先兆子痫/子痫1; PEE1
PREG1
PEE
妊娠毒血症
此条目中代表的其他实体：
妊娠引起的高血压，包括在内
包括溶血、肝酶升高和血小板计数低；帮助，包括在内
细胞遗传学定位：2p13 基因组坐标（GRCh38）：2:68,400,001-74,800,000
▼ 说明
先兆子痫与慢性高血压和妊娠高血压一起构成妊娠期高血压疾病，其特征是妊娠20周后出现新发高血压（血压140/90或更高）并伴有临床相关的蛋白尿。先兆子痫是全球孕产妇死亡和发病的四大原因之一（Payne 等人总结，2011）。
先兆子痫也称为妊娠蛋白尿性高血压（Davey 和 MacGillivray，1988）。很大比例的先兆子痫患者患有肾小球内皮增生症，这是该病独特的组织病理学特征（Fisher et al., 1981）。严重先兆子痫的一种独特形式的特征是溶血、肝酶升高和血小板减少（HELLP综合征）（Brown et al., 2000）。
先兆子痫/子痫的遗传异质性
先兆子痫/子痫的易感位点包括染色体2p13上的PEE1、染色体2p25上的PEE2（609402）和染色体9p13上的PEE3（609403）。PEE4（609404）是由染色体10q22上的STOX1基因（609397）突变引起的。PEE5（614595）是由染色体4p12上的CORIN基因（605236）突变引起的。已发现染色体 1q 上的 EPHX1 基因（132810）与 PEE 相关。
▼ 遗传
Humphries（1960）提出了一项关于约翰·霍普金斯医院分娩的母女对妊娠期高血压毒血症的系统研究。在妊娠期间患有毒血症的妇女的女儿中，有 28% 发生毒血症，而对照组这一比例为 13%。Chesley等人（1968）也做了类似的研究，得到了相似的结果。如果子痫妇女的 2 个或更多女儿在怀孕期间接受过检查，则 53% 的家庭中至少有 1 个女儿在第一次怀孕时出现毒血症。
Cooper和Liston（1979）对于遗传异质性、母体基因型与胎儿基因型的作用以及可能的基因型-基因型相互作用没有得出明确的结论。《柳叶刀》（Anonymous，1980，1988）和《英国医学杂志》（Anonymous，1980）发表的社论对子痫的遗传学研究给予了精彩的评论。
Cooper等人（1988）报告了几个3代和4代参与的例子。尽管如此，Chesley和Cooper（1986）的系谱分析表明常染色体隐性遗传，“异常”等位基因的频率约为0.25。
Arngrimsson等人（1990）效仿Humphries（1960）的研究，对冰岛94个家庭进行了3代或4代的研究。这些家庭都是 1931-47 年间出生、患有子痫或严重先兆子痫的指标女性的后裔。继承权是通过儿子和女儿继承的。他们得出的结论是，隐性模型或显性模型都可以拟合数据。
Esplin等人（2001）发现，妊娠并发先兆子痫的男性和女性比对照男性和女性更有可能生出妊娠并发先兆子痫的孩子。他们的发现与Liston和Kilpatrick（1991）的建议一致，即最能解释低危人群中子痫前期发生率（3%至6%）的子痫前期遗传单基因模型是子痫前期纯合性的存在。母亲和胎儿的隐性基因相同。根据该模型，胎儿必须具有 1 个隐性父系衍生等位基因才能发生先兆子痫。
Cnattingius 等人（2004）分析了瑞典全同胞家庭的妊娠结果，其中包括来自 244,564 名同胞的信息，其中 701,488 例怀孕。作者发现，先兆子痫风险的差异中，35%归因于母体遗传效应，20%归因于胎儿遗传效应（母系和父系遗传效应的贡献相等），13%归因于夫妻效应，不到1%归因于夫妻效应。共享同胞环境，32％是由于未测量的因素。Cnattingius等（2004）得出结论，遗传因素占先兆子痫风险的一半以上，且母体基因的贡献大于胎儿基因。他们认为夫妻效应是由于母亲和父亲之间的遗传相互作用造成的。
