动脉模式异常。主动脉弓。Wurdak et al.（2005）发现，小鼠神经嵴细胞中的Tgfb信号传导对于Crkl（602007）的磷酸化是必要且充分的，Crkl（602007）是一种与DiGeorge综合征的发展有关的信号转换因子。Wurdak et al.（2005）得出结论，TGFB信号传导可能在DiGeorge综合征的病因学中发挥作用。
Han等（2005）发现人类皮肤癌经常过度表达TGFB1，但TGF-β II型受体（TGFBR2；TGFBR2；190182）。在转基因小鼠模型中，在表达显性失活 Tgfbr2 的肿瘤上皮细胞中，可以在皮肤癌发生的特定阶段诱导 Tgfb1 表达，他们观察到化学诱导的皮肤乳头状瘤中晚期 Tgfb1 过度表达并没有发挥肿瘤抑制作用，并且显性失活的 Tgfbr2 表达选择性阻断 Tgfb1 介导的上皮间质转化，但与 Tgfb1 合作进行肿瘤侵袭。Han et al.（2005）得出结论，TGFB1通过不同的机制诱导上皮间质转化和侵袭：TGFB1介导的上皮间质转化需要功能性TGFBR，而TGFB1介导的肿瘤侵袭与肿瘤上皮中TGFBR2信号传导的减少相配合。 。
Mao et al.（2006）鉴定了一个皮肤肿瘤易感位点，称为Skts14，在近端染色体7上含有Tgfb1基因。该位点的不同多态性等位基因导致Tgfb1基因表达差异改变了皮肤肿瘤易感性。此外，不同小鼠品系的精细遗传作图表明，Skts14 基因座的等位基因变异与染色体 12 上的 Skts15 肿瘤修饰基因座相互作用，以驱动乳头状瘤易感性，表明在决定疾病结果方面存在复杂的遗传相互作用。
Mangan等人（2006）表明，外源性Tgfb诱导Il12b（161561）-/-小鼠中产生促炎性Il17的T细胞（Th17细胞）的发育，其抗原呈递细胞既不产生Il12也不产生Il23。在Ifng -/- T细胞中，Tgfb诱导Il23r（607562）的表达，赋予Il23对Th17细胞发育的反应性。用天然啮齿动物病原体柠檬酸杆菌攻击Il12b -/- 小鼠或Il23a（605580） -/- 小鼠，导致无法清除感染并死亡。与Il12b -/- 小鼠相反，Il23a -/- 小鼠没有表现出Il17反应诱导受损。组织病理学和流式细胞术分析表明，野生型小鼠的肠道组织富含 Th17 细胞，但 Tgfb -/- 小鼠则不然；Tgfb +/- 小鼠具有中等水平的 Th17 细胞。用 Tgfb 激活初始 T 细胞导致细胞内 Il17 和 Foxp3（一种与 Treg 细胞相关的转录因子）的表达。然而，添加Il6（147620）几乎消灭了Foxp3阳性细胞。Mangan等人（2006）得出结论，TGFB通过根据炎症细胞因子环境指导不同的FOXP3阳性Treg细胞和Th17细胞群，在T细胞分化中发挥双重作用。
Bettelli等人（2006）使用将绿色荧光蛋白引入内源性Foxp3基因座的小鼠，发现Il6完全抑制Tgfb诱导的Foxp3阳性Treg细胞的产生。Il6与Tgfb的组合诱导致病性Th17细胞从初始T细胞分化。Bettelli et al.（2006）提出，在稳态或没有炎症损伤的情况下，TGFB抑制效应细胞（如Th1、Th2或Th17细胞）的诱导，并诱导FOXP3阳性Treg细胞维持自身功能。宽容。
Yang等（2007）发现，整联蛋白结合位点失活（RGD改为RGE）的纯合突变Tgfb1小鼠表现出正常的Tgfb1基因表达、功能、加工和分泌，但表现出与观察到的相似的特征在 Tgfb1 敲除小鼠中，即血管生成缺陷、多器官炎症和朗格汉斯细胞缺乏。
Tang等人（2009）利用体外和体内模型证明，骨吸收过程中释放的活性TGFB1通过诱导骨间充质干细胞迁移至骨吸收部位来协调骨形成，并且该过程是通过SMAD介导的。见601595）信号通路。Tang 等人（2009）培育了携带先前在 CED 患者中发现的点突变的小鼠，并观察到人类疾病中常见的典型进行性骨干发育不良，骨髓中活性 TGFB1 水平高。TGFB1 受体抑制剂治疗部分挽救了未耦合的骨重塑并预防了骨折。
▼ 历史
Gupta et al.（2006）撤回了他们的论文，该论文描述了单纯疱疹病毒（HSV）-1（miR-Lat）潜伏相关转录本（Lat）中通过以下序列鉴定出靶向TGFB和SMAD3（603109）的microRNA它们的 3-prime UTR 与 miR-Lat 显示出部分同源性。
Dong 等人（2002）提出 SMAD 通路的改变，包括明显的 SMAD7 缺陷和 SMAD3 上调，可能是硬皮病中观察到的 TGFB 高反应性的原因（181750），该文章被撤回，因为图 3 中的一些元素可能已被捏造。
▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：
