糖原合成酶激酶 3-α；GSK3A

HGNC 批准基因符号：GSK3A
细胞遗传学定位：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:42,230,190-42,242,602（来自 NCBI）

▼ 说明

糖原合酶激酶3-α（GSK3A；EC 2.7.1.37）是一种与果蝇“shaggy”（zeste-white3）同源的多功能蛋白丝氨酸激酶，参与多种调节蛋白的控制，包括糖原合成酶（参见 GYS1, 138570）和转录因子（例如，六月，165160）。它还在 WNT（164820）和 PI3K（参见 PIK3CG, 601232）信号通路中发挥作用（参见 Ali 等人的综述，2001）。

▼ 克隆与表达

Woodgett（1990）克隆了大鼠Gsk3a和Gsk3b（605004）。推导的483个氨基酸的Gsk3a蛋白与人类蛋白（GenBank AAA62432）总体上93%相同，激酶催化结构域99%相同。SDS-PAGE 分析显示 51-kD 大鼠蛋白的表达与一级序列预测的一致。Northern 印迹分析显示 2.5 kb 转录物在大鼠组织中广泛表达。然而，蛋白质印迹分析表明表达是可变的，表明转录和转录调节的模式不同。

▼ 基因功能

Hughes et al.（1993）表明，在静息条件下，GSK3A 及其同源物在磷酸化环中的 tyr279 处高度磷酸化。该酪氨酸的组成型磷酸化对于激酶活性很重要。有丝分裂原激活后 tyr279 去磷酸化伴随着激酶失活。Fang et al.（2000）发现PKA（见188830）以及PI3K激活的PKB（AKT1；164730）通过ser21磷酸化使GSK3A失活。

Yost等（1998）表征了FRAT1（602503）和FRAT2（605006）的GSK3结合活性，抑制CTNNB1（116806）的磷酸化并正向调节WNT信号通路。

Fang等人（2002）证明，溶血磷脂酸主要利用PKC（参见176960）依赖性途径来调节GSK3，并且主要通过PIK3-PKB控制GSK3的某些生长因子（例如PDGFB，190040）能够通过替代的、冗余的磷脂酶-C-γ（参见 600220）-PKC 途径调节 GSK3。

阿尔茨海默病（AD；104300）与淀粉样蛋白-β-40和-42肽的产生增加和聚集成斑块有关。Phiel et al.（2003）表明GSK3A是从淀粉样前体蛋白（APP；APP；β-amyloid-40和-42）最大程度产生β-淀粉样蛋白-40和-42肽所必需的。104760）早老素（PSEN1; 104311）依赖性γ-分泌酶裂解。在体外，锂（一种 GSK3A 抑制剂）通过干扰 γ-分泌酶步骤来阻断 β-淀粉样肽的产生。在 APP 和 PSEN1 表达家族性 AD 相关突变的小鼠中，锂降低了 β-淀粉样肽的水平。Phiel et al.（2003）指出GSK3A也磷酸化tau蛋白（MAPT；157140），AD 中神经原纤维缠结的主要成分，表明抑制 GSK3A 可能为 AD 提供新的治疗方法。

Maurer et al.（2006）发现Gsk3在保守的GSK3磷酸化位点上磷酸化了小鼠Mcl1（159552），这种磷酸化导致了Mcl1泛素化和降解的增加。在小鼠前B淋巴细胞中，Il3（147740）退出或Pi3激酶抑制诱导Mcl1磷酸化，而Akt或抑制Gsk3活性则阻止Mcl1磷酸化。与野生型 Mcl1 相比，具有磷酸化位点突变的 Mcl1 在 Il3 撤除后表现出增强的稳定性，并赋予细胞凋亡增强的抗性。Maurer et al.（2006）得出结论，GSK3 对 MCL1 稳定性的控制通过生长因子、PI3 激酶和 AKT 调节细胞凋亡。

