复杂的皮质发育不良，伴有其他脑部畸形 9；CDCBM9

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明复杂皮质发育不良伴其他脑畸形-9（CDCBM9）是由染色体2p12上CTNNA2基因（114025）纯合突变引起的。

▼ 说明

复杂的皮质发育不良伴其他脑畸形-9 是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是从婴儿早期就明显的运动和认知发育严重受损。受影响的人会出现顽固性癫痫发作，并且无法说话或走动。脑成像显示脑回肥厚以及胼胝体发育不全和其他不同的脑部异常。该表型是皮质神经元迁移受损的结果（Schaffer et al., 2018 总结）。

关于CDCBM遗传异质性的讨论，参见CDCBM1（614039）。

▼ 临床特征

Schaffer et al.（2018）报道了来自3个无关近亲中东家庭的13名儿童患有CDCBM9。7 名患者的临床详细信息已公开；截至报告发布时，已有 5 人死亡。患者在出生时或婴儿早期就出现整体发育严重延迟、肌张力低下和顽固性癫痫发作的症状。患者无法说话、互动或行走。癫痫发作往往是肌阵挛或失张力，所有患者都有异常的脑电图。其他特征包括获得性小头畸形（高达 -5 SD）、痉挛性四肢瘫痪、反射亢进和共济失调。脑成像显示脑回肥厚，皮质显着增厚达 3 至 4 厘米，无明显的后前梯度或局灶性发育不良。脑成像的其他发现包括前连合缺失、胼胝体发育不全、小脑发育不全和白质缺乏。仅1例患者出现脑干发育不全。

▼ 遗传

Schaffer et al.（2018）报道的CDCBM9在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Schaffer et al.（2018）在 3 个不相关的中东近亲 CDCBM9 家族的受影响成员中发现了 CTNNA2 基因的纯合无义突变（114025.0001-114025.0003）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。对患者来源的神经细胞的体外研究表明，与对照组相比，神经突长度缩短，神经元迁移受损。突变细胞表现出前导突起缩短且混乱、生长锥增大、近端异位丝状伪足和片状伪足以及失败的双极形态；这些缺陷通过表达野生型 CTNNA2 得以修复。缺少残基671-905（对应肌动蛋白结合结构域（ABD））的重组CTNNA2蛋白无法挽救CTNNA2缺失神经元的迁移缺陷，表明ABD结构域对于肌动蛋白结合和神经元迁移是必需的。患者来源的神经元和 CTNNA2 缺失神经元也显示肌动蛋白和 ARP2/3 复合体之间的关联增加（参见 ACTR2, 604221），这可能干扰了适当的神经突分支。进一步的体外研究表明，抑制 ARP2/3 能够在很大程度上挽救与细胞中 CTNNA2 缺失相关的神经突长度缺陷。研究结果表明，CTNNA2 缺失导致肌动蛋白失调，导致 ARP2/3 过度活跃，导致神经突过度分支和神经突生长受损。