冠蛋白 1A; CORO1A
冠蛋白 1
冠蛋白-样蛋白A；CLIPINA
含有色氨酸天冬氨酸的外壳蛋白；TACO
HGNC 批准的基因符号：CORO1A
细胞遗传学定位：16p11.2 基因组坐标（GRCh38）：16:30,183,602-30,189,076（来自 NCBI）
▼ 说明
CORO1A基因编码主要在造血细胞中表达的肌动蛋白调节蛋白（Shiow等人总结，2008）。
▼ 克隆与表达
通过与磷脂酶C蛋白共纯化的57-kD蛋白的微肽序列分析（参见PLCD1；Suzuki等人（1995）通过探测T细胞系，获得了编码CORO1A的cDNA，他们将其称为p57（602142）。推导的 461 个氨基酸 CORO1A 蛋白与盘基网柄菌的肌动蛋白结合蛋白冠蛋白具有 40% 的氨基酸一致性。序列分析预测CORO1A含有WD（trp/asp）重复序列和亮氨酸拉链基序。免疫印迹分析显示人、小牛和小鼠CORO1A有交叉反应性，Coro1a在小鼠脑、胸腺、脾脏、骨髓和淋巴结中有明显表达，在肺和肠道中表达较弱，在肝脏中无表达、肾、胃和骨骼肌。Suzuki et al.（1995）使用共沉淀测定法确定CORO1A是一种肌动蛋白结合蛋白。
▼ 基因功能
分枝杆菌是成功利用细胞机制在巨噬细胞吞噬体内生存的病原体。分枝杆菌（包括结核病和麻风病的致病微生物）并没有在这种通常充满敌意的环境中被破坏，而是逃避宿主防御并利用宿主细胞成分在巨噬细胞内繁衍生息。含有活的但不是死的分枝杆菌的吞噬体抵抗与内体和溶酶体细胞器的融合，可能允许分枝杆菌逃避巨噬细胞的杀菌机制。分枝杆菌吞噬体缺乏内吞途径的晚期标记物，但不缺乏早期标记物。例如，分枝杆菌吞噬体选择性地排除质子-ATP酶（参见ATP6F；603717）负责沿途酸化。为了确定分枝杆菌在吞噬体内存活的因素，Ferrari等（1999）采用细胞器电泳将早期吞噬体与晚期吞噬体（分别含有活的和死的分枝杆菌）分离，等电聚焦（IEF）/SDS-PAGE分析，以及微肽序列分析。他们鉴定了一个与人CORO1A肽消化谱相匹配的小鼠蛋白，并通过用人CORO1A cDNA筛选小鼠巨噬细胞cDNA文库，获得了编码461个氨基酸的小鼠Coro1a蛋白的cDNA，他们将其称为Taco（色氨酸天冬氨酸外壳蛋白）。序列分析预测，Coro1a 蛋白在 32 个 C 端氨基酸内包含一个卷曲螺旋区域、5 个 WD 重复序列，并且没有信号序列。免疫印迹分析检测到Coro1a在脾、淋巴结、胸腺和脑中表达，在肺中表达较弱，在心脏、肾脏和肌肉中无表达。未感染巨噬细胞的共聚焦免疫荧光显微镜表明，Coro1a 与微管蛋白一起定位（参见 TUBB；191130）但不是细胞皮层中的肌动蛋白。感染后，Coro1a 立即定位于分枝杆菌吞噬体和皮质周围，然后长时间主要定位于吞噬体膜。在暴露于热灭活分枝杆菌的巨噬细胞中，吞噬体定位仅是短暂的。另一方面，微管蛋白短暂地定位于活的分枝杆菌吞噬体，并且持续地仅定位于死亡的分枝杆菌吞噬体。免疫印迹分析表明，肝脏巨噬细胞（Kupffer 细胞）中不存在 Coro1a，该巨噬细胞也能快速破坏分枝杆菌。Ferrari等人（1999）基于Coro1a与微管蛋白的相互作用，推测CORO1A中的WD重复序列可能充当微管结合域。鉴于微管蛋白明显参与吞噬体-溶酶体融合，他们认为分枝杆菌将 CORO1A 保留在吞噬体膜上以防止溶酶体的募集。
Tanikawa等人（2009）发现CORO1A在人单核细胞系中表达后抑制Toll样受体（TLR）信号传导。TLR2（603028）介导的先天免疫反应的激活导致CORO1A表达的抑制。然而，在感染麻风病病原体麻风分枝杆菌（见 609888）的细胞中，TLR2 介导的 CORO1A 抑制以及 NFKB（见 164011）激活均受到抑制。Tanikawa et al.（2009）提出，TLR2介导的信号传导与CORO1A表达之间的平衡是决定麻风分枝杆菌感染后命运的关键。
