肌萎缩侧索硬化症 8；ALS8

有证据表明肌萎缩侧索硬化症-8（ALS8）是由染色体 20q13 上 VAPB 基因（605704）杂合突变引起的。

肌萎缩侧索硬化症的表型描述和遗传异质性的讨论，参见ALS1（105400）。

▼ 临床特征

Nishimura等人（2004）描述了一个巴西白人家庭，其中跨越3代的26名成员表现出与缓慢进展的ALS诊断相符的临床和神经系统体征。这种疾病对两性的影响相同，没有临床预期的证据。临床发病年龄为31岁至45，死亡原因为呼吸衰竭。十二名家庭成员接受了检查。所有患者均出现下运动神经元症状，其中 5 例还出现延髓受累。

Chen等人（2010）报道了一名患有ALS8的73岁男性，他不是巴西血统。他出现手部小肌肉萎缩的症状。他还患有腿部肌颤，后来出现言语和吞咽困难。神经传导研究证实了诊断。该患者的一名兄弟患有 ALS，他在诊断为肺炎后 4 个月内死亡，但无法进行 DNA 检测。

▼ 测绘

Nishimura等人（2004）对患有ALS的巴西大家族进行了连锁分析，并排除了所有先前报道的ALS位点。他们鉴定了一个新的基因座，此处命名为 ALS8，在染色体 20q13.33 上的标记 D20S430 和 D20S173 之间跨越 2.7 Mb。两点连锁分析显示，标记 D20S171 在 theta = 0.0 时的最大 lod 得分为 6.02；多点连锁分析显示标记 D20S164 的最大 lod 得分为 7.45。对应到 ALS8 区间的 3 个基因未发现突变：TUBB1（612901）、CTSZ（603169）和 ATP5E（606153）。ALS8 可能与 ALS 对应到染色体 20p 的形式不同，这里指定为 ALS7（608031）。

▼ 分子遗传学

Nishimura等人（2004）发现，Nishimura等人（2004）所描述的巴西大家族中常染色体显性缓慢进展性疾病，其特征为肌束颤动、痉挛和姿势性震颤，是由VAPB基因中的P56S突变引起的（605704.0001）。随后，在另外6个家族的患者中也发现了相同的突变，但这些患者表现出不同的临床病程，如ALS8、迟发性脊髓性肌萎缩症（182980）和典型的快速进展的严重ALS。尽管不可能将所有这些家族从谱系上联系起来，但单倍型分析表明存在创始人效应。囊泡相关蛋白的成员是细胞内膜蛋白，可以与微管结合并具有膜运输功能。数据表明，临床上可变的运动神经元疾病可能是由细胞内膜运输功能障碍引起的。

Landers 等人（2008）在巴西 ALS 家族受影响成员中发现了 P56S 突变。平均发病年龄为 45 至 55 ，生存期为 5 至 18 年。在其他 79 个 ALS 家族中未发现 VAPB 基因突变。Landers et al.（2008）得出结论，VAPB突变不是ALS的常见原因。

Millecamps et al.（2010）在162名患有家族性ALS的法国先证者中鉴定出1名（0.6%）存在P56S突变。该患者是日本血统，是第一个报告携带这种突变的非巴西人。另外三名家庭成员患有运动神经元疾病，表明常染色体显性遗传。该患者病程较长，六十多岁起病于腿部。Millecamps等人（2010）提出，在日本患者中发现P56S突变可能反映了16世纪中叶葡萄牙与远东和巴西的贸易联系。

Chen等人（2010）在107名患有ALS的非巴西先证者中鉴定出1名VAPB基因杂合突变（T46I；605704.0002）。COS-7和神经元细胞的体外功能表达研究表明，T46I突变形成细胞内蛋白聚集体和泛素聚集体，最终导致细胞死亡。Chen等（2010）也推测脂质代谢紊乱可能在ALS的发病机制中发挥作用。

▼ 动物模型

Aliaga等人（2013）在转基因小鼠中发现，带有ALS8相关P56S突变的人类VAPB的表达导致了各种运动行为异常，包括进行性多动。突变体VAPB的积累引发内质网应激，导致促凋亡Chop增加（DDIT3; 126337）在皮质脊髓和脊髓运动神经元中表达。突变转基因小鼠的皮质脊髓运动神经元显着丧失，但脊髓运动神经元没有明显变性。