Thornton和Macdonald（1999）对女性双胞胎进行了一项队列研究，通过问卷调查获得妊娠期高血压疾病信息，并从医院或全科医生记录中验证诊断结果。自我报告的先兆子痫的遗传力为 0.221，非蛋白尿性高血压的遗传力为 0.198。然而，自我报告的先兆子痫一致的配对均未得到医院记录的证实。根据医院记录，先兆子痫的遗传率为 0.0，非蛋白尿性高血压的遗传率为 0.375。使用将先兆子痫作为与非蛋白尿性高血压分开的疾病进行治疗的模型，并假设确定的下一对是先兆子痫的单合子且一致，先兆子痫的估计遗传力保持在 0.0。使用将非蛋白尿性高血压视为轻度先兆子痫的阈值模型，遗传力估计为 0.247。他们得出的结论是，非蛋白尿性高血压和先兆子痫都不是以简单的孟德尔方式遗传的，并且遗传对这两种性状的多因素遗传的贡献比迄今为止认为的要小。
Berends et al.（2008）对来自荷兰基因隔离人群的 106 名女性（其中 50 名曾患有先兆子痫和 56 名既往妊娠并发宫内生长迟缓（IUGR））的女性进行了家族聚集、血缘关系和亲本效应分析。 。其中 86 名女性（39 名先兆子痫和 47 名 IUGR 病例）可能与 14 代内的 1 个共同祖先有关。既往有子痫前期或妊娠并发IUGR的相关女性比例显着高于随机预期，且与对照组相比，既往有子痫前期或妊娠并发IUGR的女性中近亲结婚所生的女性比例有所增加（p小于0.001）对彼此而言）。Berends et al.（2008）指出，观察到的先兆子痫和IUGR的共分离支持了共同的遗传病因，并且父母近亲结婚的高比例表明潜在的隐性突变的可能性。没有发现任何证据表明这两种疾病有父母来源的影响。
▼ 群体遗传学
在西方国家，先兆子痫使 3% 至 8% 的妊娠变得复杂，并导致 10% 至 15% 的孕产妇死亡。未产妇的发病率为 3% 至 7%，经产妇的发病率为 1% 至 3%（Uzan 等人，2011 年总结）。
▼ 发病机制
Napolitano et al.（2000）研究了ET1（131240）与胎儿胎盘单位NO系统之间的相互作用。他们检测了 ET1、诱导型一氧化氮合酶（iNOS；163730），以及从先兆子痫（PE）和正常血压妊娠获得的人培养胎盘滋养层细胞中的 eNOS。PE细胞中ET1表达增加，而NO合成主要来源iNOS表达减少；相反，eNOS 表达增加。ET1 能够影响其自身表达以及正常和 PE 滋养层培养细胞中 NOS 亚型的表达。研究结果表明，ET（s）和NOS亚型之间存在功能关系，可能构成导致胎盘血流量减少和胎儿母体循环血流阻力增加的生物学机制，这是先兆子痫病理生理学的特征。
Cross（2003）回顾了对先兆子痫的遗传学的各种解释和3种不同的小鼠模型，表明它可以由3种孤立的机制启动：预先存在的临界母体高血压因怀孕而加剧，血管收缩剂血管紧张素II水平升高（见106150）胎盘肾素过量产生导致母体循环（179820）和胎盘病理学。他表示，母体和胎儿基因对这种疾病发病的潜在贡献使人类的遗传分析变得复杂。
Maynard et al.（2003）发现可溶性FMS相关酪氨酸激酶1（FLT1；165070）在先兆子痫中表达上调，导致 sFLT1 的全身水平升高，并在分娩后下降。先兆子痫女性中 sFLT1 的增加与游离血管内皮生长因子（VEGF；192240）和胎盘生长因子（PGF；601121），导致体外内皮功能障碍，可通过外源性 VEGF 和 PGF 挽救。给怀孕大鼠注射 sFLT1 会诱发高血压、蛋白尿和肾小球内皮增生，这是先兆子痫的典型病变。Maynard et al.（2003）认为循环中过量的sFLT1有助于先兆子痫的发病。
Levine 等人（2004）在 120 名先兆子痫女性和 120 名匹配的血压正常对照中测量了整个怀孕期间血管生成因子 sFLT1、PGF 和 VEGF 的血清水平。从妊娠 13 至 16 周开始，后来患子痫前期的女性 PGF 水平显着低于对照组（p = 0.01），最大差异发生在子痫前期发作前几周，与 sFLT1 的增加一致在先兆子痫女性中这一水平也更为明显。Levine et al.（2004）得出结论，sFLT1水平升高和PGF水平降低可预测先兆子痫的后续发展。