▼ 分子遗传学
患有免疫缺陷-8的女孩（IMD8; 615401），Shiow等人（2009）鉴定了CORO1A基因（605000.0001）截短突变的复合杂合性和染色体16p11.2（611913）的从头杂合性600-kb缺失，涵盖24个基因，包括CORO1A。因此，她的 CORO1A 基因纯合缺失，淋巴细胞中该蛋白不表达。她在 13 个月大时出现早发性反复感染和疫苗接种后水痘。免疫学检查显示淋巴细胞数量减少，T 细胞功能较差，增殖反应降低，缺乏抗体同种型转换的辅助 T 细胞功能，以及免疫球蛋白水平较低。B 细胞和 NK 细胞都存在，而且她的胸腺也存在。Shiow et al.（2008）证明Coro1a在外周T细胞缺陷（Ptcd）小鼠模型中发生突变，为致病性提供了进一步的证据。
Moshous等人（2013）报告了3名摩洛哥近亲出生的同胞，患有婴儿期反复感染和侵袭性Epstein-Barr病毒（EVS）诱导的B细胞淋巴增殖性疾病，与CORO1A基因纯合错义突变相关（V134M；605000.0002）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中未发现。患者淋巴细胞显示突变 mRNA 水平正常，但突变蛋白数量显着减少，表明突变导致 CORO1A 稳定性降低。其中两名同胞在婴儿期死亡，而另一名同胞在 11.5 岁时得到了成功治疗并得到缓解，但出现了一些认知和行为异常，包括注意力缺陷和多动症。总体而言，这些发现与免疫缺陷一致，其特征是幼稚 T 细胞缺陷和寡克隆 T 细胞扩增缺陷，与 EBV 感染易感性增加相关。成熟 T 细胞的存活受损反过来可能会影响淋巴细胞稳态、库选择和谱系定型。Moshous等人（2013）指出，他们的患者的免疫缺陷表型比Shiow等人（2009）报道的要轻，这表明错义突变蛋白可能保留了一些残余功能。
Stray-Pedersen等人（2014）在2名患有IMD8的同胞中，其中一名在16岁时死亡，在CORO1A基因中发现了复合杂合截短突变（605000.0001和605000.0003）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。蛋白质印迹分析显示幸存的患病兄弟体内不存在 CORO1A 蛋白。两名同胞均在 7 岁时出现 HPV 和软疣的皮肤粘膜免疫缺陷；1 人患有分枝杆菌麻风病。两名患者病程中的免疫学检查均显示 CD4+ T 细胞缺失、记忆 B 细胞减少和 NK 细胞减少。
▼ 动物模型
Foger等（2006）培育了冠蛋白-1缺失小鼠，发现冠蛋白-1通过Arp2/3（604221）依赖性机制对细胞稳态F-肌动蛋白形成产生抑制作用。虽然冠蛋白-1是趋化因子介导的迁移所必需的，但它对于T细胞中的T细胞抗原受体功能来说是可有可无的。此外，Foger et al.（2006）发现肌动蛋白动力学通过线粒体途径与淋巴细胞稳态有关。
Haraldsson et al.（2008）在狼疮（SLE；SLE；152700）相关的Lmb3数量性状基因座位于小鼠染色体7上。该突变导致T细胞迁移、存活、激活和进行Ca（2+）流动的能力减弱。突变体 Coro1a T 细胞的转移抑制了受体小鼠自身免疫的发展。Haraldsson et al.（2008）得出结论，CORO1A是SLE发展所必需的。