.0001 卡穆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1、CYS225ARG
日本一名卡穆拉蒂-恩格尔曼病患者（CAEND；131300），Kinoshita et al.（2000）发现TGFB1基因中杂合的c.673T-C转变导致cys225-to-arg（C225R）错义突变。
Janssens等人（2000）在一个欧洲血统的家庭中发现了C225R突变。
Saito等人（2001）证明C225R突变导致LAP同型二聚体不稳定，从而导致TGF-β-1的组成型活性形式的激活和成骨细胞增殖的增加。
.0002 卡穆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1、ARG218HIS
2个日本卡穆拉蒂-恩格尔曼病家庭的受影响成员（CAEND；131300），Kinoshita et al.（2000）发现TGFB1基因中杂合的c.653G-A转换导致arg218到his（R218H）错义氨基酸取代。
.0003 卡穆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1、ARG218CYS
2个欧洲血统家庭和3个日本家庭患有卡穆拉蒂-恩格尔曼病（CAEND；Kinoshita et al.（2000）发现受影响个体的TGFB1基因中存在杂合性c.652C-T转变，导致arg218到cys（R218C）错义突变。
Janssens et al.（2000）在3个欧洲家族中发现了这种突变。
Kinoshita 等人（2004）指出，在 40 个报告的 CED 家族中，R218C 是最常见的突变，这些家族已对 TGFB1 基因的突变进行了分析。密码子 218 处的精氨酸残基在物种间进化上是保守的，并且也会影响 TGFB1 潜伏相关肽（LAP）的二聚化。
McGowan 等人（2003）研究了从 3 名携带 R218C 突变的相关 CED 患者获得的外周血单核细胞的体外破骨细胞形成，并与 1 个基于家族的对照和几个不相关的对照进行比较。CED患者的破骨细胞形成增强约5倍，骨吸收增强约10倍，并且破骨细胞形成的增加被可溶性TGF-β II型受体抑制（190182）。受影响和未受影响受试者的总血清 TGFB1 水平相似，但 3 名 CED 患者的破骨细胞培养条件培养基中活性 TGFB1 浓度高于未受影响的家庭成员。作者得出结论，R218C 突变会增加 TGFB1 的生物活性并增强体外破骨细胞的形成。破骨细胞活性的激活与临床报告一致，临床报告显示 CED 中骨吸收和骨形成增加的生化证据。
.0004 卡穆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1、TYR81HIS
Janssens等（2000）在一个欧洲家系中发现TGFB1基因中的tyr81-to-his（Y81H）杂合取代是卡穆拉蒂-恩格曼病（CAEND）的病因；131300）。
.0005 卡穆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1、CYS223ARG
在患有卡穆拉蒂-恩格尔曼病的日本家庭成员中（CAEND；Kinoshita et al.（2004）在TGFB1基因的外显子4中发现了一个杂合的c.667T-C转换，导致cys223-to-arg（C223R）突变。131300）。
.0006 卡穆拉蒂-恩格尔曼病
TGFB1、CYS223GLY
在患有卡穆拉蒂-恩格尔曼病的日本家庭成员中（CAEND；131300），Kinoshita et al.（2004）在TGFB1基因的外显子4中发现杂合的c.667T-G颠换，导致cys223-to-gly（C223G）突变。
.0007 囊性纤维化肺病，修饰语
乳腺癌，侵袭性，易感性，包括
TGFB1、LEU10PRO
囊性纤维化肺病，修饰
Drumm et al.（2005）发现囊性纤维化患者（CF；219700）和常见 phe508del 突变（602421.0001）的纯合性，如果 TGFB1 基因第 29 核苷酸处的 C 也是纯合性的（对应于密码子 10 的变化），则患严重肺部疾病的风险会增加（比值比 = 2.2）。作者将该基因型称为密码子 10 CC，将 SNP 称为 C29T。从该位置更常见的碱基 T 变为 C 会导致氨基酸从亮氨酸变为脯氨酸（L10P）（Knowles，2005）。