Page 等（2000）利用 mRNA 指纹图谱和人类数据库寻找血管活性胎盘神经肽，并鉴定出神经激肽 B（162330）。在雌性大鼠中，怀孕 20 天后，NKB 浓度比动物浓度高几倍，引起显着的升压活性。在人类妊娠中，NKB的表达仅限于胎盘的外合体滋养层，早在第9周就可以在血浆中检测到显着浓度的NKB，并且在妊娠高血压和先兆子痫中NKB的血浆浓度显着升高。Page 等（2000）提出，妊娠早期 NKB 水平升高可能是高血压和先兆子痫的一个指标，并且用某些神经激肽受体拮抗剂治疗可能有助于缓解症状。
Roberts和Cooper（2001）在对先兆子痫的发病机制和遗传学的综述中指出，胎盘和母体组织之间相互作用的异常可能是主要原因，但与正常妊娠差异的确切性质仍然难以捉摸。易感性存在遗传因素，但母体和胎儿基因型的相对贡献尚不清楚。
Pipkin（2001）回顾了先兆子痫危险因素的证据。
Wallukat等（1999）报道子痫前期患者产生针对血管紧张素II受体1型（AGTR1；AGTR1）的自身抗体。106165），并提示这些抗体可能参与了先兆子痫患者中血管紧张素II诱导的血管病变。Zhou等人（2008）给怀孕小鼠注射了来自先兆子痫女性的总IgG或亲和纯化的血管紧张素AT1受体抗体，观察了小鼠先兆子痫主要特征的发展，包括高血压、蛋白尿、肾小球内皮增生、胎盘异常、以及胎儿体积较小。通过与 AT1 受体拮抗剂氯沙坦共注射或通过抗体中和 7-氨基酸表位肽来预防这些特征。Zhou et al.（2008）的结论是，先兆子痫可能是一种妊娠诱发的自身免疫性疾病，其主要特征是自身抗体诱导的血管紧张素受体激活。
▼ 测绘
尿检1
与大多数其他人类疾病不同，先兆子痫会影响两个人，即母亲和她的孩子，他们都会受到严重影响。尽管该疾病的病理生理学尚不完全清楚，但家族聚集性是显而易见的。Arngrimsson 等人（1999）报告了对代表 343 名受影响妇女的冰岛家庭进行全基因组筛查的结果。包括那些患有非蛋白尿性子痫前期（妊娠高血压）、蛋白尿性子痫前期和子痫的患者，他们在2p13上检测到一个lod评分为4.70的位点。
Moses等人（2000）报告了来自澳大利亚和新西兰的34个家庭（代表121名患有先兆子痫的女性）的中密度基因组扫描结果。多点非参数连锁分析表明，D2S112 和 D2S151 之间存在与 144.7 cM 染色体 2（lod = 2.58）连锁的暗示证据。发现与染色体 11q23-q24 的连锁稍弱。鉴于对复杂性状的疾病易感基因座图位定位的估计精度有限，Moses et al.（2000）得出结论，染色体2的研究结果与Arngrimsson et al.（1999）冰岛研究的结果一致。 ，并且他们的结果可能代表了澳大利亚和新西兰人群中同一基因座分离的证据。他们提出，染色体2位点应该被符号为PREG1，代表子痫前期，子痫基因1。
Oudejans等人（2015）在INO80B基因（616456）中鉴定出一个SNP rs34174194，作为冰岛家系先兆子痫的易感等位基因，与染色体2p13连锁。TG SNP 改变了 INO80B 3 引物 UTR 中高度保守的 7 核苷酸序列。rs34174194 的风险等位基因（G）减少了 MIR1324 与 INO80B 转录本的 3-prime UTR 的结合，并预计会增加 INO80B 转录。
其他联谊会
参见 NOS3（163729），讨论内皮型一氧化氮合成酶（也称为 eNOS）在妊娠高血压发病机制中的可能作用，以及 Arngrimsson 等人（1997）的一项研究，为子痫前期易感位点提供了证据。编码 NOS3 基因的 7q36 区域。
Harrison等人（1997）报道了利用15个信息丰富的家谱对先兆子痫/子痫（PEE）易感基因进行全基因组连锁搜索的结果。4q 上 D4S450 和 D4S610 之间的 2.8-cM 区域被确定为 PEE 易感位点的强候选区域。该区间内的最大多点 lod 得分为 2.9。对受影响成员区域标记的分析也支持了该区域存在易感位点的可能性。