Zeng et al.（2005）为LRP6（603507）磷酸化和激活的双激酶机制提供了生化和遗传学证据。GSK3 因其通过促进 β-catenin（116806）磷酸化和降解而在 Wnt 信号传导中发挥抑制作用而闻名，并介导 LRP6 的磷酸化和激活。Zeng et al.（2005）表明Wnt诱导GSK3和酪蛋白激酶1对LRP6进行顺序磷酸化（见600505），并且这种双重磷酸化促进LRP6与支架蛋白Axin（603816）的结合。Zeng et al.（2005）进一步表明，与胞质 GSK3 相比，膜相关形式的 GSK3 刺激 Wnt 信号传导和非洲爪蟾轴复制。Zeng et al.（2005）得出结论，他们的结果鉴定了介导 Wnt 辅助受体激活的 2 个关键激酶，揭示了 Wnt/β-catenin 信号转导的意外且复杂的逻辑，并说明 GSK3 是一个真正的开关，决定了该信号的开启和关闭状态。关键的监管途径。

来自 X染色体连锁淋巴增殖综合征（XLP；XLP）个体的天然致命物（NK）细胞 308240）通过NK细胞受体2B4（CD244；605554），很可能是由于编码转换因子分子 SAP（SH2D1A；SH2D1A；300490）。Aoukaty and Tan（2005）发现来自XLP个体的NK细胞在2B4刺激后不能磷酸化GSK3A和GSK3B。GSK3 磷酸化的缺乏会导致 GSK3 失活，并阻止转录共激活因子 β-连环蛋白在细胞质中的积累及其随后转位至细胞核。Aoukaty and Tan（2005）鉴定出VAV1（164875）、RAC1（602048）、RAF1（164760）、MEK2（MAP2K2）；601263）、ERK1（MAPK3；601795）、ERK3（MAPK6；602904）作为可能参与介导2B4和GSK3/CTNNB之间信号通路的蛋白质，并发现其中一些元件在XLP NK细胞中是异常的。Aoukaty and Tan（2005）得出结论，GSK3和β-catenin介导NK细胞中2B4的信号传导，2B4和GSK3/β-catenin之间转导途径中某些元件的功能障碍可能导致IFNG（147570）分泌减少和XLP 患者中 NK 细胞的细胞毒功能。

Lohi et al.（2005）表明laforin是一种GSK3 ser9磷酸酶，因此能够灭活GYS1。Laforin还与malin（NHLRC1；608072），它充当结合GYS1的E3泛素连接酶。作者提出，Laforin 响应聚葡聚糖的出现，引导 2 条负反馈途径：聚葡聚糖-laforin-GSK3-GYS1 抑制 GYS1 活性，聚葡聚糖-laforin-malin-GYS1 通过蛋白酶体降解去除 GYS1。

Wang et al.（2008）报道的药理学、生理学和遗传学研究表明，在维持不良预后人类白血病的特定亚型中，GSK3 具有致癌需求，该亚型在遗传学上由 MLL（159555）原癌基因的突变定义。与之前所描述的抑制肿瘤相关信号通路的作用相反，GSK3 通过最终涉及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p27（KIP1）（600778）不稳定的机制来支持 MLL 白血病细胞增殖和转化。在 MLL 白血病临床前小鼠模型中抑制 GSK3 提供了有希望的疗效证据，并将 GSK3 指定为候选癌症药物靶点。