Shiow et al.（2008）确定小鼠的“外周T细胞缺乏”（Ptcd）特征是由于Coro1a基因中的E26K点突变造成的，其特征是成熟胸腺细胞从胸腺中的排出缺陷。Ptcd T 细胞具有内在的迁移缺陷、淋巴组织运输受损和形状不规则的突起，表明肌动蛋白细胞骨架异常。此外，突变体 Coro1a 与迁移 T 细胞的前缘位置错误。生化研究表明，致病性 E26K 突变蛋白增强了 Coro1a 对肌动蛋白调节因子 Arp2/3 的抑制，与功能获得一致。平行的 ENU 诱变筛选发现了另一种突变小鼠模型“Koyaanisqatsi”（Koy），由于 Coro1a 基因的亚等位性突变，导致循环 T 细胞淋巴细胞减少。研究结果表明，Coro1a 在 T 细胞从胸腺和淋巴结中排出的过程中发挥着重要作用，而 T 细胞在免疫中发挥着更大的作用。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 免疫缺陷 8 伴有淋巴细胞增殖
CORO1A、2-BP DEL、248CT
患有免疫缺陷-8的女孩（IMD8; 615401），Shiow等人（2009）在CORO1A基因的外显子3（c.248_249delCT）中发现了一个杂合的2-bp缺失，导致移码和提前终止（Pro83ArgfsTer10），这是从她未受影响的父亲遗传的。此外，她还患有注意力缺陷多动障碍和轻度认知障碍，与染色体16p11.2（611913）的600-kb从头杂合缺失相关，该染色体包含24个基因，包括CORO1A。因此，她的 CORO1A 基因纯合缺失，淋巴细胞中不表达该蛋白。她在 13 个月大时出现早发性反复感染和疫苗接种后水痘。免疫学检查显示淋巴细胞数量减少，T 细胞功能较差，增殖反应降低，缺乏抗体同种型转换的辅助 T 细胞功能，以及免疫球蛋白水平较低。存在 B 细胞和 NK 细胞。她的胸腺出现了。造血干细胞移植成功。Shiow et al.（2008）证明Coro1a在外周T细胞缺陷（Ptcd）小鼠模型中发生突变，为致病性提供了进一步的证据。
Stray-Pedersen et al.（2014）在 2 名非亲属父母所生的患有 IMD8 的同胞中鉴定出 CORO1A 基因中的复合杂合突变：2 bp 缺失（c.248_249delCT），他们确定该突变位于外显子 4，和 1-bp 缺失（c.1077delC；605000.0003）位于外显子 11 中，导致移码和提前终止。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并根据 dbSNP 和外显子组测序项目数据库以及内部外显子组进行筛选，与家族中的疾病分开。1 名患者的蛋白质印迹分析显示 CORO1A 蛋白缺失。
.0002 免疫缺陷 8 伴有淋巴细胞增殖
CORO1A、VAL134MET
3名同胞，由摩洛哥血统的近亲父母所生，患有免疫缺陷-8（IMD8; Moshous et al.（2013）在CORO1A基因的外显子4中发现了一个纯合的c.717G-A转换，导致β-propeller结构域中高度保守的残基被val134-to-met（V134M）取代。 。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中未发现。患者淋巴细胞显示突变 mRNA 水平正常，但突变蛋白数量显着减少，表明突变导致 CORO1A 稳定性降低。来自杂合子母亲的细胞表现出突变蛋白表达的适度下降。患者T细胞母细胞显示信号分子ERK1（601795）和ERK2（176948）延迟激活，但由于缺乏材料而无法进行进一步的功能研究。患者在婴儿期就出现反复感染和EB病毒（EBV）诱导的B细胞淋巴增殖性疾病，导致2名同胞过早死亡。剩下的同胞得到了成功治疗，并在 11.5 岁时病情得到缓解，但出现了一些认知和行为异常，包括注意力缺陷和多动症。
.0003 免疫缺陷 8 伴有淋巴细胞增殖
CORO1A、1-BP DEL、1077C
讨论在2名免疫缺陷8（IMD8）同胞中发现的复合杂合状态的CORO1A基因（c.1077delC）1-bp缺失 Stray-Pedersen 等人（2014 年），参见 615401），参见 605000.0001。