Lachmeijer 等人（2001）对 67 个受先兆子痫、子痫或 HELLP 综合征影响的荷兰同胞家庭进行了基因组扫描，包括 293 个多态性标记。共有12个区域显示名义lod得分峰值（lod得分在0.6至2.2之间），其中染色体12q的最高lod得分为1.99，位于109.5 cM。对 38 个先兆子痫家系的分析显示，染色体 22q 在 32.4 cM（lod 得分为 2.41）和染色体 10q 在 93.9 cM（lod 得分为 2.38）上存在关联。在 34 个 HELLP 家族中，这些峰不存在，但 12q 上的峰增加至 lod 得分 2.1。作者认为，这可能表明 HELLP 综合征与先兆子痫具有不同的遗传背景，他们指出这与澳大利亚妊娠期高血压研究学会的共识声明（Brown 等，2000）相反，其中HEELP 综合征被归类为先兆子痫的一种严重形式。Lachmeijer 等人（2001）的荷兰基因组扫描与 Arngrimsson 等人（1999）的冰岛基因组扫描之间的比较表明，染色体 3p 和 15q 上存在重叠区域。在将荷兰先兆子痫家族与澳大利亚/新西兰的研究进行比较时，发现了染色体 11 上的另一个重叠区域（Moses et al., 2000）。Lachmeijer et al.（2001）得出结论，这些重叠区域可能含有母体易感基因，从而增加女性患先兆子痫的风险。
van Dijk等人（2012）利用额外的微卫星标记，重新分析了Lachmeijer等人（2001）最初研究的34个HELLP综合征家庭队列，发现染色体12q23区域的lod评分从2.1增加到2.37。Van Dijk et al.（2012）随后对57个个体进行了测试，其中包括7个有兄弟姐妹对受影响的家庭、4个有堂兄弟姐妹对受影响的家庭以及2个与其伴侣不一致的单卵双胞胎姐妹，其中36名女性受到影响，有26个微卫星标记12q23 上的 23.6 Mb 区域；谱系分析将区域缩小到2个最小关键区间：D12S1607至PAH（612349）和D12S338至D12S317。在这 2 个区间内或附近的 38 个已知或预测基因的编码序列中未发现突变；相反，HELLP位点被发现位于C12ORF48（613687）和IGF1（147440）（chr12:101,114,674-101,268,434,NCBI36）之间的154-kb基因间区域，并且该区域通过单倍型关联分析和深度测序得到证实。Van Dijk et al.（2012）筛选了基因间区域，鉴定出在胎盘绒毛外滋养层（HELLPAR；614985）。
关联待确认
McGinnis等（2017）报道了第一个子痫前期妊娠子代的全基因组关联研究（GWAS），并发现了第一个全基因组显着易感位点（rs4769613；p = 5.4 x 10（-11））在 4,380 个病例和 310,238 个对照中。该位点靠近FLT1基因（165070），编码Fms样酪氨酸激酶-1，提供了生物学支持，因为该蛋白的胎盘亚型（sFlt1）与先兆子痫的病理有关（Maynard et al., 2003）。这种关联在妊娠晚期发生先兆子痫且后代出生体重超过第 10 个百分位的妊娠后代中最为明显。另外一个附近的变异 rs12050029 与先兆子痫相关，与 rs4769613 无关。
▼ 分子遗传学
GOPEC Consortium（2005）在627个子痫前期家族（包括398个母亲三联征和536个胎儿三联征）中分析了7个先前报道的与先兆子痫易感性相关的候选基因：106150）、血管紧张素受体AGTR1（106165）和AGTR2（300034）、V因子Leiden变体（612309.0001）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR；607093）、一氧化氮合酶（NOS3；163729）、肿瘤坏死因子-α（TNF；191160）。使用传递不平衡检验，没有基因型风险比达到预先设定的统计显着性标准（后验概率小于0.05）。GOPEC Consortium（2005）得出的结论是，所测试的基因变异均不具有先兆子痫的高风险。