Dorfman et al.（2008）在一项针对 1,019 名加拿大小儿 CF 患者的研究中发现，首次感染铜绿假单胞菌的年龄较早与 MBL2（154545）缺陷（低、中度患者在 4.4、7.0 和 8.0 岁时发病）之间存在显着相关性。和高 MBL2 组（根据 MBL2 基因型）；p = 0.0003）。这种效应在具有高产 TGFB1 基因型（包括密码子 10 的变体 C）的患者中被放大。MBL2 缺陷还与肺功能更快下降相关，尤其是在高产 TGFB1 基因型纯合子患者中最为显着（p = 0.0002）。然而，尽管 TGFB1 影响 MBL2 对发病年龄的调节，但单独 TFGB1 密码子 10 基因型没有显着的直接影响。这些发现为 CF 肺病发病机制中的基因-基因相互作用提供了证据，即 TGFB1 的高产量增强了 MBL2 对首次细菌感染年龄和肺功能下降速度的调节作用。
Bremer等人（2008）在对472名CF患者/父母三人组的研究中发现，由-509 SNP（rs1800469）C等位基因、密码子10 SNP（rs1982073）T等位基因组成的3-SNP单倍型（CTC）， 3-prime SNP（rs8179181）C 等位基因与 CFTR 基因型分组的患者肺功能增强高度相关。Bremer等人（2008）得出结论，TGFB1是CF肺病的调节因子，某些变异体对肺表型具有有益作用。
乳腺癌，侵袭性，易感性
在使用乳腺癌协会联盟（BCAC）提供的数据进行的研究中，Cox 等人（2007）发现了 L10P SNP（rs1982073）的脯氨酸编码等位基因（rs1982073）与侵袭性乳腺风险增加存在显着剂量依赖性关联的证据。癌症（参见 114480）基于 11 项研究（包括 12,946 例病例和 15,109 例对照）的数据分析。与常见纯合子相比，杂合子和罕见纯合子的优势比分别为 1.07 和 1.16。Cox等人（2007）指出，在体外转染实验中，脯氨酸变体与酸激活TGF-β循环水平升高以及TGF-β分泌率增加有关。脯氨酸变异的显着相关性仅限于孕激素受体（607311）阴性肿瘤的个体（P = 0.017）。
.0008 炎症性肠病、免疫缺陷和脑病
TGFB1、ARG110CYS
一名来自马来西亚的非亲属父母所生的11岁男孩（患者1）患有炎症性肠病、免疫缺陷和脑病（IBDIMDE；618213），Kotlarz et al.（2018）鉴定了TGFB1基因中的复合杂合错义突变：c.328C-T转换（c.328C-T, ENST00000221930.5），导致arg110到cys（R110C）潜伏相关肽（LAP）结构域的取代，以及c.1159T-C转变，导致cys387-to-arg（C387R；190180.0009）成熟生长因子结构域的替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。分子模型预测，R110C 突变可能会改变该蛋白质的 2 个功能元件之间的相互作用，而 C387R 突变可能会影响 TGFB1 生长因子结构域的折叠或稳定性。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，R110C 突变导致分泌的 TGFB1 水平降低，并减少下游信号传导。转染 C387R 突变的细胞没有可检测到的分泌型 TGFB1，也没有下游信号传导活性，这与功能丧失一致。患者结肠活检显示固有层单核细胞中磷酸化 SMAD2（601366）/SMAD3（603109）水平降低。在一位无关的克罗恩病患者的单核细胞中也发现磷酸化 SMAD2/3 水平降低，这表明存在共同的病理生理学。
.0009 炎症性肠病、免疫缺陷和脑病
TGFB1、CYS387ARG
讨论 TGFB1 基因中的 c.1159T-C 转换（c.1159T-C, ENST00000221930.5），导致 cys387-to-arg（C387R） 取代，该取代在 1 名患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现炎症性肠病、免疫缺陷和脑病（IBDIMDE；618213），Kotlarz 等人（2018），参见 190180.0008。
.0010 炎症性肠病、免疫缺陷和脑病
TGFB1、ARG45CYS
2名同胞（患者2和3），父母为巴基斯坦近亲所生，患有炎症性肠病、免疫缺陷和脑病（IBDIMDE；618213），Kotlarz et al.（2018）在TGFB1基因中发现了一个纯合的c.133C-T转换（c.133C-T, ENST00000221930.5），导致LAP中arg45到cys（R45C）的取代领域。分子模型预测该突变可能会改变蛋白质的两个功能元件之间的相互作用。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，该突变导致分泌的 TGFB1 水平降低，并减少下游信号传导。研究结果与功能丧失效应一致。
