原发性纤毛运动障碍，23；CILD23

原发性纤毛运动障碍，23 ，伴或不伴内翻
有证据表明原发性纤毛运动障碍23（CILD23）是由染色体10p12上ARMC4基因（615408）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

原发性纤毛运动障碍 23 是一种由纤毛运动缺陷引起的常染色体隐性遗传疾病。受影响的个体有呼吸窘迫和反复上、下呼吸道感染，并且经常出现支气管扩张。大约 50% 的患者存在反位或偏侧缺陷。呼吸纤毛的超微结构分析显示动力蛋白外臂存在缺陷（Hjeij 等人总结，2013）。

有关原发性纤毛运动障碍的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 244400。

▼ 临床特征

Hjeij et al.（2013）报道了来自10个家庭的12名CILD患者。所有受影响的个体都患有复发性上呼吸道和下呼吸道疾病以及支气管扩张。12 人中有 7 人患有新生儿呼吸窘迫综合征。此外，12 名受影响者中有 8 人患有全反位症，4 人患有孤独症。所有测试者的鼻腔一氧化氮水平均较低。

▼ 遗传

Hjeij et al.（2013）报道的CILD23在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hjeij等人（2013）在来自10个CILD23家族的12名患者中鉴定出ARMC4基因纯合或复合杂合突变（参见例如615408.0001-615408.0004）。第一个突变是缺失，是通过对睫状蛋白组候选基因的拷贝数变异分析发现的，随后的突变是通过对135名外动力蛋白臂缺陷的CILD患者进行靶向测序发现的。总体而言，存在 1 个缺失、6 个导致过早终止密码子的突变和 1 个错义突变。来自截短突变患者的呼吸细胞显示，纤毛轴丝中没有 ARMC4 定位，视频显微镜显示纤毛跳动频率和幅度显着降低，或者完全不能运动，这与严重的外动力蛋白臂缺陷一致。这些纤毛的透射电子显微镜显示外动力蛋白臂明显减少，但基因丝外动力蛋白臂组件并未完全丧失。免疫荧光研究显示远端睫状轴丝缺乏DNAH5（603335）和DNAI2（605483），表明动力蛋白外臂部分缺陷。在这些研究中，来自错义突变（L927W；L927W；615408.0002）显示出不太严重的异常，与蛋白质功能的部分保留一致。

Onoufriadis等人（2014）在来自土耳其和巴基斯坦的2个无关近亲家庭的5名分别患有CILD23的患者中，鉴定出ARMC4基因中的2种不同的纯合截短突变（615408.0004和615408.0005）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的。患者鼻上皮细胞的电子显微镜显示远端动力蛋白臂缺失，视频显微镜显示纤毛不动。免疫荧光研究显示，与对照组相比，纤毛轴丝上的 ARMC4 水平降低，细胞体内 ARMC4 异常积累。

▼ 动物模型

Hjeij et al.（2013）发现吗啉代介导的斑马鱼armc4敲低导致心脏循环出现剂量依赖性缺陷。野生型人类 ARMC4 的表达导致异常无环或右环表型的显着挽救。Hjeij 等人（2013）还在 Aotea 小鼠品系的 Armc4 基因中发现了一个隐性错义突变，met993 变为 lys，该突变是在 N-乙基-N-亚硝基脲突变筛选中产生的。在具有异常偏侧性的纯合 Aotea 突变体中，一半具有反位性，一半表现出异位性，表明随机偏侧性。Aotea 突变体具有一系列心血管异常，包括右主动脉弓、膜周和肌肉性室间隔缺损、心室致密化不全和静脉回流异常。纯合突变体在 3 至 4 周龄时出现脑积水，并在生育年龄之前死亡。与野生型纤毛相比，Aotea 突变体的呼吸纤毛要么不动，要么运动缓慢。气管纤毛的透射电子显微镜显示外动力蛋白臂减少，这与外动力蛋白臂组装的缺陷一致。