Uz等人（2007）发现，46名先兆子痫白种女性中的10名（22%）和86名对照者中的2名（2.33%）外周血细胞存在极度偏态的X失活（大于或等于90:10），表明 X 染色体在某些患者疾病的发病机制中发挥作用。
与 HLA 的关联
Kilpatrick 等人（1989）研究了 56 名患有蛋白尿先兆子痫且有已生育姐妹的女性。在第一次怀孕时，蛋白尿先兆子痫在姐妹中比在妇产医院人群中更常见；相对风险为6.0。妊娠高血压的姐妹中HLA-DR4的频率（见142860）高于妊娠正常血压的姐妹，且她们中更多的人与配偶共享HLA-DR4。Kilpatrick等人（1989）提到了一项针对无关女性的研究，他们证实了DR4与蛋白尿先兆子痫之间的关联。他们提出这样的假设：当母亲和胎儿的 HLA 连锁隐性基因纯合时，就会发生先兆子痫。然而，Wilton等人（1990）排除了子痫易感基因与HLA的密切联系。Liston 和 Kilpatrick（1991）检查了 6 种简单的孟德尔遗传模型，并拒绝了除母亲和胎儿必须表达相同隐性基因才能赋予易感性的模型之外的所有模型。他们认为该模型与假定的 HLA-DR4 关联一致。
基于先兆子痫发生在相对常见的易感基因纯合子的女性中的假设，Hayward 等人（1992）利用候选基因和随机 DNA 标记对先兆子痫的 2 代家族进行了排除图谱构建。被严格定义。没有证据表明与HLA区域或与高血压发病机制有关的几个基因有联系，例如pronatriodilatin（108780）、钠氢离子反向转运蛋白（107310）、盐皮质激素受体（600983）或糖皮质激素受体（138040）。Van Meter 和 Weaver（1993）对 Hayward 等人（1992）的研究进行了评论。有关先兆子痫与血管紧张素原基因的 met235-to-thr 突变（对应到 1q）之间关系的信息，请参阅 106150.0001。
先兆子痫是一种妊娠并发症，由于滋养层细胞侵袭失败，胎儿血液供应不足。Hiby et al.（2004）指出，滋养层表面唯一的多态性组织相容性抗原是HLA-C分子（142840），包括父系等位基因，它们被高度多态性KIR的成员识别（参见KIR2DL1；604936）天然致命物细胞受体家族。有 2 种不同的 KIR 单倍型，称为 A 和 B。单倍型 A 有 1 个激活 KIR 和 6 个抑制 KIR，而单倍型 B 有 5 个激活 KIR 和 2 个抑制 KIR。Hiby等人（2004）发现，具有AA KIR基因型的母亲和具有HLA-C2的胎儿患先兆子痫的风险大大增加。KIR2DL5（605305）是编码抑制性受体的单倍型B基因，在先兆子痫母亲中出现的频率明显较低。KIR-HLA-C2 相互作用似乎是生理性的而不是免疫性的，因为母体 HLA-C 类型并不重要。Hiby et al.（2004）发现不同人群的KIR AA频率和HLA-C2频率之间存在相互关系，表明这种组合可能会被选择反对，并且生殖成功可能影响了KIR和HLA-C的进化和维持多态性。
与 MTHFR 的关联
Sohda等（1997）研究了亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）的677C-T多态性；607093.0003）用于先兆子痫。他们发现与对照组相比，患者中 677T 等位基因和 677T 纯合基因型的频率增加。在其他研究中，MTHFR 的 677T 变体已被确定为血管疾病的危险因素。
Rajkovic等（2000）发现母体MTHFR 677C-T多态性（607093.0003）基因型与先兆子痫风险之间没有统计学上的显着关联。相反，Rajkovic 等人（2000）发现母体血浆叶酸浓度与先兆子痫风险之间存在很强的分级相关性。血浆叶酸浓度低于 5.7 nmol/L 的女性患先兆子痫的风险增加 10.4 倍。先兆子痫风险和维生素 B12 浓度没有明确的模式。