GSK3A 和 GSK3B 与 APC（611731）和 AXIN 形成细胞质破坏复合物，介导多种蛋白质的磷酸化，导致它们在榛体中泛素化和随后的降解。破坏复合物的活性受到 WNT 信号通路的抑制。Taelman等人（2010）利用人类和小鼠细胞以及非洲爪蟾卵母细胞表明，WNT信号传导触发GSK3从细胞质隔离到多泡体中，从而通过将GSK3与细胞质底物隔离来抑制蛋白质降解。添加WNT3A（606359）降低了内源性胞质GSK3活性，并且内吞的WNT3A与GSK3共定位于酸性内体囊泡中。HEK293 细胞中 GSK3A 和 GSK3B 的耗尽保护了与 WNT3A 处理相同范围的蛋白质。内体分选蛋白HRS（HGS；604375）或VPS4（见609982）也减少GSK3内吞作用并抑制WNT信号传导。GSK3 底物 β-连环蛋白是含 GSK3 复合物的内吞作用所必需的，GSK3 的激酶活性也是如此。Taelman et al.（2010）得出结论，WNT 信号传导过程中 β-catenin 水平升高，通过促进 GSK3 隔离，在正反馈循环中发挥作用，从而使新翻译的 β-catenin 在细胞核中积累。

Lin et al.（2012）报道，GSK3在缺乏生长因子的细胞中默认去抑制时，通过磷酸化TIP60密码子86的丝氨酸来激活乙酰转移酶TIP60（601409）。这直接乙酰化并刺激蛋白激酶ULK1（603168），从而产生乙酰转移酶TIP60（601409）。是自噬所必需的。表达不能被GSK3磷酸化的TIP60（S86A）的细胞不能经历血清剥夺诱导的自噬。ULK1 的乙酰化缺陷突变体未能挽救 Ulk-null 小鼠胚胎成纤维细胞的自噬。当缺乏血清但不缺乏葡萄糖时，细胞利用 GS​​K3 到 TIP60 和 ULK1 的信号传导来调节自噬。Lin等人（2012）得出结论，他们的发现揭示了一条整合蛋白质磷酸化和乙酰化的激活途径，将生长因子剥夺与自噬联系起来。

Kim et al.（2013）报道WNT信号传导受axin（603816）支架功能磷酸化调节的控制。GSK3 的磷酸化使轴蛋白保持激活（开放）以进行 β-catenin（116806）相互作用，并准备好与 LRP6（603507）结合。WNT 诱导的 LRP6-axin 信号复合物的形成促进了蛋白磷酸酶-1（参见 176875）对轴蛋白的去磷酸化，并通过分子内相互作用使轴蛋白失活（封闭）。轴蛋白的失活减少了其与 β-连环蛋白和 LRP6 的关联，从而抑制 β-连环蛋白磷酸化并使激活的 LRP6 能够选择性地招募活性轴蛋白以反复失活。

▼ 测绘

Hansen等人（1997）利用体细胞杂交和FISH分析，将GSK3A基因定位到染色体19q13.1-q13.2，该基因座与GSK3B在3q13.3-q21的基因座不同。

▼ 分子遗传学

Hansen et al.（1997）通过RT-PCR和SSCP分析，在II型糖尿病（NIDDM；NIDDM；125853）患者及其一级亲属。基于这一发现和图谱数据，作者得出结论，GSK3 不太可能参与 NIDDM 的发病机制。

▼ 动物模型

He等人（1995）通过在青蛙卵中表达GSK3A和GSK3B以及通过改变2个连续赖氨酸残基产生的激酶死亡突变体，表明显性失活突变体诱导背侧分化，而野生型形式引起腹侧分化。作者认为，背侧分化涉及 Wnt 相关信号对 GSK3 活性的抑制。

Jia et al.（2002）报道，Gsk3蛋白除了作为Wnt通路的抑制成分外，还抑制果蝇中的“hedgehog”（Hh）通路（参见SHH，600725）。Gsk3 磷酸化“肘节中断”（Ci; 参见 GLI3, 165240），经过 PKA 引发磷酸化后，导致 Ci 过度磷酸化，从而靶向其进行蛋白水解加工。相反，Hh 通过促进 Ci 去磷酸化来对抗 Ci 蛋白水解。

Trowbridge 等人（2006）表明，通过给移植了小鼠或人 HSC 的受体小鼠施用 GSK3 抑制剂，可以增强造血干细胞（HSC）的造血再增殖。结果表明，GSK3抑制剂的使用可能提供一种有效且独特的临床方法来直接增强HSC体内的再增殖。