与 EPHX1 的关联
Zusterzeel et al.（2001）研究了有先兆子痫病史的女性EPHX1基因（132810）的遗传变异性。他们发现，与对照组相比，高活性基因型tyr113/tyr113（132810.0001）在有先兆子痫病史的女性中更为常见（OR，2.0，95% CI，1.2-3.7）。在发生或未发生溶血、肝酶升高和血小板低综合征（HELLP综合征）的组之间，未发现多态性频率存在差异。
Laasanen等人（2002）研究了133名芬兰先兆子痫女性和115名至少有2次正常妊娠的健康对照女性EPHX1基因中的2个单核苷酸多态性（SNP）。外显子3 TC多态性T等位基因（tyr113 to his; 与对照组（0.66）相比，子痫前期组（0.74）中132810.0001）的比例较高，显示出边缘关联（P = 0.05）。利用该多态性和外显子4 AG多态性（his139 to arg；132810.0002）显示高活性单倍型T/A（tyr113/his139）在子痫前期组中显着过高（P = 0.01；比值比 1.61，95% CI 1.12-2.32）。作者支持单倍型估计分析在检测能力方面比单点关联分析更有效地检测关联的可行性。
与 GSTP1 的关联
Zusterzeel等（1999）发现谷胱甘肽S-转移酶P1（GSTP1；134660）是正常胎盘和蜕膜组织中主要的GST亚型。他们发现，与对照组相比，先兆子痫女性的胎盘和蜕膜 GSTP1 水平中位数较低。Zusterzeel等（1999）提出子痫前期GSTP1水平降低可能表明解毒系统能力下降，导致子痫前期易感性增加。Zusterzeel等（2002）在113名先兆子痫三人组（母亲、父亲和婴儿）中发现，与对照组相比，子痫前期妊娠的母亲、父亲和后代中GSTP1 val105多态性（见134660.0002）的频率增加。先兆子痫母亲、父亲和后代的 GSTP1 等位基因频率没有显着差异。作者强调了父亲对先兆子痫风险的影响。
与凝血因子 V 的关联
Brenner et al.（1996）鉴定出V因子Leiden突变（R506Q；612309.0001）在 2 名 HELLP 综合征患者中发现，Kupferminc 等人（1999）发现该突变与多种产科并发症（包括先兆子痫）之间存在关联。然而，Lindqvist 等人（1998）发现，患有先兆子痫和/或宫内生长迟缓的女性与对照组之间莱顿突变的患病率没有显着差异。Faisel等人（2004）在一项针对芬兰女性的研究中发现，先兆子痫的易感性与因子V R485K多态性相关，但与Leiden突变无关。
与 NOS3 的关联
Hillermann 等人（2005）在一项针对 150 名南非“有色人种”患者（其中 50 名正常妊娠患者、50 名重度先兆子痫患者和 50 名胎盘早剥患者）的研究中发现，GT 和 TT NOS3 变异基因型的组合频率胎盘早剥组显着高于对照组（p = 0.006）。在随后发生胎盘早剥的先兆子痫患者中，T等位基因成为发生胎盘早剥的主要危险因素（p小于0.0001）；然而，T 变异似乎并不影响先兆子痫本身的风险。
▼ 动物模型
Kanasaki et al.（2008）发现怀孕小鼠缺乏儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT；116790）表现出类似先兆子痫的表型，这是由于缺乏 2-甲氧基雌二醇（2-ME）所致，2-甲氧基雌二醇（2-ME）是雌二醇的天然代谢物，在正常人类妊娠晚期会升高。给予 2-ME 可改善 Comt -/- 妊娠小鼠的所有先兆子痫样特征，且无毒性，并抑制胎盘缺氧、Hif1a（603348）表达和可溶性 Flt1（165070）升高。患有严重先兆子痫的女性中 COMT 和 2-ME 水平显着降低。Kanasaki et al.（2008）提出Comt缺失小鼠可以提供先兆子痫的模型，2-ME可以作为先兆子痫的诊断标志物和治疗剂。
